本申請要求于2014年4月18日提交的印度專利申請第1408/MUM/2014號的優先權，將其公開內容通過引用整體并入本文，如同在本文完全改寫。
發明領域
本發明涉及用于治療或預防細菌感染的抗菌組合物和方法。
發明背景
細菌感染依然是貢獻于人類疾病的主要原因之一。治療細菌感染的關鍵挑戰之一是隨著時間細菌產生針對一種或多種抗菌劑的耐藥性的能力。已對典型的抗菌劑產生耐藥性的此類細菌的實例包括：耐青霉素的肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)，耐萬古霉素的腸球菌(Enterococci)以及耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。通常通過更換為更新的抗菌劑解決在細菌中出現藥物抗性的問題，這可能會更昂貴且有時毒性更大。此外，這不是永久的解決方案，因為在適當的時候，細菌通常也對更新的抗菌劑產生耐藥性。大體上，細菌在產生耐藥性方面尤其高效，因為它們具有非常迅速地繁殖且隨著它們復制傳遞抗性基因的能力。
菌株持久暴露于大量β-內酰胺抗菌劑導致β-內酰胺酶的過量產生和突變。這些新的廣譜β-內酰胺酶(ESBL)能夠水解青霉素類、頭孢菌素類、單環β-內酰胺類以及甚至碳青霉烯類。這樣的對單獨使用或與其它藥劑組合使用的許多既有β-內酰胺抗菌劑的廣泛抗性在治療嚴重的細菌感染中正造成挑戰。
因此，需要發展更新的方法來治療對已知的療法和方法正形成抗性的感染。意外地，已發現，包含頭孢洛扎(ceftolozane)和某些含氮二環化合物(公開于PCT/IB2012/054706)的組合物甚至針對高度耐藥的菌株顯示出出乎意料的協同抗菌活性。
發明概述
因此，提供包含以下的藥物組合物：(a)頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物，以及(b)式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物：
在一個總的方面，提供包含以下的藥物組合物：(a)頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物，以及(b)式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物；其中式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物以每克頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物約0.01克至約8克的量在組合物中存在。
而在另一總的方面，提供用于治療或預防個體中的細菌感染的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的包括以下的藥物組合物：(a)頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物；以及(b)式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物。
在另一總的方面，提供用于治療或預防個體中的細菌感染的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的包含以下的藥物組合物：(a)頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物，以及(b)式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物；其中式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物以每克頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物約0.01克至約8克的量在組合物中存在。
而在另一總的方面，提供用于治療或預防個體中的細菌感染的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的：(a)頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物；以及(b)式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物。
在另一總的方面，提供用于治療或預防個體中的細菌感染的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的：(a)頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物，以及(b)式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物；其中式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物以每克頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物約0.01克至約8克的量施用。
在下文的說明書中示出本發明的一個或多個實施方案的細節。根據下述的說明書(包括權利要求書)，本發明的其它特征、目標和優勢顯而易見。
發明詳述
現在將參考示例性實施方案，并且將在本文使用特定語言以對此進行描述。然而，應當理解，并非由此意圖對本發明的范圍進行限制。相關領域以及掌握該公開內容的技術人員所想到的對本文所描述的本發明的特征的改變和進一步修飾應被認為在本發明的范圍內。必須注意的是，除非文中另有明確規定，否則在本說明書和所附的權利要求中使用的單數形式“一個/一種(a)”、“一個/一種(an)”和“所述(the)”包括復數指示物。說明書中引用的所有參考文獻(包括專利、專利申請和文獻)通過引用整體明確地并入本文，如同在本文完全改寫。
發明人意外地發現，包含以下的藥物組合物甚至針對高度耐藥性的細菌(包括產生超廣譜β-內酰胺酶(ESBL)的細菌)展現出出乎意料改善的抗菌功效：(a)頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物，以及(b)式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物。
本文使用的術語“感染”或“細菌感染”包括個體內或個體表面上細菌的存在，如果它的生長被抑制，則導致對所述個體的益處。同樣地，術語“感染”除了指細菌的存在之外，還指不是所期望的其他菌群(floras)的存在。術語“感染”包括由細菌引起的感染。
本文使用的術語“治療(treat)”、“治療(治療)”或“治療(treatment)”指出于預防性和/或治療性目的施用藥物，包括藥物組合物或一種或多種藥學活性成分。術語“預防性治療”指治療尚未被感染但是易于或原本處于感染風險下的個體(預防細菌感染)。術語“治療性治療”指向已經患有感染的個體施用治療。本文使用的術語“治療(treat)”、“治療(治療)”或“治療(treatment)”也指在有或沒有其它藥學活性成分或惰性成分的情況下，施用本文所討論的組合物或一種或多種藥學活性成分，以便：(i)減輕或消除細菌感染，或者細菌感染的一個或多個癥狀，或者(ii)阻止細菌感染，或者細菌感染的一個或多個癥狀的進展，或者(iii)降低細菌感染，或者細菌感染的一個或多個癥狀的嚴重性，或者(iv)抑制細菌感染的臨床表現，或者(v)抑制細菌感染的不良癥狀的表現。
本文使用的術語“藥學有效量”或“治療有效量”或“有效量”指具有治療效果的量或在個體中產生治療效果所需的量。例如，抗菌劑或藥物組合物的“治療有效量”或“藥學有效量”或“有效量”為產生期望治療效果所需的抗菌劑或藥物組合物的量，如可通過臨床試驗結果、模型動物感染研究和/或體外實驗(如在瓊脂或肉湯培養基中)來判斷。此類有效量取決于多種因素，其包括但不限于，涉及的微生物(如細菌)、個體的特性(例如身高、體重、性別、年齡和病史)、感染的嚴重性和使用的具體類型的抗菌劑。對于預防性治療，預防有效量為將有效預防細菌感染的量。
術語“施用(administration)”或“施用(administering)”指且涉及包括例如通過任何合適的方法將組合物或一種或多種藥學活性成分遞送至個體，其用來將組合物或其活性成分或者其它藥學活性成分遞送至感染部位。施用的方法可根據不同的因素而發生改變，如例如，藥物組合物的組分或者藥學活性成分或惰性成分的類型/性質、可能或實際感染的部位、涉及的微生物、感染的嚴重性、個體的年齡和身體狀況等等。根據本發明向個體施用組合物或藥學活性成分的方式的一些非限制性實例包括口服施用、靜脈內施用、局部施用、呼吸道內施用、腹膜內施用、肌肉內施用、腸胃外施用、舌下施用、經皮施用、鼻內施用、氣霧劑施用、眼內施用、氣管內施用、直腸內施用、陰道施用、基因槍、皮膚貼劑、滴眼劑和洗口藥。在藥物組合物包含多種成分(活性或惰性)的情況下，施用此類組合物的方式之一是將所述成分混合(如以合適的單位劑型的形式，如片劑、膠囊、溶液、粉末等)，并且然后施用所述劑型。可選地，還可將所述成分分開(同時或相繼地)施用，只要這些成分能達到有益的治療水平，使得組合物作為整體提供協同和/或期望的效果。
本文使用的術語“生長”指一種或多種微生物的生長，并且包括微生物(如細菌)的繁殖或群體擴增。術語“生長”還包括持續的微生物代謝過程的維持，包括保持微生物有活力的過程。
本文使用的術語“效力(effectiveness)”指組合物或一種或多種藥學活性成分在個體中產生期望的生物學效應的治療能力。例如，術語組合物或抗菌劑的“抗菌效力”指組合物或抗菌劑預防或治療個體中細菌感染的能力。
本文使用的術語“協同的”或“協同作用”指兩種或更多種藥劑相互作用使它們的組合效果優于它們各自的效果。
本文使用的術語“抗菌劑”指能夠：(i)抑制、降低或預防細菌的生長；(ii)抑制或降低細菌在個體中產生感染的能力；或者(iii)抑制或降低細菌在環境中繁殖或保留傳染性的能力的任何物質、化合物、物質的組合或化合物的組合。術語“抗菌劑”還指能夠降低細菌的傳染性或毒力的化合物。
本文使用的術語“β-內酰胺抗菌劑”指具有抗菌特性且在它們的分子結構中含有β-內酰胺核心的化合物。
本文使用的術語“β-內酰胺酶”或“β-內酰胺酶的酶(beta-lactamase enzyme)”指分解β-內酰胺環的任何酶或蛋白或任何其它物質。術語“β-內酰胺酶”包括由細菌產生且具有部分或完全地水解β-內酰胺化合物中β-內酰胺環的能力的酶。
本文使用的術語“超廣譜β-內酰胺酶”(ESBL)包括能夠賦予對不同的β-內酰胺抗菌劑如青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南等細菌耐藥性的那些β-內酰胺酶的酶。
本文使用的術語“β-內酰胺酶抑制劑”指能夠部分或完全地抑制一種或多種β-內酰胺酶的酶的活性的化合物。
本文使用的術語“菌落形成單位”或“CFU”指每毫升樣本中活菌細胞數的估計。通常，“細菌的菌落”指單個細菌生長在一起的菌塊。
術語“藥學惰性成分”或“載體”或“賦形劑”指且包括被用來促進化合物的施用，例如被用來增加化合物的溶解性的化合物或材料。固體載體的典型非限制性實例包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、蔗糖和高嶺土。液體載體的典型非限制性實例包括無菌水、鹽水、緩沖液、非離子表面活性劑以及食用油。此外，也還包括本領域通常使用的各種佐劑。這些和其它的此類化合物在文獻中，例如在默克索引(Merck Index)(Merck&Company，Rahway，N.J.)中有描述。對于在藥物組合物中包含不同組分的考慮在例如Gilman等人(Goodman and Gilman′s：The Pharmacological Basis of Therapeutics，第8版，Pergamon Press.，1990)中有描述，其以引用的方式整體并入本文。
本文使用的術語“個體”指脊椎動物或無脊椎動物，包括哺乳動物。術語“個體”包括人、動物、鳥、魚或兩棲動物。“個體”的典型非限制性實例包括人、貓、狗、馬、羊、牛、豬、羔羊、大鼠、小鼠和豚鼠。
本文使用的術語“藥學可接受的衍生物”指且包括本文所描述的化合物的任何藥學可接受的鹽、前藥、代謝物、酯類、醚類、水合物、多形體、溶劑化物、復合物以及加合物，當向個體施用時，其能夠(直接地或間接地)提供母體化合物。例如，術語“抗菌劑或其藥學可接受的衍生物”包括抗菌劑的所有衍生物(如鹽、前藥、代謝物、酯類、醚類、水合物、多形體、溶劑化物、復合物以及加合物)，當向個體施用時，其能夠(直接地或間接地)提供抗菌劑。
本文使用的術語“藥學可接受的鹽”指指定化合物的一種或多種鹽，其具有游離化合物的期望的藥理學活性，并且其在生物學上或其它方面均無不良效果。大體上，術語“藥學可接受的鹽”指適合用于與人和動物的組織接觸而無不適當的毒性、刺激、過敏性應答等的鹽，并且其與合理的益處/風險比例相稱。藥學可接受的鹽是本領域熟知的。例如，S.M.Berge等人(J.Pharmaceutical Sciences,66；1-19,1977)詳細描述了各種藥學可接受的鹽，將其以引用的方式整體并入本文。
本文使用的術語“頭孢洛扎”指也被稱為CXA-101(CAS登記號：689293-68-3)以及化學名稱(6R,7R)-3-[(5-氨基-4-{[(2-氨乙基)氨基甲酰]氨基}-1-甲基-1H-吡-2-唑-2-基)甲基]-7-({(2Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧化物)的化合物。提及頭孢洛扎意圖包括其藥學可接受的鹽、前藥、代謝物、酯、醚類、水合物、多晶形物、溶劑化物、復合物、對映體、加合物及其任意其它藥學可接受的衍生物。
本文使用的術語“立體異構體”指且包括具有相同的分子式但原子和/或官能團在空間中的位置不同的同分異構分子。可將立體異構體進一步分類為對映體(其中不同的同分異構體互為鏡像)和非對映體(其中不同的同分異構體不是互為鏡像的)。非對映體包括諸如構象異構體、內消旋化合物、順反(E-Z)異構體以及非對映的旋光異構體的異構體。
本領域技術人員將理解，本文所描述的各種化合物(其包括，例如式(I)的化合物和頭孢洛扎)可以以其藥學可接受的衍生物(如鹽、前藥、代謝物、酯類、醚類、水合物、多形體、溶劑化物、復合物和加合物)的形式存在并常規使用。
在一個總的方面，提供包含以下的藥物組合物：(a)頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物，以及(b)式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物：
本發明所述的式(I)的化合物可以以多種形式使用，包括如，其立體異構體或藥學可接受的衍生物。式(I)的化合物(CAS登記號：1427462-70-1)還可以以化學方法被命名為包括以下的不同名稱：(a)“反-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-腈”；(b)“(2S,5R)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-腈”；或(c)“硫酸單[(1R,2S,5R)-2-氰基-7-氧代-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基]酯”。提及“式(I)的化合物”旨在包括被命名為：(a)“反-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-腈”；(b)“(2S,5R)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-腈”；或(c)“硫酸單[(1R,2S,5R)-2-氰基-7-氧代-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基]酯”的化合物。
式(I)的化合物還可以以它的立體異構體或其藥學可接受的衍生物的形式使用。式(I)化合物的合適的藥學可接受的衍生物的典型非限制性實例包括它的鈉鹽(也被稱為“硫酸單[(1R,2S,5R)-2-氰基-7-氧代-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基]酯的鈉鹽”或“硫酸單[(1R,2S,5R)-2-氰基-7-氧代-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基]酯，鈉鹽(1:1)；CAS登記號：1427462-59-6”)；鉀鹽(也被稱為“硫酸單[(1R,2S,5R)-2-氰基-7-氧代-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基]酯的鉀鹽”或“硫酸單[(1R,2S,5R)-2-氰基-7-氧代-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基]酯，鉀鹽(1:1)；CAS登記號：1427462-60-9”)；以及其它鹽如“1-丁酰胺，N,N,N-三丁基-，(1R,2S,5R)-2-氰基-7-氧代-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基硫酸鹽(1:1)；CAS登記號：1427462-72-3”。
在另一總的方面，提供包含以下的藥物組合物：(a)頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物，以及(b)式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物；其中式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物以每克頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物約0.01克至約8克的量在組合物中存在。
頭孢洛扎和式(I)的化合物二者可以以它們的游離形式或以它們的藥學可接受的衍生物(如鹽、前藥、代謝物、酯類、醚類、水合物、多形體、溶劑化物、復合物或加合物)的形式在組合物中存在。基于它們的游離形式計算頭孢洛扎和式(I)的化合物在組合物中的指定比值。例如，如果組合物包含式(I)的化合物的鈉鹽，則使用組合物中存在的等同量的式(I)的化合物計算頭孢洛扎與式(I)的化合物的比值。
組合物中的式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物的各自的量可以根據臨床需求而發生變化。在一些實施方案中，組合物中的式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物以約0.01克至約10克的量存在。在一些其它實施方案中，組合物中的頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物以約0.01克至約10克的量存在。
在一些實施方案中，本發明所述的藥物組合物包含約0.25克式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約0.5克頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物。
在一些其它實施方案中，本發明所述的藥物組合物包含約0.5克式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約0.5克頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物。
在一些實施方案中，本發明所述的藥物組合物包含約1克式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約0.5克頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物。
在一些實施方案中，本發明所述的藥物組合物包含約2克式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約0.5克頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物。
在一些其它實施方案中，本發明所述的藥物組合物包含約0.25克式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約1克頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物。
在一些實施方案中，本發明所述的藥物組合物包含約0.5克式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約1克頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物。
在一些實施方案中，本發明所述的藥物組合物包含約1克式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約1克頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物。
在一些實施方案中，本發明所述的藥物組合物包含約2克式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約1克頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物。
在一些實施方案中，本發明所述的藥物組合物包含約4克式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約1克頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物。
在一些實施方案中，本發明所述的藥物組合物包含約2克式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約2克頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物。
在一些其它實施方案中，本發明所述的藥物組合物包含約1克式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約2克頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物。
本發明所述的藥物組合物可包含一種或多種藥學可接受的載體或賦形劑等。此類載體或賦形劑的典型非限制性實例包括甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂、潤濕劑、乳化劑、增溶劑、緩沖劑、潤滑劑、防腐劑、穩定劑、結合劑等等。
可將本發明所述的藥物組合物或活性成分配制成各種劑型，如固體、半固體、液體以及氣霧劑的劑型。一些劑型的典型非限制性實例包括片劑、膠囊、粉末、溶液、懸液、栓劑、氣霧劑、粒劑、乳劑、糖漿、酏劑等等。
在一些實施方案中，本發明所述的藥物組合物為粉末或溶液的形式。在一些其它實施方案中，本發明所述的藥物組合物以粉末或溶液的形式存在，在施用之前通過添加兼容的復溶稀釋液可以將其復溶。在一些其它實施方案中，本發明所述的藥物組合物為結冰組合物的形式，在施用之前可以用兼容的復溶稀釋液將其稀釋。合適的兼容的復溶稀釋液的典型非限制性實例包括水。
在一些其它實施方案中，本發明所述的藥物組合物以隨時可用于腸胃外施用的形式存在。
可以將本發明所述的組合物配制成其中活性成分和/或賦形劑可以一起(如作為混合物)或以分開的組分存在的各種劑型。當組合物中的各種成分被配制為混合物時，可以利用任何合適的施用途徑通過向個體施用此類混合物來遞送此類組合物。可選地，也可以將本發明所述的藥物組合物配制成其中一種或多種成分(如活性或非活性成分)以分開的組分存在的劑型。對于其中所述成分不以混合物的形式出現而是以分開組分的形式出現的組合物或劑型，可以以多種方式施用此類組合物/劑型。在一種可能的方式中，可將所述成分以期望的比例混合，并且將混合物在合適的復溶稀釋液中復溶，且然后根據需要施用。可選地，可將所述組分或所述成分(活性的或惰性的)以適當比例分開施用(同時地或相繼地)以便實現與通過施用等同的混合物實現的治療水平或效果相同或等同。
在一些實施方案中，可將本發明所述的藥物組合物配制成使式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物以混合物或以分開組分的形式在組合物中存在的劑型。在一些其它實施方案中，可將本發明的藥物組合物配制成使式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物以分開組分的形式在組合物中存在的劑型。
在一個總的方面，本發明所述的藥物組合物被用于治療或預防細菌感染。
在另一總的方面中，提供了用于治療或預防個體中的細菌感染的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的本發明所述的藥物組合物。在其中式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物在組合物中以分開組分存在的劑型的情況下；式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物可以在頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物的施用之前、之后施用或者與頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物的施用同時施用。
在另一總的方面中，提供了用于治療或預防個體中的細菌感染的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的：(a)頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物，以及(b)式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物：
在另一總的方面，提供了用于治療或預防個體中的細菌感染的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的：(a)頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物，以及(b)式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物；其中施用的式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物的量是每克頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物約0.01克至約8克。
在一些實施方案中，提供了用于治療或預防個體中的細菌感染的方法，所述方法包括向所述個體施用任意下述量的：(a)頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物，以及(b)式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物：
(i)約0.25克式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約0.5克頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物；
(ii)約0.5克式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約0.5克頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物；
(iii)約1克式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約0.5克頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物；
(iv)約2克式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約0.5克頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物；
(v)約0.25克式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約1克頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物；
(vi)約0.5克式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約1克頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物；
(vii)約1克式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約1克頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物；
(viii)約2克式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約1克頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物；
(ix)約4克式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約1克頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物；
(x)約2克式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約2克頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物；或者
(xi)約1克式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物，以及約2克頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物。
在一些實施方案中，在本發明所述的方法中，式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物以約0.01克至約10克的量施用。在一些其它實施方案中，在本發明所述的方法中，頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物以約0.01克至約10克的量施用。
在一些實施方案中，在本發明所述的方法中，式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物在頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物的施用之前或之后施用，或者與頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物的施用同時施用。
在本發明所述的方法中，可以通過任何合適的方法施用本文所公開的藥物組合物和/或其它藥學活性成分，所述適當的方法用來將組合物或其組成或者活性成分遞送至期望的部位。施用的方法可根據多種因素而發生改變，如例如，藥物組合物的組分和活性成分的性質、可能感染或實際感染的部位、涉及的微生物(如細菌)、感染的嚴重性、個體的年齡和身體狀況。本發明所述的向個體施用組合物的一些非限制性實例包括口服施用、靜脈內施用、局部施用、呼吸道內施用、腹膜內施用、肌肉內施用、腸胃外施用、舌下施用、經皮施用、鼻內施用、氣霧劑、眼內施用、氣管內施用、直腸內施用、陰道施用、基因槍、皮膚貼劑、滴眼劑、滴耳劑或洗口藥。在一些實施方案中，將本發明所述的組合物或一種或多種活性成分腸胃外或口服施用。
在一些實施方案中，在本發明所述的組合物和方法中，式(I)的化合物是“(2S,5R)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-腈”。在一些其它實施方案中，在本發明所述的組合物和方法中，式(I)的化合物是：“硫酸單[(1R,2S,5R)-2-氰基-7-氧代-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基]酯”。在一些實施方案中，在本發明所述的組合物和方法中，式(I)的化合物以“硫酸單[(1R,2S,5R)-2-氰基-7-氧代-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基]酯”的鈉鹽或鉀鹽的形式存在。
在一些實施方案中，提供了用于增加頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物在個體中的抗菌效力的方法，所述方法包括將頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物與式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物共同施用。
在一些其它實施方案中，提供了用于增加頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物在個體中的抗菌效力的方法，所述方法包括將頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物與式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物共同施用，其中式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物的量是每克舒巴坦或其藥學可接受的衍生物約0.01克至約8克。
可利用本發明所述的組合物和方法治療或預防多種多樣的細菌感染。可利用本發明所述的方法和/或藥物組合物治療或預防的細菌感染的典型非限制性實例包括大腸桿菌感染、鼠疫耶爾辛桿菌(Yersiniapestis)(肺鼠疫)感染、葡萄球菌感染、分枝桿菌感染、細菌性肺炎、痢疾志賀氏菌(Shigella dysentery)感染、沙雷氏菌屬(Serratia)感染、念珠菌屬(Candida)感染、隱球菌(Cryptococcal)感染、炭疽、肺結核或者由綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、鮑氏不動桿菌或耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aurues)(MRSA)等引起的感染。
本發明所述的藥物組合物和方法在數種感染的治療或預防中是有益的，包括例如，皮膚和軟組織的感染、粒細胞減少性發熱、尿道感染、腹內感染、呼吸道感染、肺炎(nosocomial)、菌血癥、腦膜炎、外科手術感染等等。
在一些實施方案中，本發明所述的藥物組合物和方法被用于治療或預防由耐藥細菌引起的感染。在一些其它實施方案中，本發明所述的組合物和方法被用于治療或預防由產一種或多種β-內酰胺酶的細菌引起的感染。
大體上，本文所公開的藥物組合物和方法還在預防或治療由被認為對一種或多種已知的抗菌劑或其已知的組合物較不易或不易受影響的細菌引起的感染中有效。已知已對各種抗菌劑產生耐藥性的此類細菌的一些非限制性實例包括不動桿菌屬(Acinetobacter)、大腸桿菌(Escherichia coli)、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、腸桿菌屬(Enterobacter)、克雷伯氏桿菌屬(Klebsiella)、檸檬酸桿菌屬(Citrobacter)等等。
在一些其它實施方案中，提供了用于預防或治療個體中的細菌感染的方法，所述感染由水解β-內酰胺酶的產Carbapenem的細菌引起，所述方法包括向所述個體施用：(a)頭孢洛扎或其藥學可接受的衍生物，以及(b)式(I)的化合物或者其立體異構體或藥學可接受的衍生物。
實施例
下述實施例闡述目前已知最好的本發明的實施方案。然而，應當理解，下述實施例僅示例或闡明本發明的原理的應用。在不脫離本發明的精神和范圍的情況下，通過本領域技術人員可設計對組合物、方法和系統的多種改進和替代。所附的權利要求書旨在涵蓋此類修飾和安排。因此，雖然上文已具體描述了本發明，但是下述實施例提供關于目前被認為是本發明最實用且最優選實施方案的進一步細節。
研究了本發明所述的組合針對抗性菌株的抗菌活性。根據臨床實驗室標準學會(CLSI)的推薦(臨床實驗室標準學會(CLSI)，抗菌藥敏試驗執行標準，第20版信息增刊，M 100-S20，第30冊，第1卷，2010)，在Muller Hinton瓊脂(MHA)(BD，USA)中進行本發明所述組合的最小抑制濃度(MIC)的確定。簡言之，用多點接種器(Applied Quality Services,UK)將測試菌株調整至每點遞送約104個CFU。用含有雙倍濃度范圍的本發明所述測試組合的MHA倒板。對板進行接種，并于35℃孵育18小時。MIC被解讀為完全抑制細菌生長的藥物的最低濃度。
表1詳述了頭孢洛扎單獨、頭孢洛扎和式(I)的化合物(鈉鹽)的組合、頭孢洛扎和他唑巴坦的組合以及亞胺培南單獨針對表達不同抗性機制的各種微生物的比較抗菌活性。將頭孢洛扎單獨使用時獲得的MIC值用作對照。如可以從表1中給出的數據看出，當頭孢洛扎單獨使用時，觀察到較高的MIC值。然而，當與式(I)的化合物(鈉鹽)組合使用時，頭孢洛扎的MIC值顯著地降低。頭孢洛扎的MIC值在式(I)的化合物(鈉鹽)的存在下的降低多于頭孢洛扎與他唑巴坦的組合觀察到的MIC值的降低。因此，頭孢洛扎和式(I)的化合物(鈉鹽)(4mcg/ml)的組合針對高度抗性菌株呈現協同的殺菌效能。
表1中給出的結果清楚且明顯地證明了頭孢洛扎和式(I)的化合物的組合針對高度抗性菌株的協同抗菌能力。式(I)的化合物的存在與頭孢洛扎的聯合明顯地降低了頭孢洛扎的MIC值。因此，頭孢洛扎和式(I)的化合物的組合在抑制高度抗性菌株方面具有極有益的效果，其證明了在治療由此類病原體引起的感染中的顯著治療進步。