傷口敷料的制作方法

本發明涉及用作或用于傷口敷料的材料。特別地，本發明涉及一種用作或用于傷口敷料的多層材料以及制造該多層材料的方法。

背景技術：

用于治療正滲出血液和/或其它體液的人體或動物體上的生理目標部位處的傷口或其它開口的外用傷口敷料已被知曉了一段時間。用于制造傷口敷料的材料起到吸收血液和/或其它體液的作用，并還阻止它們從身體中流出。用于傷口敷料的材料被描述于例如MedTrade Products Limited的WO2010031995中，并且可商購。

在傷口護理和外科手術期間，滲出物的處理當然是必要且關鍵的。控制滲出物的目的主要是在傷口床上提供潮濕的傷口環境，以使浸漬的風險最小化，這反過來可以減少對人體或動物體的負面影響，并且還縮短患者恢復所需的時間長度。

據報道在傷口敷料中有用的一種材料是殼聚糖。殼聚糖是來自貝類處理的固體廢物的衍生物，并且能夠從真菌培養物中提取出。它是不溶于水的陽離子聚合物材料。殼聚糖是用于傷口敷料的已知止血劑。術語“止血劑”在本文中是指能夠在其與人或動物的生理目標部位或者傷口部位的血液或其它體液(諸如傷口滲出物)接觸時產生停止或減少出血的凝塊或栓塞的任何試劑。

存在許多不同類型的殼聚糖，它們可被用作傷口敷料中具有不同吸收性質的材料。不同類型的殼聚糖可以具有不同的分子量、不同的脫乙酰度、β-(1-4)-連接的D-葡萄糖胺和N-乙酰基-D-葡糖胺單體的不同排列、不同的手性形式，或者它們可以衍生自不同的物種或來源(和真菌)，或可能在制造過程中已進行不同的處理。各種和所有的這些不同變體的殼聚糖材料可用于本發明。

殼聚糖材料在處于鹽的形式時能夠顯示出凝膠性質。為了獲得殼聚糖鹽，殼聚糖通常與合適的酸混合。殼聚糖鹽的凝膠性質使其適合用作傷口敷料中的材料。

然而，傷口敷料中使用殼聚糖鹽通常涉及使殼聚糖與合適的酸反應以形成鹽的預處理步驟。然后，將殼聚糖鹽用于傷口敷料的制造方法中。另外，由于殼聚糖鹽在與流體接觸時凝膠化，包含殼聚糖的外用傷口敷料的結構完整性也是重要的考慮因素。

因此，仍然需要適合用作或用于傷口敷料的材料，該材料能夠維持或提供傷口敷料的結構完整性，同時還使傷口暴露到能夠吸收血液和/或其它體液的材料，并且還阻止這些流體從身體中流出。

技術實現要素：

根據本發明，提供了一種多層材料，所述多層材料包括：包含殼聚糖和/或殼聚糖衍生物的第一層和第二層以及位于所述第一層和所述第二層之間的包含增強材料的第三層，其中，上述層中的一層或多層進一步包含生理上可接受的酸。

由于本發明的多層材料的構造，沒有必要提供指示用戶多層材料的哪一側是傷口接觸表面(即，直接施用到傷口的表面)的信息。這在多層材料的施用速度是最重要的情況下(諸如在嚴重出血的情況下)具有明顯的優點，因為用戶(諸如急救響應者)能夠將多層材料直接施用到傷口部位而不考慮其方向。

術語“傷口”在本文中用于指人或動物的生理目標部位處的皮膚或皮下組織中的任何缺口或開口。通常，本發明涉及人的生理目標部位。術語生理目標部位在本文中也可被稱為傷口部位。

術語“傷口敷料”在本文中用于指在傷口部位處的傷口上放置的具有吸收性、凝膠性、粘合性或保護性質的材料。傷口敷料不限于特定的尺寸或形狀。傷口敷料可以以與傷口直接或間接接觸的方式放置。

在一個實施方式中，所述生理上可接受的酸位于所述多層材料的第一層或第二層中。在一個實施方式中，所述生理上可接受的酸位于所述多層材料的第一層和第二層中。在這樣的實施方式中，所述第三層可以不含酸或可以基本上不含酸。

或者，在一個實施方式中，所述生理上可接受的酸位于所述多層材料的第三層中。在這樣的實施方式中，所述第一層和所述第二層可以不含酸或可以基本上不含酸。

因此，本發明的多層材料可以有以下實施方式：

所述第一層和所述第二層均包含殼聚糖和生理上可接受的酸；并且所述第三層基本上不含酸；

所述第一層和所述第二層均包含殼聚糖，并且所述第一層或所述第二層進一步包含生理上可接受的酸；并且所述第三層基本上不含酸；

所述第一層和所述第二層均包含殼聚糖衍生物和生理上可接受的酸；并且所述第三層基本上不含酸；

所述第一層和所述第二層均包含殼聚糖衍生物，并且所述第一層或所述第二層進一步包含生理上可接受的酸；并且所述第三層基本上不含酸；

所述第一層或所述第二層中的一層包含殼聚糖，而另一層包含殼聚糖衍生物，并且所述第一層和所述第二層均進一步包含生理上可接受的酸；并且所述第三層基本上不含酸；

所述第一層或所述第二層中的一層包含殼聚糖，而另一層包含殼聚糖衍生物，并且所述第一層或所述第二層進一步包含生理上可接受的酸；并且所述第三層基本上不含酸；

所述第一層和/或所述第二層包含殼聚糖和殼聚糖衍生物的混合物以及生理上可接受的酸；并且所述第三層基本上不含酸；

所述第一層和/或所述第二層包含殼聚糖和殼聚糖衍生物的混合物，并且所述第一層或所述第二層進一步包含生理上可接受的酸；并且所述第三層基本上不含酸；

所述第三層包含增強材料和生理上可接受的酸；并且所述第一層和所述第二層基本上不含酸；

所述第三層包含增強材料和生理上可接受的酸；并且所述第一層或所述第二層還包含酸；

所述第一層、所述第二層和所述第三層均包含生理上可接受的酸。

通常，所述第一層和所述第二層包含具有生理上可接受的酸的殼聚糖。

通常，所述第一層和所述第二層具有基本上相同的組成。

所述第一層和/或所述第二層可以是紡織的或無紡的。優選地，所述第一層和/或所述第二層是無紡的。

所述第一層和/或所述第二層可以是可吸收的或不可吸收的。因此，所述第一層和/或所述第二層可以由吸收性材料或非吸收性材料組成，或者包含吸收性材料或非吸收性材料。

所述第一層和/或所述第二層可以進一步包含用于酸的載體材料。在一些實施方式中，所述載體材料在暴露于流體中時基本上不凝膠化，但在與殼聚糖和/或殼聚糖衍生物一起并暴露于流體中時凝膠化。

所述載體材料可以具有與其相關的生理上可接受的酸。所述載體材料能夠充當用于生理上可接受的酸的載體。在這樣的實施方式中，所述酸不應結合到所述載體材料。

所述載體材料可以包含能夠吸收生理上可接受的酸或充當用于生理上可接受的酸的載體的非凝膠化材料。通常，所述酸被吸收到所述載體材料中或涂覆到所述載體材料上。典型的材料包括但不限于聚合物，諸如纖維素、纖維素衍生物(例如，乙基纖維素、甲基纖維素等)、棉花、藻酸鹽、粘膠、聚丙烯、聚乙烯或這些材料的任意組合。

因此，在一些實施方式中，本發明提供了一種用于傷口敷料的多層材料，所述多層材料包括：包含殼聚糖和/或殼聚糖衍生物的第一層和第二層，其中，所述第一層和/或所述第二層進一步包含載體材料；以及位于所述第一層和所述第二層之間的包含增強材料的第三層；其中，所述載體材料具有與其相關的生理上可接受的酸。在這樣的實施方式中，除了所述載體材料之外，所述生理上可接受的酸可以存在于所述第一層、所述第二層或所述第三層中的任一層中。

所述殼聚糖和/或殼聚糖衍生物可以與所述載體材料混合在一起。或者，所述殼聚糖和/或殼聚糖衍生物可被隔離在所述第一層和/或所述第二層的單獨的層或部分中。

通常，所述載體材料是纖維的。所述殼聚糖和/或殼聚糖衍生物與所述載體材料可組合在一起以制備無紡織物，并且通常被梳理或針刺在一起。

所述第三層可以由增強材料組成，或基本上由增強材料組成。

所述增強材料提供了一種保持所述多層材料結構完整性的手段。如將變得顯而易見的，它還可以具有額外的性質和優點，使得它特別有益于作為本發明的多層材料的一部分。

例如，由增強材料提供的結構完整性使本發明的多層材料能夠從傷口處一體移除。在傷口敷料在使用時撕裂或裂開的情況下，需要進行護理以確保所有敷料都從傷口處移除，以便降低傷口內異物反應的風險，而異物反應可能導致進一步的傷口惡化。

當敷料具有低拉伸強度時，如對凝膠化敷料所通常觀察到的，撕裂的風險在使用期間和在移除時增加。此外，對于諸如在較高滲出情況下的燒傷、靜脈性腿部潰瘍和壓瘡的傷口，凝膠化敷料在移除時可能喪失拉伸強度并且撕裂。對于從滲出狀態轉變成干燥狀態的傷口，對傷口的粘附也可能導致在移除時撕裂。當傷口敷料用于創傷傷口(即，作為止血劑)時，在施用期間，在吸收血液和流體后，凝膠化敷料可能撕裂，并且同樣地，在更深的傷口中移除時，它們可能具有撕裂的趨勢，導致手術團隊需要檢查并確保所有敷料被移除。因此，重要的是，凝膠化敷料的拉伸強度在流體處理方面不影響敷料的性能，但是高到足以一體移除敷料。

多層材料的第一層和/或第二層可以具有大于5N/25mm的干拉伸強度，有時大于10N/25mm或大于20N/25mm的干拉伸強度。當潤濕時，第一層和/或第二層的拉伸強度通常會降低。多層材料的第一層和/或第二層可以具有小于10N/25mm的濕拉伸強度，有時小于5N/25mm或小于2N/25mm的濕拉伸強度。當拉伸強度降低時，敷料更易于撕裂或裂開。有利地，增強材料的中間層防止本發明的多層材料在從傷口處移除時撕裂。

防止多層材料在從傷口處移除時撕裂或裂開所需的拉伸強度根據傷口的性質、滲出物的體積等而變化。

多層材料可以具有大于10N/25mm的干拉伸強度；大于20N/25mm的干拉伸強度；大于30N/25mm的干拉伸強度；或大于50N/25mm的干拉伸強度。

多層材料可以具有大于5N/25mm的濕拉伸強度；大于10N/25mm的濕拉伸強度；大于16N/25mm的濕拉伸強度；或大于20N/25mm的濕拉伸強度。

增強材料可以由非吸收性材料組成，或者可以包含非吸收性材料。該非吸收性材料可以選自粘膠、聚乙烯、尼龍、丙烯酸樹脂、半合成品、纖維素、烯烴或它們的組合。優選地，聚乙烯是高密度聚乙烯。

第一層、第二層和第三層可以由非吸收性材料組成，或可以包含非吸收性材料并且可以是不可吸收的。或者，第一層、第二層和第三層可以由吸收性材料組成，或可以包含吸收性材料并且可以是可吸收的。或者，第一層、第二層和第三層中的一層可以由非吸收性材料組成，或者可以包含非吸收性材料；而其它兩個可以由吸收性材料組成，或者可以包含吸收性材料，反之亦然。

在一些實施方式中，第一層和第二層可以由吸收性材料組成或可以包含吸收性材料，而第三層可以由非吸收性材料組成或者可以包含非吸收性材料。例如，第一層和第二層可以是吸收層，而第三層可以是不可吸收的。

在一些實施方式中，第一層和第二層可以由非吸收性材料組成或可以包含非吸收性材料，而第三層可以由吸收性材料組成或可以包含吸收性材料。例如，第一層和第二層可以是非吸收性的，而第三層可以是吸收性的。

增強材料可以包含紡織纖維。

增強材料可以由吸收性材料組成，或者可以包含吸收性材料。

術語“吸收性材料”在本文中用于指能夠吸收流體(諸如傷口滲出物)的生理上可接受的材料。

在一個實施方式中，增強材料可以包含非吸收性材料和吸收性材料的混合物。例如，增強材料可以包含粘膠以及吸收性材料。

在一個實施方式中，增強材料可以基本上由吸收性材料組成。

本文提及的吸收性材料可以是超吸收性材料。

術語“超吸收性材料”在本文中用于指水溶脹性的但不是水溶性的親水性材料，其能夠吸收大于2000％的流體并且流體保留率大于85％。優選地，超吸收性材料能夠吸收大于2500％的流體并且流體保留率大于90％。

術語“水溶脹性”在本文中用于指當與水或含水流體接觸時將吸收流體并溶脹但基本上不溶解在該流體中的材料。

術語“水溶性”在本文中用于指當與水或含水流體接觸時將溶解在該流體中的材料。

超吸收性材料可以選自聚合物材料，諸如聚(乙烯醇)(PVA)、聚(環氧乙烷)(PEO)和聚(丙烯酸)。

超吸收性材料可以是化學改性的。例如，超吸收性材料可以是通過將丙烯酸接枝聚合到羧甲基纖維素鏈上而獲得的聚合物材料。

超吸收性材料可以包括選自淀粉、纖維素和聚合物材料(諸如聚(乙烯醇)(PVA)、聚(環氧乙烷)(PEO)和聚(丙烯酸))的化學改性材料。聚(丙烯酸)可以是部分中和的輕度交聯的聚(丙烯酸)。

術語“交聯”和“交聯的”在本文中用于指由主鍵(諸如共價鍵)連接的兩個或更多個聚合物鏈。

術語“輕度交聯的”在本文中用于指超吸收性材料中交聯主鍵的數目小于可能的交聯鍵的總數的實施方式。

在一些實施方式中，超吸收性材料選自聚合物材料，諸如PVA、PEO和聚(丙烯酸)，優選部分中和的輕度交聯的聚(丙烯酸)。

通常，超吸收性材料是部分中和的輕度交聯的聚(丙烯酸)。

增強材料可以包含超吸收性材料與非吸收性材料的共混物。在該共混物中超吸收性材料與非吸收性材料的比例可以為50:50至70:30。在一些實施方式中，增強材料包含聚丙烯酸酯纖維和粘膠纖維的50:50共混物。在進一步實施方式中，增強材料包含聚丙烯酸酯纖維和粘膠纖維的70:30共混物。

通常，第三層具有大于2000％的吸收容量。優選地，吸收容量大于2500％。

通常，第三層具有大于85％的流體保留率。優選地，流體保留率大于90％。

在一個實施方式中，第三層能夠吸收大于2000％的流體并且流體保留率大于85％。在一個實施方式中，第三層能夠吸收大于2500％的流體并且流體保留率大于90％。

上述非吸收性材料、吸收性材料和/或超吸收性材料可以是纖維的形式。通常，非吸收性材料、吸收性材料和/或超吸收性材料是纖維的形式。纖維的長度可以長至100mm，并且通常為20mm～75mm，更通常為32mm～51mm。

增強材料可以是紡織或無紡的纖維層的形式。

殼聚糖和/或殼聚糖衍生物可以是任何可用的形式，諸如例如纖維、顆粒、粉末、碎片、薄片、泡沫、冷凍干燥的泡沫、壓縮泡沫、膜、穿孔膜、珠子，以及兩種或更多種上述物質的組合。通常，殼聚糖和/或殼聚糖衍生物是纖維的形式。纖維可以具有任何所需的直徑或長度，并且能夠形成待用的織物或墊。纖維可以是紡織或無紡的。優選地，纖維是無紡的。

通常，本發明的多層材料中使用的殼聚糖的分子量小于約2000000，更通常小于約1000000，甚至通常小于約500000，并且最通常小于約175000。

殼聚糖的粘度通常可小于約1000cps，更通常小于約500cps，甚至更通常小于約300cps。有利地，當在20℃下在Brookfield粘度計上測量時，粘度為約40cps～約200cps。

術語“殼聚糖衍生物”在本文中用于指根據需要可具有不同的脫乙酰百分比的部分脫乙酰化的殼聚糖。通常，適合于本發明使用的部分脫乙酰化的殼多糖具有高于約50％的脫乙酰度、更通常具有高于約75％的脫乙酰度，并且最通常具有高于約85％的脫乙酰度。殼聚糖與其它化合物的反應產物也包括在術語“殼聚糖衍生物”內。這樣的反應產物包括但不限于：羧甲基殼聚糖、羥基丁基殼聚糖、N-酰基殼聚糖、O-酰基殼聚糖、N-烷基殼聚糖、O-烷基殼聚糖、N-亞烷基殼聚糖、O-磺酰基殼聚糖、硫酸化殼聚糖、磷酸化殼聚糖、硝化殼聚糖、堿性殼多糖、堿性殼聚糖或具有殼聚糖的金屬螯合物等等。

在第一層和/或第二層中包含殼聚糖衍生物的實施方式中，殼聚糖衍生物優選是部分脫乙酰化的殼多糖。

生理上可接受的酸可以是有機酸和/或無機酸，包括：羧酸和一價酸、二價酸或多價酸。

通常，有機酸選自羧酸，諸如甲酸、乙酸、抗壞血酸、鹵乙酸(諸如氟乙酸或氯乙酸)、丙酸、丙烯酸(propenoic acid)、乳酸、琥珀酸、丙烯酸(acrylic acid)、乙醛酸、丙酮酸、羥基丙酸/羥基丁酸，以及它們的任何兩種或更多種的組合。

通常，生理上可接受的酸選自羧酸，諸如乳酸、乙酸、琥珀酸以及它們的任何兩種或更多種的組合。

在一個實施方式中，有機酸是乳酸。

通常，無機酸選自鹽酸和硫酸，或它們的組合。

生理上可接受的酸可以是已存在于人或動物體中的酸。這有利于促進本發明的多層材料或包含多層材料的傷口敷料在與傷口部位處的傷口滲出物混合時的生物可接受性。

生理上可接受的酸可根據需要或適當地涂覆在殼聚糖、殼聚糖衍生物和/或增強材料上。例如，殼聚糖、殼聚糖衍生物和/或增強材料可以是纖維、顆粒、碎片或粉末的形式，其中，纖維、顆粒、碎片或粉末微粒涂覆有生理上可接受的酸，諸如乳酸。

第一層和/或第二層可以進一步包含載體材料，該載體材料能夠吸收或涂覆有生理上可接受的酸。

在一個實施方式中，本發明提供了一種多層材料，其中，第一層和第二層均包含殼聚糖纖維和乳酸；并且第三層包含聚(丙烯酸)纖維。優選地，殼聚糖纖維涂覆有乳酸。

在一個替代實施方式中，所述多層材料可以包括：包含殼聚糖纖維的第一層和第二層，其中，所述第一層和/或第二層進一步包含乳酸涂覆于其上的載體材料；以及包含聚(丙烯酸)纖維的第三層。殼聚糖纖維可以與載體材料混合，或者可以隔離成構成第一層和/或第二層的單獨的層或部分。載體材料優選為纖維形式。

如本文所述，本發明的多層材料中使用的材料，例如，殼聚糖、殼聚糖衍生物、增強材料和載體材料，都可以是纖維形式的。纖維通常可具有約3mm的最小平均長度和約500mm、更通常不大于約76mm的最大長度。纖維的通常優選長度為至少10mm，更優選為至少38mm，最優選為至少51mm。

或者，本發明的多層材料中使用的材料可以包含納米纖維。術語“納米纖維”在本文中用于指直徑不超過約100微米的纖維。類似地，納米纖維的長度不大于約100mm。

盡管多層材料在本文中已被描述為包括第一層、第二層和第三層，但是它可以包括其它層，諸如第四層、第五層、第六層、第七層、第八層、第九層、第十層或更多層。

所述其它層可以包括本文關于第一層、第二層或第三層所涉及的任何特征。

所述其它層可以額外地或替代地包括傷口敷料的組分，諸如背襯(backing)、粘合劑和/或傷口接觸材料。然而，優選地，多層材料的兩個最外層包括如本文所述的第一層和第二層。這使得多層材料一旦從任何包裝中取出，就可直接施用到傷口，而無需考慮其取向或制備。

背襯可以包括醫療級片材料，諸如但不限于：聚合物膜、薄的泡沫和織物，例如，聚氨酯膜、聚氨酯泡沫、無紡織物等。

合適的皮膚接觸粘合劑可以包括但不限于：丙烯酸酯、硅酮或聚氨酯類粘合劑。它們可以是基于水凝膠的，并且可以是以高水氣透過率透過水氣的。它們能夠通過水乳液、溶劑或使用熱熔體系進行施用。粘合劑應具有良好的皮膚粘性，但在移除時給予最小的皮膚創傷。它們可以100％覆蓋背襯，或者以圖案或網格的形式部分覆蓋背襯。

合適的傷口接觸材料可以包括但不限于：對皮膚提供非常低或無粘附的非粘附層、加速流體吸收的芯吸層、用于遞送治療材料(諸如藥物、止血劑、抗微生物劑、傷口愈合劑或減小疤痕劑)的活性載體層，和粘合劑層，該粘合劑層用于幫助使敷料保持在適當位置，而同時潛在地減少在移除時的創傷。它們可以基于聚合物網、織物(例如，無紡布)和水凝膠粘合劑或部分粘合劑覆蓋物。

根據本發明的另一方面，提供了一種包括如本文所限定的多層材料的傷口敷料。

包含多層材料的傷口敷料可以是纖維形式的，諸如無紡布的形式，其在結構上能施用到傷口上并能一體移除。

本發明的多層材料或包含這種多層材料的傷口敷料還可以在第一層、第二層、第三層或其它層中包含額外組分。這些額外組分包括但不限于：藥物制劑、潤濕劑(諸如表面活性劑)、生長因子、細胞因子、吸收延緩愈合試劑的試劑(諸如MMP(基質金屬蛋白酶)和彈性蛋白酶)和/或另一種傷口敷料成分(諸如鈣、維生素K、纖維蛋白原、凝血酶、因子VII、因子VIII、粘土(諸如高嶺土)、氧化再生纖維素、明膠或膠原等)。

任何這些額外組分的通常含量以多層材料的重量計可以為約50ppm至約50％。更通常的含量以多層材料的重量計為小于10％，還更通常小于約5％。本發明還可以包含以多層材料的重量計小于約1％的額外組分。

通常，本發明的多層材料的第一層和第二層適合于傷口接觸。因此，本發明的多層材料或包含多層材料的傷口敷料可施用到傷口上，使得如本文描述的第一層或第二層與傷口和傷口滲出物直接接觸。這使殼聚糖和/或殼聚糖衍生物和通常生理上可接受的酸盡可能快地與傷口滲出物接觸。

當用于傷口護理應用時，殼聚糖首先轉化成在與流體(諸如傷口滲出物)接觸時可凝膠化的水溶性鹽。

殼聚糖鹽的溶解度取決于生理上可接受的酸的體積。如果存在更大體積的酸，則殼聚糖纖維在流體中更容易溶脹和分解，而對于較小體積的酸，纖維不會溶脹很多并且不容易分解。這些效果取決于酸和殼聚糖鹽的性質。

對于作為傷口敷料的最佳效用，優選殼聚糖纖維在與流體接觸時溶脹，但長達七天不分解。例如，殼聚糖鹽可溶于血液而形成有助于阻止血液流動的凝膠。因此，有利的是使殼聚糖和生理上可接受的酸盡可能快地與傷口滲出物接觸，以便加速鹽的形成。

殼聚糖鹽理想地適合于本文描述的應用，因為殼聚糖在體內易于分解。殼聚糖通過酶溶菌酶轉化為氨基葡萄糖，并因此自然地從體內排出。沒有必要從體內去除殼聚糖。此外，殼聚糖鹽表現出溫和的抗菌性能，因此它們的使用降低了感染的風險。

在包含殼聚糖的現有傷口敷料中，在將殼聚糖鹽摻入傷口敷料之前首先將殼聚糖轉化成殼聚糖鹽是常見的。這種做法的缺點是昂貴且耗時。在本發明的多層材料中，所需的殼聚糖鹽在多層材料已施用到傷口并且至少部分地與傷口滲出物混合時原位形成。因此，本發明的多層材料優選在使用(例如，其與諸如傷口滲出物的流體接觸)前不含有殼聚糖鹽。

如本文所述，本發明的多層材料可以包含用生理上可接受的酸涂覆的殼聚糖、殼聚糖衍生物、增強材料和/或載體材料。在包含在多層材料中之前，用酸涂覆材料是有益的，因為這免去了用酸預處理殼聚糖和/或殼聚糖衍生物以形成相應的鹽的需要。相反，當多層材料與體液(諸如傷口滲出物)接觸時，殼聚糖和/或殼聚糖衍生物可以在與生理上可接受的酸反應時原位形成相應的鹽。不希望受理論束縛，認為傷口滲出物溶解酸，因而使得其與殼聚糖混合，從而促進鹽的產生。

所獲得的殼聚糖鹽或殼聚糖衍生物鹽由摻入到本發明多層材料中的生理上可接受的酸決定。例如，如果該酸是乳酸，則原位形成的鹽將是殼聚糖或殼聚糖衍生物的乳酸鹽；如果該酸是乙酸，則原位形成的鹽將是殼聚糖或殼聚糖衍生物的乙酸鹽等。

當殼聚糖用于本發明的多層材料中時，在多層材料的使用期間可以原位形成的合適的殼聚糖鹽包括但不限于：殼聚糖乙酸鹽、殼聚糖乳酸鹽、殼聚糖琥珀酸鹽、殼聚糖蘋果酸鹽、殼聚糖丙烯酸鹽、殼聚糖甲酸鹽、殼聚糖抗壞血酸鹽、殼聚糖氟乙酸鹽、殼聚糖氯乙酸鹽、殼聚糖丙酸鹽、殼聚糖乙醛酸鹽、殼聚糖丙酮酸鹽、殼聚糖硫酸鹽或殼聚糖鹽酸鹽。更通常，在本發明的使用期間原位形成的殼聚糖鹽是殼聚糖乳酸鹽。

還已經發現，生理上可接受的酸可涂覆到多層材料的任何層中的材料上。優選地，它被涂覆到殼聚糖和/或殼聚糖衍生物上。

根據本發明的另一方面，提供了一種制造如本文所述的多層材料的方法，包括以下步驟：

(a)提供包含殼聚糖和/或殼聚糖衍生物的第一層和第二層；

(b)將所述第一層和所述第二層結合到包含增強材料的第三層，使得所述第三層位于所述第一層和所述第二層之間，

其中，上述層中的一層或多層進一步包含生理上可接受的酸。

制造如本文所述的多層材料的方法可以包括以下步驟：

(a)(i)將殼聚糖和/或殼聚糖衍生物與非水溶劑混合；和/或

(ii)將增強材料或載體材料與溶劑混合；

(b)將生理上可接受的酸添加到上述混合物或各個混合物中；

(c)從上述混合物或各個混合物中除去溶劑以提供酸涂覆的組分，所述酸涂覆的組分是酸涂覆的殼聚糖、酸涂覆的殼聚糖衍生物、酸涂覆的殼聚糖和酸涂覆的殼聚糖衍生物的混合物、酸涂覆的增強材料和/或酸涂覆的載體材料；

(d)將包含殼聚糖和/或殼聚糖衍生物的第一層和第二層結合到位于所述第一層和第二層之間的包含增強材料的第三層，

其中，所述第一層和所述第二層中的一層或多層包含酸涂覆的殼聚糖、酸涂覆的殼聚糖衍生物和/或酸涂覆的載體材料；和/或

其中，所述第三層包含所述酸涂覆的增強材料。

酸涂覆的組分可以部分或完全涂覆有酸。

酸涂覆的組分可以是適于形成層的物理形式。酸涂覆的組分可以是涂覆的纖維、顆粒、碎片、粉末微粒等形式。纖維、顆粒、碎片、粉末微粒等可以完全或部分涂覆有酸。

在實踐中，酸涂覆的組分可以包含纖維、顆粒、碎片、粉末微粒等的混合物，其中一些被酸部分涂覆，并且其中一些被酸完全涂覆。

在一些實施方式中，第一層和第二層中的一層或多層由以下物質組成，或者基本上由以下物質組成：酸涂覆的殼聚糖、酸涂覆的殼聚糖衍生物和/或具有殼聚糖或殼聚糖衍生物的酸涂覆的載體材料；和/或第三層由酸涂覆的增強材料組成，或基本上由酸涂覆的增強材料組成。

通常，酸涂覆的組分包含至少部分涂覆的殼聚糖或殼聚糖衍生物，優選至少部分涂覆的殼聚糖。在一些實施方式中，殼聚糖或殼聚糖衍生物完全涂覆有酸。

通常，第一層和第二層是相同的。

在一個實施方式中，制造多層材料的方法可以包括以下步驟：

(a)將殼聚糖和/或殼聚糖衍生物與非水溶劑混合；

(b)將生理上可接受的酸添加到上述混合物中；

(c)除去溶劑以提供酸涂覆的組分，所述酸涂覆的組分是酸涂覆的殼聚糖和/或酸涂覆的殼聚糖衍生物；

(d)將包含殼聚糖和/或殼聚糖衍生物的第一層和第二層結合到位于所述第一層和所述第二層之間的包含增強材料的第三層，

其中，所述第一層和所述第二層中的一層或多層包含酸涂覆的殼聚糖和/或殼聚糖衍生物。

這種方法通常包括將酸涂覆的殼聚糖和/或殼聚糖衍生物分成可用于形成第一層和第二層的兩部分的步驟。

在一些實施方式中，所述第一層和所述第二層中的一層或多層由酸涂覆的殼聚糖和/或殼聚糖衍生物組成或基本上由酸涂覆的殼聚糖和/或殼聚糖衍生物組成。

可選擇地，使用例如浸漬成批或噴霧系統或本領域技術人員已知的任何其它合適的涂覆技術來將生理上可接受的酸涂覆到殼聚糖、殼聚糖衍生物、載體材料和/或增強材料上。

殼聚糖、殼聚糖衍生物、載體材料和/或增強材料可以以無菌或非無菌形式提供。當材料最初以無菌形式提供時，可以使用本領域中常規已知的任何方法，諸如γ輻射、電子束處理、熱處理、x射線等進行滅菌，或者可替代地使用環氧乙烷進行處理。優選使用環氧乙烷進行滅菌。非無菌形式的材料也可以與一種或多種防腐劑組合提供。然而，優選多層材料以預滅菌的形式提供。

在一個實施方式中，在摻入到本發明的多層材料中之前，殼聚糖原材料可以首先進行清洗以減少內毒素的存在。清洗步驟可以通過以下方式進行：使殼聚糖和/或殼聚糖衍生物與堿溶液接觸來形成混合物；然后，在最后干燥該混合物之前，使混合物靜置一段時間，所述時間可以為短至約1分鐘或更短至長達12小時或更長。在一些實施方式中，混合物被靜置7天或更長的時間；或14天或更長的時間。術語“堿溶液”在本文中用于指pH值大于pH 7.5的溶液。

該方法中所使用的堿溶液的濃度可以為約0.01M～約1M。通常，堿溶液的濃度為約0.02M～約0.2M，更通常為0.1M。

堿溶液相對于殼聚糖的量可以為約1份殼聚糖和/或殼聚糖衍生物比約10份堿溶液，上至約10份殼聚糖比約1份堿溶液。通常，堿溶液相對于殼聚糖的量為約1份堿溶液比約2份殼聚糖，更通常為約1份堿溶液比約1份殼聚糖。

堿溶液可以單獨或組合地包括選自以下物質中的堿金屬或堿土金屬成分：金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽、金屬亞硫酸氫鹽、金屬過硅酸鹽、共軛堿和氫氧化銨。合適的金屬包括鈉、鉀、鈣或鎂。通常，堿成分是氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鈉。通常，使用氫氧化鈉。

本發明的增強材料和/或多層材料可使用上述方法進行清洗以減少內毒素的存在。

本發明的多層材料或包含這種多層材料的傷口敷料通常在包裝之前使用本文所述的任何方法進行滅菌。這使得醫生或急救響應者能夠直接從包裝中使用多層材料或傷口敷料，從而節省進一步的時間。

如上所述，當使用本發明的多層材料或包含這種多層材料的傷口敷料時，殼聚糖鹽在生理上可接受的酸溶解于傷口滲出物中并與殼聚糖接觸時原位制備。溶解的酸與殼聚糖和/或殼聚糖衍生物反應以形成相應的鹽。

已經發現，為了避免在用酸涂覆殼聚糖和/或殼聚糖衍生物期間形成殼聚糖鹽，水不能存在，因為已經觀察到水能夠使材料在制備期間凝膠化。因此，在制備酸涂覆的殼聚糖或殼聚糖衍生物時使用非水溶劑。

非水溶劑可以選自異丙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、乙醇或它們的組合。

酸涂覆的殼聚糖或殼聚糖衍生物層可以通過熱粘合或針刺而結合到增強材料。

當使用熱粘合將酸涂覆的殼聚糖和/或殼聚糖衍生物層結合到增強材料時，這可以包括使用生理上可接受的粘合劑，或由使用生理上可接受的粘合劑組成。

粘合劑材料可以包括壓敏粘合劑、熱粘合粘合劑等，或由壓敏粘合劑、熱粘合粘合劑等組成。通常，粘合劑材料是壓敏粘合劑。

粘合劑可以是聚合物。通常，粘合劑材料選自丙烯酸粘合劑、聚酯粘合劑、聚氨酯粘合劑和硅氧烷粘合劑。在一個實施方式中，粘合劑是聚己內酯。

在一些實施方式中，酸涂覆的殼聚糖或殼聚糖衍生物可以通過位于其間的壓敏粘合劑并施加壓力而結合到增強材料，以使酸涂覆的殼聚糖或殼聚糖衍生物和增強材料在一起。

根據本發明的另一方面，提供了一種吸收從人體或動物體的生理目標部位排出的流體或阻止從人體或動物體的生理目標部位排出的流體流動的方法，包括將如本文所限定的多層材料或如本文所限定的傷口敷料施用到所述生理目標部位。

根據本發明的另一方面，提供了如本文所限定的多層材料或如本文所限定的傷口敷料在吸收從生理目標部位排出的流體或阻止從生理目標部位排出的流體流動中的應用。

根據本發明的另一方面，提供如本文所限定的多層材料或如本文所限定的傷口敷料用于吸收從生理目標部位排出的流體或用于阻止從生理目標部位排出的流體流動。

附圖說明

現在將參考以下非限制性實施例和附圖來進一步描述本發明的實施方式，其中：

圖1是本發明的多層材料的示意圖。

具體實施方式

參考圖1，示出了包括第一層(2)和第二層(3)和第三層(4)的多層材料(1)。第一層(2)和第二層(3)包含殼聚糖和/或殼聚糖衍生物，而第三層(4)包含增強材料。上述層(2)、(3)和(4)中的每一層通常為纖維形式的。

多層材料(1)進一步包含生理上可接受的酸。通常，生理上可接受的酸被涂覆到形成第一層(2)和第二層(3)的殼聚糖或殼聚糖衍生物纖維上。或者，它可以被涂覆到構成增強材料的纖維上，以形成第三層(4)。或者，多層材料(1)可以進一步包含其中吸收有或其上涂覆有生理上可接受的酸的載體材料。載體材料也可以是纖維的形式。在第一層(2)和/或第二層(3)中載體材料(如果存在)與殼聚糖和/或殼聚糖衍生物混合，或者被隔離在第一層(2)和/或第二層(3)中單獨的部分中。

在使用中，通過除去任何包裝并使層(2)或(3)與傷口滲出物直接接觸，能夠將多層材料(1)快速施用到傷口部位。有利地，能夠節省時間，因為不需要分析多層材料的哪個表面是傷口接觸表面，即，最初與傷口滲出物直接接觸的表面，因為兩個層(2，3)都是合適的。

一旦被施用，生理上可接受的酸溶解在傷口滲出物中并且與殼聚糖接觸。溶解的酸與殼聚糖和/或殼聚糖衍生物反應以形成相應的殼聚糖或殼聚糖衍生物的鹽。所得的鹽在與傷口滲出物接觸時凝膠化，有效地包封流體。

此外，增強層(4)通常包含能夠吸收傷口滲出物的超吸收性材料。有利地，這加快了阻止傷口出血所需的時間。

實施例

實施例1：

第一層和第二層各自為涂覆有乳酸的殼聚糖和(殼聚糖:55:45的共混物)的50gsm無紡布的層，在它們之間有聚丙烯酸酯超吸收性纖維的第三層(260gsm)，它是聚丙烯酸酯纖維和粘膠纖維50:50的共混物。

將這些層針刺在一起。

實施例2：

第一層和第二層各自為涂覆有乳酸的殼聚糖和(殼聚糖:55:45的共混物)的135gsm無紡布的層，在它們之間有聚丙烯酸酯超吸收性纖維的第三層(260gsm)，它是聚丙烯酸酯纖維和粘膠纖維50:50的共混物。

將這些層針刺在一起。

實施例3：

第一層和第二層各自為涂覆有乳酸的殼聚糖的50gsm無紡布的層，在它們之間有聚丙烯酸酯超吸收性纖維的第三層(260gsm)，它是聚丙烯酸酯纖維和粘膠纖維50:50的共混物。

將這些層針刺在一起。

實施例4：

第一層和第二層各自為涂覆有乳酸的殼聚糖的135gsm無紡布的層，在它們之間有聚丙烯酸酯超吸收性纖維的第三層(260gsm)，它是聚丙烯酸酯纖維和粘膠纖維50:50的共混物。

將這些層針刺在一起。

實施例5：

第一層和第二層各自為涂覆有乳酸的殼聚糖的135gsm無紡布的層，在它們之間有聚丙烯酸酯超吸收性纖維的第三層(120gsm)，它是聚丙烯酸酯纖維和粘膠纖維50:50的共混物。

將這些層針刺在一起。

實施例6：

第一層和第二層各自為涂覆有乳酸的殼聚糖的135gsm無紡布的層，在它們之間有干法粘膠聚酰胺層(37gsm)。

將這些層針刺在一起。

實施例7：

第一層和第二層各自為涂覆有乳酸的殼聚糖的135gsm無紡布的層，在它們之間有干法粘膠聚酰胺層(37gsm)。

使用聚己內酯粘合劑將上述層熱粘合在一起。

實施例8：

第一層和第二層各自為殼聚糖的70gsm無紡布的層，在它們之間有涂覆有乳酸的粘膠的70gsm無紡布的層。

將這些層針刺在一起。

實施例1敷料：

表1：實施例1的敷料的吸收率和流體保留率數據

表1所示的結果表明：實施例1的三層敷料能夠獲得高吸收率和92.5％的高流體保留率。

使用單層敷料作為比較例，測試了實施例1～8的敷料的吸收率和拉伸強度。結果示于表2中。

對于拉伸強度，實施例1～7的結果示出>50的值，因為敷料的強度在干燥(>50N)時對于負荷傳感器來講太高。濕強度測量為>15N/25cm。

*讀數大于張力計的負荷傳感器容量

表2：測試敷料的吸收率和拉伸強度數據

測試方法如下：

吸收率：

制備5cm×5cm面積的敷料并稱重。然后將測試制品浸入鹽水溶液(具有0.9％氯化鈉的去離子水)中30分鐘。在浸漬后，取出測試制品，并瀝去過量的流體。重新稱重敷料，并且確定單位重量和單位面積的測試制品所吸收的流體的重量。

壓縮下的吸收率：

制備5cm×5cm面積的敷料并稱重。將測試制品施用到試驗臺上，將模擬40mmHg壓力的重量施加到頂部。將鹽水溶液(具有0.9％氯化鈉的去離子水)引入到測試制品中，并使其靜置30分鐘。在吸收后，取出測試制品，并瀝出過量的流體。重新稱重敷料，并且確定單位重量和單位面積的測試制品所吸收的流體的重量。

干拉伸：

將測試制品制備成25mm的寬度并且放置在張力計內。記錄使測試制品斷裂的力。

濕拉伸：

將測試制品制備成25mm的寬度。將2g的流體(具有0.9％氯化鈉的去離子水的鹽水溶液)施用到測試制品的中心部分，以使其吸收30分鐘的一段時間。然后將測試制品放置在張力計內。記錄使測試制品斷裂的力。

表2所示的結果表明，本發明的敷料的濕拉伸強度至少與殼聚糖凝膠化纖維單層相比增加。此外，對于增強層包含聚丙烯酸酯超吸收性纖維的實施例1～5，與所有用于比較的敷料相比，吸收潛勢顯著增加。

當然，應理解的是，本發明不意在受限于僅以例舉的方式描述的上述實施例。