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本申請要求2014年2月25日提交的美國臨時申請第61/944,189號、2014年7月10日提交的美國臨時申請第62/022,916臨時和2014年9月5日提交的美國臨時申請第62/046,783號的權益。每個這些申請的全部內容全部以引用方式并入本文。
背景技術：
補體系統是先天免疫系統的一部分，其不隨宿主生命過程中的變化而變化，但被適應性免疫系統所募集(recruit)和使用。例如，其協助或補充抗體和吞噬細胞清除病原體的能力。此復雜的調節途徑能夠實現對病原有機體的快速反應，同時保護宿主細胞不受破壞。超過三十種蛋白和蛋白片斷組成補體系統。這些蛋白通過調理(增強抗原的吞噬作用)、趨化(吸引巨噬細胞和中性粒細胞)、細胞裂解(破壞外源細胞的膜)和凝集(簇集和將病原體在結合一起)起作用。
補體系統有三個途徑：經典、替代和凝集素。補體因子d在補體級聯的替代途徑的活化中起著早期和核心作用。替代補體途徑的活化由c3內的硫酯鍵的自發水解以產生c3(h2o)來引發，c3(h2o)與因子b締合形成c3(h2o)b復合物。補體因子d的作用是斷裂c3(h2o)b復合物內的因子b以形成ba和bb。bb片段保持與c3(h2o)締合以形成替代途徑c3轉化酶c3(h2o)bb。另外，由任何c3轉化酶生成的c3b也與因子b締合以形成c3bb，因子d將其斷裂以生成后期替代途徑c3轉化酶c3bbb。替代途徑c3轉化酶的此后一形式可在所有三種所定義的補體途徑內提供重要的下游放大，最終導致補體級聯途徑中其它因子的募集和組裝，包括c5斷裂為c5a和c5b。c5b在因子c6、c7、c8和c9組裝為膜攻擊復合物中起作用，所述復合物可通過裂解細胞來破壞病原細胞。
補體的功能障礙或過度活化已經與某些自身免疫、炎性、和神經變性疾病以及缺血-再灌注損傷和癌癥聯系起來。例如，補體級聯的替代途徑的活化有助于c3a和c5a(二者均為強效過敏毒素)的產生，c3a和c5a也在許多炎性疾病中起作用。因此，在一些情況下，期望減少補體途徑的響應，包括替代補體途徑。由補體途徑介導的疾病的一些實例包括年齡相關性黃斑變性(amd)、陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥(pnh)、多發性硬化癥和類風濕性關節炎。
年齡相關性黃斑變性(amd)是工業化國家中視力喪失的主要原因。基于許多遺傳研究，存在補體級聯與黃斑變性之間的聯系的證據。在編碼補體因子h的基因中有突變的個體具有五倍的增加的黃斑變性風險，在其它補體因子基因中有突變的個體也具有增加的amd風險。具有突變因子h的個體也有著增高的c-反應蛋白水平，c-反應蛋白是炎癥的標志物。沒有適當的功能因子h，補體級聯的替代途徑將過度活化，導致細胞損傷。因此期望抑制替代途徑。
陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥(pnh)是非惡性血液性疾病，其特征為缺乏一些表面蛋白的造血干細胞和子代成熟血細胞的擴增。pnh紅細胞不能夠調節它們的表面補體活化，這導致pnh的典型標志——補體介導的血管性貧血的慢性活化。目前，僅一種產品：抗-c5單克隆抗體依庫珠單抗，已在美國批準用于pnh的治療。然而，許多經用依庫珠單抗治療的病人仍然貧血，并且許多病人繼續需要輸血。另外，用依庫珠單抗的治療需要終身靜脈注射。因此，存在對開發補體途徑新型抑制劑的未滿足的需要。
由于在替代補體途徑中的早期和重要作用及其在經典和凝集素補體途徑內信號放大中的潛在作用，因子d是用于抑制或調節補體級聯的有吸引力的靶點。因子d的抑制有效地中斷所述途徑并削弱膜攻擊復合物的形成。
雖然已進行初步嘗試來開發因子d的抑制劑，但目前在臨床試驗中沒有小分子因子d抑制劑。因子d抑制劑或脯氨酰化合物的實例在以下公開內容中有述。
biocrystpharmaceuticals的標題為“compoundsusefulinthecomplement,coagulatandkallikreinpathwaysandmethodfortheirpreparation(可用于補體、凝聚體和激肽釋放酶途徑的化合物及其制備方法)”的美國專利6653340描述了作為因子d的強效抑制劑的稠合雙環化合物。因子d抑制劑bcx1470的開發由于該化合物缺乏特異性并且半衰期短而中斷。
novartis的標題為“indolecompoundsoranaloguesthereofusefulforthetreatmentofage-relatedmaculardegeneration(用于治療年齡相關的黃斑變性的吲哚化合物或其類似物)”的pct專利公布wo2012/093101描述了某些因子d抑制劑。
novartis的標題為“pyrrolidinederivativesandtheiruseascomplementpathwaymodulators(吡咯烷衍生物及其用作補體途徑調節劑的用途)”的pct專利公布wo2014/002057和標題為“complementpathwaymodulatorsandusesthereof(補體途徑調節劑及其用途)”的wo2014/009833描述了具有雜環取代基的其它因子d抑制劑。其它因子d抑制劑描述在novartis的pct專利公開wo2014/002051、wo2014/002052、wo2014/002053、wo2014/002054、wo2014/002058、wo2014/002059和wo2014/005150。
bristol-myerssquibb的標題為“openchainprolylurea-relatedmodulatorsofandrogenreceptorfunction(與開鏈脯氨酰脲相關的雄激素受體功能調節劑)”的pct專利公開wo2004/045518描述了用于治療雄激素受體相關病癥如年齡相關疾病例如少肌癥的開鏈脯氨酰脲和硫脲相關化合物。
日本tobaccoinc.的標題為“amidederivativesandnociceptinantagonists(酰胺衍生物及孤啡肽拮抗劑)”的pct專利公開wo1999/048492描述了可用于治療疼痛的具有脯氨酸類核和通過酰胺鍵連接到脯氨酸核的芳族取代基的化合物。
ferringb.v.和yamanouchipharmaceuticalco.ltd.的標題為“cckand/orgastrinreceptorligands(cck和/或胃泌素受體配體)”的pct專利公開wo1993/020099描述了用于治療例如胃部疾病或疼痛的具有脯氨酸類核和通過酰胺鍵連接到脯氨酸核的雜環取代基的化合物。
alexionpharmaceuticals的標題為“methodsandcompositionsforthetreatmentofglomerulonephritisandotherinflammatorydiseases(用于治療腎小球腎炎和其他炎性疾病的方法和組合物)”的pct專利公開wo1995/029697公開了針對補體途徑的c5的抗體，用于治療涉及補體系統的病理性活化的腎小球腎炎和炎性病癥。alexionpharmaceutical的抗-c5抗體依庫珠單抗
需要介導補體途徑并例如充當因子d抑制劑的化合物來治療宿主包括人類中與補體級聯的誤調節相關的疾病。
技術實現要素：
本發明已經公開了式i的化合物、或其藥學可接受的鹽或組合物，其中a基團上的r12或r13為醚，是優異的補體因子d抑制劑。
在一個實施方案中，本發明提供了用于治療與補體途徑的功能障礙包括增加的活性相關的疾病的方法，所述方法包括施用任選地在藥學可接受的載體中的有效量的式i化合物或其藥學可接受的鹽，這將在下文更詳細地描述。
在一個實施方案中，所述疾病與替代補體級聯途徑相關。在又一個實施方案中，所述疾病與補體經典途徑相關。在再一個實施方案中，所述疾病與補體凝集素途徑相關。通過以合適的方式向需要其的宿主施用有效的量，本文提供的因子d抑制劑可因此減弱或抑制宿主中有害的補體活性。
本發明的具體實施方案涉及某些疾病適應癥。在一個實施方案中，提供了用于治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥(pnh)的方法，其包括施用任選地在藥學可接受的載體中的有效量的式i化合物或其藥學可接受的鹽。在另一個實施方案中，提供了治療年齡相關性黃斑變性(amd)的方法，其包括施用任選地在藥學可接受的載體中的有效量的式i化合物或其藥學可接受的鹽。在另一個實施方案中，提供了治療類風濕性關節炎的方法，其包括施用任選地在藥學可接受的載體中的有效量的式i化合物或其藥學可接受的鹽。在另一個實施方案中，提供了治療多發性硬化癥的方法，其包括施用任選地在藥學可接受的載體中的有效量的式i化合物或其藥學可接受的鹽。
在本發明的其它實施方案中，可使用本文提供的活性化合物來治療或預防宿主中由補體因子d、或由過度或有害量的補體途徑的c3放大回路介導的疾病。作為實例，本發明包括治療或預防由抗體-抗原相互作用、免疫或自身免疫疾病的組成部分或由缺血性損傷誘導的補體相關疾病的方法。本發明還提供了由因子d介導或影響的減少炎癥或免疫應答、包括自身免疫應答的方法。
本公開提供了式i的化合物，
及其藥學可接受的鹽和組合物，其中：
q1為n(r1)或c(r1r1’)；
q2為c(r2r2’)、c(r2r2’)-c(r2r2’)、s、o、n(r2)或c(r2r2’)o；
q3為n(r3)、s或c(r3r3’)；
x1和x2獨立地為n、ch或cz，或者x1和x2一起為c＝c；和
其中q1、q2、q3、x1和x2選擇為使得產生穩定的化合物。
r和r’獨立地選自h、其中每一個基團可任選地被取代的烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基或本文中提供所需性質的任何其它取代基。在一些實施方案中，環包含一個或多個手性碳原子。本發明包括其中手性碳可作為對映體、或對映體的混合物包括外消旋混合物提供的實施方案。當環包含超過一個立體中心時，所有對映體和非對映異構體均作為單獨的種類包含在本發明中。
z為f、cl、nh2、ch3、ch2d、chd2或cd3。
r1、r1’、r2、r2’、r3和r3’在每一次出現時視情況、并僅產生穩定的化合物的情況下獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c2-c6炔基、c2-c6烷酰基、c1-c6硫代烷基、羥基c1-c6烷基、氨基c1-c6烷基、-c0-c4烷基nr9r10、-c(o)or9、-oc(o)r9、-nr9c(o)r10、-c(o)nr9r10、-oc(o)nr9r10、-nr9c(o)or10、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基，其中r9和r10在每一次出現時獨立地選自氫、c1-c6烷基、(c3-c7環烷基)c0-c4烷基、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)和-o-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)。
在替代的實施方案中，r1和r1’或r3和r3’可一起形成3-至6-元碳環螺環或含1或2個獨立地選自n、o或s的雜原子的3-至6-元雜環螺環；r2和r2’可一起形成3-至6-元碳環螺環；或r2和r2’可一起形成3-至6-元雜環螺環；每一個環的每一個螺環可以是未取代的或被1個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素(特別是f)、羥基、氰基、-cooh、c1-c4烷基(包括特別是甲基)、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c1-c4烷氧基、c2-c4烷酰基、羥基c1-c4烷基、(單-和二-c1-c4烷基氨基)c0-c4烷基、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-o-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基。
在替代的實施方案中，r1和r2可一起形成3-元碳環；r1和r2可一起形成4-至6-元碳環或芳環或者含1或2個獨立地選自n、o和s的雜原子的4-至6-元雜環或雜芳環；或者r2和r3，如果鍵合到相鄰的碳原子，可一起形成3-至6-元碳環或芳環或者3-至6-元雜環或雜芳環；每一個所述環可以是未取代的或被1個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素(特別是f)、羥基、氰基、-cooh、c1-c4烷基(包括特別是甲基)、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c1-c4烷氧基、c2-c4烷酰基、羥基c1-c4烷基、(單-和二-c1-c4烷基氨基)c0-c4烷基、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-o-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基。
在替代的實施方案中，r1和r1’、r2和r2’或者r3和r3’可一起形成羰基基團。在替代的實施方案中，r1和r2或者r2和r3可一起形成碳-碳雙鍵。
a為選自以下的基團：
r4選自-cho、-conh2、c2-c6烷酰基、氫、-so2nh2、-c(ch2)2f、-ch(cf3)nh2、c1-c6烷基、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-c(o)c0-c2烷基(c3-c7環烷基)、
r5和r6獨立地選自-cho、-c(o)nh2、-c(o)nh(ch3)、c2-c6烷酰基、氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、-cooh、-so2nh2、乙烯基、c1-c6烷基(包括甲基)、c2-c6烯基、c1-c6烷氧基、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-c(o)c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-p(o)(or9)2、-oc(o)r9、-c(o)or9、-c(o)n(ch2ch2r9)(r10)、-nr9c(o)r10、苯基或5-至6-元雜芳基。
除氫、羥基、氰基和-cooh外的每一個r5和r6是未取代的或任選地被取代。例如，除氫、羥基、氰基和-cooh外的r5和r6可被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、氨基、亞氨基、氰基、氰基亞氨基、c1-c2烷基、c1-c4烷氧基、-c0-c2烷基(單-和二-c1-c4烷基氨基)、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基。
r6’為氫、鹵素、羥基、c1-c4烷基、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)或c1-c4烷氧基；或者r6和r6’可一起形成氧代、乙烯基或亞氨基基團。
r7為氫、c1-c6烷基或-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)。
r8和r8’獨立地選自氫、鹵素、羥基、c1-c6烷基、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、c1-c6烷氧基和(c1-c4烷基氨基)c0-c2烷基；或者r8和r8’一起形成氧代基團；或者r8和r8’可與它們所鍵合至的碳一起形成3-元碳環。
r16不存在或可包含一個或多個取代基，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷氧基、-c0-c4烷基(單-和二-c1-c6烷基氨基)、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基。
r19為氫、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6烷酰基、-so2c1-c6烷基、(單-和二-c1-c6烷基氨基)c1-c4烷基、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-c0-c4烷基(c3-c7雜環烷基)、c0-c4烷基(芳基)、c0-c4烷基(雜芳基)，并且其中除氫外的r19是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、氨基、-cooh和-c(o)oc1-c4烷基。
x11為n或cr11。
x12為n或cr12。
x13為n或cr13。
x14為n或cr14。
x11、x12、x13和x14中不超過2者為n。
r12和r13中之一選自r31而r12和r13中的另一者選自r32；
r31選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、-cooh、c1-c2鹵代烷基、c1-c2鹵代烷氧基、c1-c6烷基、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、c2-c6烯基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷氧基、c2-c6烯氧基、-c(o)or9、c1-c6硫代烷基、-c0-c4烷基nr9r10、-c(o)nr9r10、-so2r9、-so2nr9r10、-oc(o)r9和-c(nr9)nr9r10，除氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基外的每一個所述r31是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、-cooh、-conh2、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基，并且每一個所述r31還任選地被一個取代基所取代，所述取代基選自苯基和含1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的4-至7-元雜環；所述苯基或4-至7-元雜環是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷氧基、(單-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c4烷基、c1-c6烷基酯、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基；
r32選自-o(ch2)1-4r23a、-oc2-c4烯基r23a、-oc2-c4炔基r23、-o(ch2)1-4對環芳烷、-o(ch2)1-4p(o)r23br23b、-o(ch2)1-4s(o)nr21r22、-o(ch2)1-4s(o)nr24r25、-o(ch2)1-4so2nr21r22、-o(ch2)1-4so2nr24r25、-o(c3-c7-環烷基)、-o(芳基)、-o(雜芳基)和-o(雜環)，并且每一個基團可任選地如本文進一步描述的被取代；
r11、r14和r15在每一次出現時獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、-o(po)(or9)2、-(po)(or9)2、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c2-c6烯基(芳基)、c2-c6烯基(環烷基)、c2-c6烯基(雜環)、c2-c6烯基(雜芳基)、c2-c6炔基、c2-c6炔基(芳基)、c2-c6炔基(環烷基)、c2-c6炔基(雜環)、c2-c6炔基(雜芳基)、c2-c6烷酰基、c1-c6烷氧基、c1-c6硫代烷基、-c0-c4烷基(單-和二-c1-c6烷基氨基)、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-c0-c4烷氧基(c3-c7環烷基)、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基。
在一個替代實施方案中，r12和r13各獨立地選自r32部分。
r21和r22在每一次出現時獨立地選自氫、羥基、氰基、氨基、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷氧基、(c3-c7環烷基)c0-c4烷基、(苯基)c0-c4烷基、-c1-c4烷基oc(o)oc1-c6烷基、c1-c4烷基oc(o)c1-c6烷基、-c1-c4烷基c(o)oc1-c6烷基、具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的(4-至7-元雜環烷基)c0-c4烷基和具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的(5-或6-元不飽和或芳族雜環)c0-c4烷基，并且每一個r21和r22可任選地被取代。
r23在每一次出現時獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、(芳基)c0-c4烷基、(c3-c7環烷基)c0-c4烷基、(苯基)c0-c4烷基、具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的(4-至7-元雜環烷基)c0-c4烷基和具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的(5-或6-元不飽和或芳族雜環)c0-c4烷基，且每個r23可任選地被取代。
r23a在每次出現時獨立地選自(c3-c7環烷基)，且每個r23a可任選地被取代。
r23b在每次出現時獨立地選自羥基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基、(c3-c7環烷基)c0-c4烷基、(苯基)c0-c4烷基、-o(ch2)2-4o(ch2)8-18、-oc(r23c)2oc(o)or23d、-oc(r23c)2oc(o)r23d，n-連接的氨基酸或n-連接的氨基酸酯、且每個r23b可任選地被取代。
r23c在每次出現時獨立地選自氫、c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、(芳基)c0-c4烷基、(芳基)c2-c8烯基-或(芳基)c2-c8炔基；或兩個r23c基團可與它們連接的碳一起形成具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的3-6元雜環烷基，或3-6元碳環，且每個r23c可任選地被取代。
r23d在每次出現時獨立地選自c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、(芳基)c0-c4烷基、(芳基)c2-c8烯基或(芳基)c2-c8炔基，且每個r23d可任選地被取代。
r24和r25與它們所連接至的氮一起形成4-至7-元單環雜環烷基基團、或具有稠環、螺環或橋環的6-至10-元雙環雜環基團并且每一個r24和r25可任選地被取代。
l為鍵或選自下式
其中r17為氫、c1-c6烷基或-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)，r18和r18’獨立地選自氫、鹵素、羥甲基和甲基；并且m為0、1、2或3。
b為單環或雙環碳環；單環或雙環碳環氧基團；具有1、2、3或4個獨立地選自n、o和s的雜原子并且每環具有4至7個環原子的單環、雙環或三環雜環基團；c2-c6烯基；c2-c6炔基；-(c0-c4烷基)(芳基)；-(c0-c4烷基)(雜芳基)；或-(c0-c4烷基)(聯苯基)。
每一個所述b是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自r33和r34，并且被0或1個選自r35和r36的取代基所取代。
r33獨立地選自鹵素、羥基、-cooh、氰基、c1-c6烷基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷氧基、-c0-c4烷基nr9r10、-so2r9、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基；
r34獨立地選自硝基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6硫代烷基、-jc3-c7環烷基、-b(oh)2、-jc(o)nr9r23、-joso2or21、-c(o)(ch2)1-4s(o)r21、-o(ch2)1-4s(o)nr21r22、-jop(o)(or21)(or22)、-jp(o)(or21)(or22)、-jop(o)(or21)r22、-jp(o)(or21)r22、-jop(o)r21r22、-jp(o)r21r22、-jsp(o)(or21)(or22)、-jsp(o)(or21)(r22)、-jsp(o)(r21)(r22)、-jnr9p(o)(nhr21)(nhr22)、-jnr9p(o)(or21)(nhr22)、-jnr9p(o)(or21)(or22)、-jc(s)r21、-jnr21so2r22、jnr9s(o)nr10r22、-jnr9so2nr10r22、-jso2nr9cor22、-jso2nr9conr21r22、-jnr21so2r22、-jc(o)nr21so2r22、-jc(nh2)nr22、-jc(nh2)nr9s(o)2r22、-joc(o)nr21r22、-jnr21c(o)or22、-jnr21oc(o)r22、-(ch2)1-4c(o)nr21r22、-jc(o)r24r25、-jnr9c(o)r21、-jc(o)r21、-jnr9c(o)nr10r22、-ccr21、-(ch2)1-4oc(o)r21和-jc(o)or23；每一個所述r34可以是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、氧代、-b(oh)2、-si(ch3)3、-cooh、-conh2、-p(o)(oh)2、c1-c6烷基、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、c1-c6烷氧基、-c0-c2烷基(單-和二-c1-c4烷基氨基)、c1-c6烷基酯、c1-c4烷基氨基、c1-c4羥烷基、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基。
r35獨立地選自萘基、萘氧基、茚滿基、含1或2個選自n、o和s的雜原子的(4-至7-元雜環烷基)c0-c4烷基和含1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子并且在每環中含4-至7-個環原子的雙環雜環；每一個所述r35是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷氧基、(單-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c4烷基、c1-c6烷基酯、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-so2r9、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基。
r36獨立地選自四唑基、(苯基)c0-c2烷基、(苯基)c1-c2烷氧基、苯氧基和含1、2或3個獨立地選自n、o、b和s的雜原子的5-或6-元雜芳基，每一個所述r36是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷氧基、(單-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c4烷基、c1-c6烷基酯、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-so2r9、-osi(ch3)2c(ch3)3、-si(ch3)2c(ch3)3、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基。
j在每一次出現時獨立地選自共價鍵、c1-c4亞烷基、-oc1-c4亞烷基、c2-c4亞烯基和c2-c4亞炔基。
還公開了包含式i的化合物或鹽以及藥學可接受的載體的藥物組合物。
還公開了治療或預防由補體級聯因子d介導的疾病的方法，所述疾病包括但不限于年齡相關性黃斑變性(amd)、視網膜變性、其它眼科疾病(例如，地圖狀萎縮)、陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥(pnh)、多發性硬化癥(ms)、關節炎包括類風濕性關節炎(ra)、呼吸道疾病或心血管疾病，所述方法包括向需要此類治療的宿主(包括人)施用治療有效量的式i化合物或鹽。
在另一個實施方案中，提供有效量的活性因子d抑制化合物來治療由因子d介導或影響的炎性或免疫疾病，包括自身免疫疾病。在一個替代的實施方案中，可使用式i的化合物來治療由補體途徑介導的疾病，而不管其是否通過因子d起作用。
本發明包括至少以下特征：
(a)如本文所述的式i化合物、及其藥學可接受的鹽和前藥(其每一者及其所有亞組和種類被認為是單獨且具體描述的)；
(b)如本文所述的式i、及其藥學可接受的鹽和前藥，用于治療或預防由補體途徑例如級聯因子d介導的疾病，包括年齡相關性黃斑變性(amd)、視網膜變性、陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥(pnh)、多發性硬化癥(ms)和類風濕性關節炎(ra)及本文中進一步描述的其它疾病；
(c)式i及其藥學可接受的鹽和前藥在用于治療或預防由補體級聯因子d介導的疾病的藥物的制造中的用途，所述疾病包括年齡相關性黃斑變性(amd)、視網膜變性、陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥(pnh)、多發性硬化癥(ms)和類風濕性關節炎(ra)及本文中進一步描述的其它疾病；
(d)制造旨在用于治療學用途的用于治療或預防由補體級聯因子d介導的治療用藥物的方法，所述疾病包括年齡相關性黃斑變性(amd)、視網膜變性、陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥(pnh)、多發性硬化癥(ms)和類風濕性關節炎(ra)及本文中進一步描述的其它疾病，所述方法的特征在于在制造中使用如本文所述的式i；
(e)包含治療宿主有效量的式i或其藥學可接受的鹽或前藥以及藥學可接受的載體或稀釋劑的藥學制劑；
(f)基本上純形式的本文所述式i，包括基本上與其它化學個體分離(例如，至少90或95％)；
(g)制造式i的化合物及其鹽、組合物、劑型的方法；和
(h)制備含有效量的如本文所述式i的治療產品的方法。
具體實施方式
i.術語
使用標準命名法描述化合物。除非另有定義，否則本文中使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬領域技術人員通常所理解的相同的含義。
本文中描述的任何式的化合物包括對映體、對映體的混合物、非對映異構體、互變異構體、外消旋體和其它異構體，如旋轉異構體，好像每一個被明確述及一樣。“式i”包括式i的所有亞組，如式ia和式ib，并還包括式i化合物的藥學可接受的鹽，除非其中使用該表述的上下文明顯矛盾。“式i”還包括式i的所有亞組，如式ic-id和式ii-xxx，并還包括式i的所有亞組如式ia-id和式ii-xxx的藥學可接受的鹽，除非其中使用該表述的上下文矛盾。
術語“一個”和“一種”不表示量的限制，而是表示所提及項目中至少之一的存在。術語“或”指“和/或”。值的范圍的敘述僅意在起到單獨地提及落在該范圍內的每一個單獨的值的述及方法的作用，本文中另有指出除外，并且每一個單獨的值并入本說明書中就好像其在本文中被單獨地陳述一樣。所有范圍的端點均包括在所述范圍內并可獨立地合并。本文描述的所有方法可以合適的順序執行，本文中另有指出或上下文明顯矛盾除外。實例或示例性語言(例如，“例如”)的使用僅意在更好地示意本發明而不對本發明的范圍提出限制，另有要求除外。除非另有定義，否則本文中使用的技術和科學術語具有與本發明所屬領域技術人員通常所理解的相同的含義。
本發明包括式i化合物及某原子被至少一種所需的同位素以高于該同位素的天然豐度的量取代即富含該同位素的化合物的用途。同位素為具有相同的原子序數但不同的質量數即相同的質子數但不同的中子數的原子。
可引入到本發明的化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分別如2h、3h、11c、13c、14c、15n、18f、31p、32p、35s、36cl、125i。本發明包括同位素修飾的式i化合物。在一個實施方案中，可在代謝研究(用14c)、反應動力學研究(用例如2h或3h)、檢測或成像技術如正電子發射斷層掃描(pet)或單光子發射計算機斷層掃描(spect)包括藥物或底物組織分布測定中或在病人的放射治療中使用同位素標記的化合物。特別地，18f標記的化合物對于pet或spect研究來說可能特別理想。本發明的同位素標記化合物及其前藥通常可通過進行方案中或實施例中公開的程序和下文描述的制備通過用易得的同位素標記試劑代替非同位素標記試劑來制備。
作為一般實例并且非限制性地，可在獲得所需結果的所述結構中任何地方使用氫的同位素如氘(2h)和氚(3h)。可替代地或此外，可使用碳的同位素如13c和14c。在一個實施方案中，同位素取代為用氘取代分子上一個或多個位置處的氫以改善藥物的性能，例如藥效學、藥動學、生物分布、半衰期、穩定性、auc、tmax、cmax等。例如，氘可鍵合到代謝過程中鍵斷裂的位置處(α-氘動力學同位素效應)或緊鄰鍵斷裂的位點或鍵斷裂的位點附近(β-氘動力學同位素效應)的碳。
同位素取代，例如氘取代，可以是部分的或完全的。部分氘取代指至少一個氫被氘所取代。在某些實施方案中，在任何感興趣的位置處同位素占90、95或99％或更豐富。在一個實施方案中，在所需的位置處富含90、95或99％的氘。除非另有指出，否則在任何點處的富集度均高于天然豐度并足以改變藥物在人中的可檢測性。
在一個實施方案中，氘原子對氫原子的取代發生在l-b部分區域上r基團取代基內。在一個實施方案中，氘原子對氫原子的取代發生在選自r18、r18’、r33、r34、r35和/或r36中任何一者的r基團內。在一個實施方案中，氘原子對氫原子的取代發生在a-羰基部分區域內r基團取代基內。在一個實施方案中，氘原子對氫原子的取代發生在r4、r5、r6、r6’、r7、r8、r8’、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r19、r21、r22、r23、r23a、r23b、r23c、r23d、r31和r32處。在其它實施方案中，脯氨酸環上的某些取代基被選擇性地氘化。例如，在一個實施方案中，氘原子對氫原子的取代發生在r、r’、r1、r1’、r2、r2’、r3和/或r3’處。在一個實施方案中，例如當脯氨酸環上的任何r取代基為甲基或甲氧基時，烷基殘基被任選地氘化，例如cd3或ocd3。在某些其它實施方案中，當脯氨酸環的兩個取代基合并形成環丙基環時，未取代的亞甲基碳被氘化。
當r基團內的至少一個變量為氫(例如，2h或d)或烷基(例如，cd3)時，氘原子對氫原子的取代發生在r基團內。例如，當任何r基團是甲基或乙基，或例如通過取代包含甲基或乙基時，烷基殘基通常被氘化，例如，cd3、ch2cd3或cd2cd3。
本發明的化合物可與溶劑(包括水)形成溶劑化物。因此，在一個實施方案中，本發明包括活性化合物的溶劑化形式。術語“溶劑化物”指本發明的化合物(包括其鹽)與一種或多種溶劑分子的分子復合物。溶劑的實例有水、乙醇、二甲亞砜、丙酮和其它常見有機溶劑。術語“水合物”指包含本發明的化合物和水的分子復合物。根據本發明的藥學可接受的溶劑化物包括其中結晶的溶劑可被同位素取代的那些，例如，d2o、d6-丙酮、d6-dmso。溶劑化物可呈液體或固體形式。
不在兩個字母或符號之間的短線“-”用來指示取代基的連接點。例如，-(c＝o)nh2通過酮(c＝o)基團的碳連接。
如本文所用，術語“取代的”指所指定的原子或基團上的任何一個或多個氫被選自所指示基團的部分所代替，前提條件是不超過所指定的原子的正常價態。例如，當取代基為氧代(即＝o)時，則原子上的兩個氫被代替。當氧代基團代替芳族部分中的兩個氫時，相應的部分不飽和環將代替芳環。例如，被氧代取代的吡啶基團為吡啶酮。僅在取代基和/或變量的組合產生穩定的化合物或有用的合成中間體時，此類組合才是允許的。
穩定的化合物或穩定的結構指產生可被分離并可配制成具有至少一個月的貨架壽命的劑型的化合物的那些化合物。
任何合適的基團均可存在于“取代的”或“任選地取代的”位置上，其形成穩定的分子并推進本發明的預期目的并且包括但不限于例如鹵素(其可獨立地為f、cl、br或i)；氰基；羥基；硝基；疊氮基；烷酰基(如c2-c6烷酰基基團)；甲酰胺；烷基、環烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基如苯氧基；烷硫基，包括具有一個或多個硫醚鍵的那些；烷基亞硫酰基；烷基磺酰基團，包括具有一個或多個磺酰鍵的那些；氨基烷基基團，包括具有一個或多個n原子的基團；芳基(例如，苯基、聯苯基、萘基等，各個環或為被取代或為未被取代的芳族環)；具有例如1至3個單獨的或稠合的環和6至約14或18個環碳原子的芳基烷基，芐基為示例性的芳基烷基基團；芳基烷氧基，例如具有1至3個單獨的或稠合的環，芐氧基為示例性的芳基烷氧基基團；或者具有1至3個單獨的或稠合的環、具有一個或多個n、o或s原子的飽和、不飽和或芳族雜環基團，例如香豆素基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、三嗪基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉代、哌嗪基和吡咯烷基。此類雜環基團可被進一步取代，例如被羥基、烷基、烷氧基、鹵素和氨基所取代。在某些實施方案中，“任選地被取代的”包括一個或多個取代基，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、-cho、-cooh、-conh2、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、-c1-c6烷氧基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷基酯、(單-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2鹵代烷基、羥基c1-c6烷基、酯、氨基甲酸酯、脲、磺酰胺、-c1-c6烷基(雜環)、c1-c6烷基(雜芳基)、-c1-c6烷基(c3-c7環烷基)、o-c1-c6烷基(c3-c7環烷基)、b(oh)2、磷酸基、膦酸基和c1-c2鹵代烷氧基。
“烷基”為支鏈或直鏈飽和脂族烴基團。在一個實施方案中，烷基含1至約18個碳原子，更通常1至約6個碳原子或1至約4個碳原子。在一個實施方案中，烷基含1至約8個碳原子。在某些實施方案中，烷基為c1-c2、c1-c3或c1-c6。如本文所用，指定的范圍指所述范圍的每一個成員作為獨立的種類的烷基基團。例如，如本文所用，術語c1-c6烷基指具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團并意在指這些中的每一者作為獨立的種類描述。例如，如本文所用，術語c1-c4烷基指具有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團并意在指這些中的每一者作為獨立的種類描述。當c0-cn烷基在本文中結合另一基團使用時，例如(c3-c7環烷基)c0-c4烷基或-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)，所指示的基團——在此情況下環烷基，或通過單一共價鍵(c0烷基)直接鍵合或通過烷基鏈(在此情況下1、2、3或4個碳原子)連接。烷基也可經由其它基團如雜原子連接，如在-o-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)中。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、異戊基、叔-戊基、新戊基、正-己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷和2,3-二甲基丁烷。在一個實施方案中，烷基基團任選地被如上所述取代。
“烯基”為具有一個或多個碳-碳雙鍵的支鏈或直鏈脂族烴基團，所述雙鍵可發生在鏈上的穩定點處。非限制性實例有c2-c8烯基、c2-c6烯基和c2-c4烯基。如本文所用，指定的范圍指所述范圍的每一個成員作為獨立的種類的烯基基團，如上面針對烷基部分所述。烯基的實例包括但不限于乙烯基和丙烯基。在一個實施方案中，烯基基團任選地被如上所述取代。
“炔基”為具有一個或多個碳-碳三鍵的支鏈或直鏈脂族烴基團，所述三鍵可發生在鏈上的任何穩定點處，例如c2-c8炔基或c2-c6炔基。如本文所用，指定的范圍指所述范圍的每一個成員作為獨立的種類的炔基基團，如上面針對烷基部分所述。炔基的實例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。在一個實施方案中，炔基基團任選地被如上所述取代。
“亞烷基”為二價飽和烴。亞烷基可例如為1至8個碳部分、1至6個碳部分或指定數量的碳原子，例如c1-c4亞烷基、c1-c3亞烷基或c1-c2亞烷基。
“亞烯基”為具有至少一個碳-碳雙鍵的二價烴。亞烯基可例如為2至8個碳部分、2至6個碳部分或指定數量的碳原子，例如c2-c4亞烯基。
“亞炔基”為具有至少一個碳-碳三鍵的二價烴。亞炔基可例如為2至8個碳部分、2至6個碳部分或指定數量的碳原子，例如c2-c4亞炔基。
“烷氧基”為通過氧橋(-o-)共價鍵合的如上所述烷基基團。烷氧基的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異-丙氧基、正-丁氧基、2-丁氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、正-己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。類似地，“烷硫基”或“硫代烷基”基團為通過硫橋(-s-)共價鍵合的具有指定數量的碳原子的如上所述烷基基團。在一個實施方案中，烷氧基基團任選地被如上所述取代。
“烯氧基”為通過氧橋(-o-)共價鍵合到其取代的基團的所述烯基基團。
“烷酰基”為通過羰基(c＝o)橋共價鍵合的如上所述烷基基團。羰基碳包括在碳數中，即c2烷酰基為ch3(c＝o)-基團。在一個實施方案中，烷酰基基團任選地被如上所述取代。
“烷基酯”為通過酯鍵共價鍵合的如本文所述烷基基團。酯鍵可在任一方向上，例如式-o(c＝o)烷基的基團或式-(c＝o)o烷基的基團。
“酰胺”或“甲酰胺”為-c(o)nrarb，其中ra和rb各自獨立地選自氫、烷基如c1-c6烷基、烯基如c2-c6烯基、炔基如c2-c6炔基、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-c0-c4烷基(c3-c7雜環烷基)、-c0-c4烷基(芳基)和-c0-c4烷基(雜芳基)；或ra和rb可與其所鍵合至的氮一起形成c3-c7雜環。在一個實施方案中，ra和rb基團各自獨立地任選地被如上所述取代。
“碳環基團”“碳環環”或“環烷基”為包含所有碳環原子的飽和或部分不飽和(即，非芳族)基團。碳環基團通常含3至7個碳原子的1個環或各含3至7個碳原子的2個稠環。環烷基取代基可以是自取代的氮或碳原子的側基，或者可具有兩個取代基的取代碳原子可具有環烷基基團，其作為螺環基團連接。碳環的實例包括環己烯基、環己基、環戊烯基、環戊基、環丁烯基、環丁基和環丙基環。在一個實施方案中，碳環任選地被如上所述取代。在一個實施方案中，環烷基為含所有碳環原子的部分不飽和(即非芳族)基團。在另一個實施方案，環烷基為包含全部碳環原子的飽和基團。
“碳環-氧基基團”為經由氧連接基(-o-)連接到其取代的基團的如上所述單環碳環或者單-或二-環碳環基團。
“鹵代烷基”指被1個或多個鹵素原子、至多最大許可數量的鹵素原子所取代的支鏈和直鏈烷基基團。鹵代烷基的實例包括但不限于三氟甲基、單氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。
“鹵代烷氧基”指通過氧橋(羥基基團的氧)連接的如本文所述鹵代烷基基團。
“羥烷基”為被至少一個羥基取代基所取代的如前所述烷基基團。
“氨基烷基”為被至少一個氨基取代基所取代的如前所述烷基基團。
“鹵素”獨立地指氟、氯、溴和碘中的任何一者。
“芳基”指在芳族環或環中僅含碳的芳族基團。在一個實施方案中，芳基基團含1至3個單獨的或稠合的環并且具有6至約14或18個環原子，無雜原子作為環成員。在指出時，這樣的芳基基團可進一步被碳或非碳原子或基團所取代。此類取代可包括稠合到5至7-元飽和環基團，所述飽和環基團任選地含1或2個獨立地選自n、o和s的雜原子，以形成例如3,4-亞甲基二氧苯基基團。芳基基團包括例如苯基和萘基，包括1-萘基和2-萘基。在一個實施方案中，芳基基團是側基。側基環實例為被苯基基團所取代的苯基基團。在一個實施方案中，芳基基團任選地被如上所述取代。
如本文所用，術語“雜環”指具有3至約12、更通常3、5、6、7至10個環原子的飽和或部分不飽和(即，在環內具有一個或多個雙鍵和/或三鍵而無芳香性)碳環原子團，其中至少一個環原子為選自氮、氧、磷和硫的雜原子，其余的環原子為c，其中一個或多個環原子任選地被一個或多個上述取代基獨立地取代。雜環可為具有3至7個環成員(2至6個碳原子和1至4個選自n、o、p和s的雜原子)的單環或具有6至10個環成員(4至9個碳原子和1至6個選自n、o、p和s的雜原子)的雙環，例如：雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系。在一個實施方案中，唯一的雜原子為氮。在一個實施方案中，唯一的雜原子為氧。在一個實施方案中，唯一的雜原子為硫。雜環描述在paquette,leoa.；“principlesofmodernheterocyclicchemistry”(w.a.benjamin,newyork,1968)特別是第1、3、4、6、7和9章；“thechemistryofheterocycliccompounds,aseriesofmonographs”(johnwiley&sons,newyork,1950至現在)特別是第13、14、16、19和28章；和j.am.chem.soc.(1960)82:5566中。雜環的實例包括但不限于吡咯烷基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、哌啶酮基、嗎啉代、硫代嗎啉代、氧硫雜環己烷基(thioxanyl)、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、高哌啶基、氧雜環庚基(oxepanyl)、硫雜環庚基(thiepanyl)、氧氮雜環基(oxazepinyl)、二氮雜環基(diazepinyl)、硫氮雜環基(thiazepinyl)、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、二氧雜環己基、1,3-二氧雜環戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊環基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷、2-氧雜5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷基、氮雜雙環[2.2.2]己烷基、3h-吲哚基、喹嗪基、n-吡啶基脲和吡咯并嘧啶。螺部分也包括在本定義的范圍內。其中1或2個環碳原子被氧代(＝o)部分所取代的雜環基團的實例有嘧啶酮基和1,1-二氧代-硫代嗎啉代。本文中的雜環基團任選地被一個或多個本文所述的取代基獨立地取代。
“雜環氧基團”為經由氧連接基(-o-)連接到其取代的基團的如前所述單環雜環或雙環雜環基團。
“雜芳基”指含1至3個或在一些實施方案中1至2個選自n、o和s的雜原子、其余環原子為碳的穩定單環芳族環，或者含至少一個其中含1至3個或在一些實施方案中1至2個選自n、o和s的雜原子、其余環原子為碳的5-至7-元芳族環的穩定雙環或三環系。在一個實施方案中，唯一的雜原子為氮。在一個實施方案中，唯一的雜原子為氧。在一個實施方案中，唯一的雜原子為硫。單環雜芳基基團通常具有5至7個環原子。在一些實施方案中，雙環雜芳基基團為9-至10-元雜芳基基團，即含9或10個環原子的基團，其中一個5-至7-元芳族環稠合到第二個芳族或非芳族環。當雜芳基基團中s和o原子的總數超過1時，這些雜原子不彼此相鄰。在一個實施方案中，雜芳基基團中s和o原子的總數不超過2。在另一個實施方案中，芳族雜環中s和o原子的總數不超過1。雜芳基基團的實例包括但不限于吡啶基(包括例如2-羥基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羥基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、四氫呋喃基和呋喃并吡啶基。雜芳基基團任選地被一個或多個本文所述取代基獨立地取代。“雜芳氧基”為經由氧連接基(-o-)鍵合到其取代的基團的所述雜芳基基團。
“雜環烷基”為飽和環基團。其可具有例如1、2、3或4個獨立地選自n、s和o的雜原子，其余環原子為碳。在一個典型的實施方案中，氮為雜原子。單環雜環烷基基團通常具有3至約8個環原子或4至6個環原子。雜環烷基基團的實例包括嗎啉代、哌嗪基、哌啶基和吡咯啉基。
術語“單-和/或二-烷基氨基”指仲或叔烷基氨基基團，其中烷基基團獨立地選自如本文所定義的烷基基團。烷基氨基基團的連接點在氮上。單-和二-烷基氨基基團的實例包括乙基氨基、二甲基氨基和甲基-丙基-氨基。
“劑型”指活性劑的施用單元。劑型的實例包括片劑、膠囊劑、注射劑、混懸劑、液體劑、乳劑、植入物、顆粒、球體、乳膏劑、軟膏劑、栓劑、可吸入形式、透皮形式、口腔劑、舌下劑、局部劑、凝膠劑、粘膜劑等。“劑型”可還包括植入物，例如光學植入物。
“藥物組合物”為包含至少一種活性劑，如式i的化合物或鹽和至少一種其它物質如載體的組合物。“藥物組合”為至少兩種活性劑的組合，所述至少兩種活性劑可組合成單一劑型或以分開的劑型并與說明這些活性劑一起使用來治療本文描述的任何疾病的說明書一起提供。
“藥學可接受的鹽”包括所公開化合物的衍生物，其中母體化合物通過制備其無機和有機、無毒、酸或堿加成鹽來改性。本化合物的鹽可自含酸性或堿性部分的母體化合物通過常規化學方法合成。通常，此類鹽可通過使這些化合物的游離酸形式與化學計量量的適宜的堿(如na、ca、mg或k的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應或通過使這些化合物的游離堿形式與化學計量量的適宜的酸反應來制備。這樣的反應通常在水中或在有機溶劑中或在這兩者的混合物中進行。通常，在可行的情況下，非水介質如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈是典型的。本化合物的鹽還包括化合物和化合物鹽的溶劑化物。
藥學可接受的鹽的實例包括但不限于堿性殘基如胺的無機或有機酸鹽；酸性殘基如羧酸的堿金屬或有機鹽；等。藥學可接受的鹽包括自例如無毒無機或有機酸形成的母體化合物的常規無毒鹽和季銨鹽。例如，常規無毒酸鹽包括衍生自無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；和自有機酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥基乙磺酸、hooc-(ch2)n-cooh(其中n為0-4)等制得的鹽。其它合適的鹽的列表可見于例如remington'spharmaceuticalsciences,17thed.,mackpublishingcompany,easton,pa.,p.1418(1985)中。
應用于本發明的藥物組合物/組合的術語“載體”指活性化合物與之一起提供的稀釋劑、賦形劑或媒介物。
“藥學可接受的賦形劑”指可用于制備通常安全、無毒并且既不在生物學上也不在其它方面不宜施用于宿主的藥物組合物/組合的賦形劑，并且在一個實施方案中包括對于獸醫用途以及人藥用途而言可接受的賦形劑。如本申請中所用，“藥學可接受的賦形劑”包括一種和超過一種此類賦形劑。
“病人”或“宿主”或“患者”為需要調節補體因子d途徑的人或非人類動物。通常，所述宿主為人。“病人”或“宿主”或“患者”還指例如哺乳動物、靈長類(例如人)、奶牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。
如本文所用，“前藥”指當體內施用于宿主時轉化為母體藥物的化合物。如本文所用，術語“母體藥物”指任何目前描述的可用于治療任何本文所述疾病、或者控制或改善宿主通常是人中與本文所述任何生理或病理疾病相關的潛在原因或癥狀的化學化合物。可使用前藥來取得任何期望的效果，包括增強母體藥物的性質或者改善母體的藥物或藥代動力學性質。存在前藥策略，其在對母體藥物的體內生成的條件的調節中提供選擇，所有這些均視為包括在本文中。前藥策略的非限制性實例包括可移除基團、或基團的可移除部分的共價連接，例如但不限于酰化、磷酸化、膦酸化、氨基磷酸酯衍生物、酰胺化、還原、氧化、酯化、烷基化、其它羧基衍生物、亞砜或砜衍生物、羰基化或酐等。
“與至少一種其它活性劑一起提供式i的化合物”指式i的化合物和其它一種或多種活性劑以單一劑型同時提供、以分開的劑型相伴地提供、或以分開的劑型隔開一定時間量地施用來提供，其中所述時間量在其中式i的化合物和所述至少一種其它活性劑均在病人的血流內的時間內。在某些實施方案中，式i的化合物和所述其它活性劑不必由同一醫療保健工作者開處方給病人。在某些實施方案中，所述一種或多種其它活性劑不必需要處方。式i的化合物或所述至少一種其它活性劑的施用可經由任何適宜的途徑進行，例如口服片劑、口服膠囊劑、口服液體劑、吸入、注射劑、栓劑或局部接觸。
本發明的藥物組合物/組合的“治療有效量”指當施用于病人時有效地提供治療學有益效果如癥狀改善的量，例如有效地減少黃斑變性的癥狀的量。在一個實施方案中，治療有效量為足以防止病人的血液、血清或組織中補體因子d的可檢測水平的顯著增加或將顯著降低病人的血液、血清或組織中補體因子d的可檢測水平的量。
ii.活性化合物的詳細描述
根據本發明，提供了式i的化合物：
以及其藥學可接受的鹽和組合物。可以認為式i具有中心核、l-b取代基和(c＝o)a取代基。已發現其中a基團上的r12或r13為醚(r32)的式i化合物或者其藥學可接受的鹽或組合物是優異的補體因子d抑制劑，并因此可以有效量使用來治療需要補體因子d調節的宿主。
下面示出了落在式i內的在變量例如a、b、r1-r3’和l方面變動的化合物的非限制性實例。本發明涵蓋這些定義的所有組合，只要產生穩定的化合物即可。
式ii-xxx
在一個方面，本公開涉及式ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x、xi、xii、xiii、xiv、xv、xvi、xvii、xviii、xix、xx、xxi、xxii、xxiii、xxiv、xxv、xxvi、xxvii、xxviii、xxix和xxx的化合物和鹽，其在式i的范圍內。式ii-xxx中示出的變量具有發明內容部分中針對式i給出的定義或本公開中給出的任何定義。
在這些實施方案中，應理解當r1或r3連接到碳時，如在r2/r2’中一樣可能存在兩個獨立的連接并且這些式應被認為包括所有此類變型。
另外，本公開包括式i的化合物和鹽及其藥學可接受的組合物，以及下述實施方案中其中滿足以下條件中的至少之一的任何其子式(ii-xxx)。
r12和r13醚取代基
已發現其中a基團上的r12或r13為醚的式i化合物、其藥學可接受的鹽或組合物是優異的補體因子d抑制劑。
r12和r13中之一選自r31且r12和r13中的另一者選自r32。在另一個實施方案中，r12和r13中每一者可獨立地選自r32。
r31選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、-cooh、-c1-c2鹵代烷基、c1-c2鹵代烷氧基、c1-c6烷基、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、c2-c6烯基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷氧基、c2-c6烯氧基、-c(o)or9、c1-c6硫代烷基、-c0-c4烷基nr9r10、-c(o)nr9r10、-so2r9、-so2nr9r10、-oc(o)r9和-c(nr9)nr9r10，除氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基外的每一個所述r31是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、-cooh、-conh2、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基，并且每一個所述r31還任選地被一個取代基所取代，所述取代基選自苯基和含1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的4-至7-元雜環；所述苯基或4-至7-元雜環是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷氧基、(單-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c4烷基、c1-c6烷基酯、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基；
r32選自-o(ch2)1-4r23a、-oc2-c4烯基r23a、-oc2-c4炔基r23、-o(ch2)1-4對環芳烷、-o(ch2)1-4p(o)r23br23b、-o(ch2)1-4s(o)nr21r22、-o(ch2)1-4s(o)nr24r25、-o(ch2)1-4so2nr21r22、-o(ch2)1-4so2nr24r25、-o(c3-c7-環烷基)、-o(芳基)、-o(雜芳基)和-o(雜環)，并且每一個基團可任選地如本文進一步描述的被取代。在一些實施方案中，r32是具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的-o(4-至7-元雜環烷基)、和具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的-o(5-或6-元非飽和或芳族雜環)，且每個基團可任選地被取代。
r21和r22在每一次出現時獨立地選自氫、羥基、氰基、氨基、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷氧基、(c3-c7環烷基)c0-c4烷基、(苯基)c0-c4烷基、-c1-c4烷基oc(o)oc1-c6烷基、c1-c4烷基oc(o)c1-c6烷基、-c1-c4烷基c(o)oc1-c6烷基、具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的(4-至7-元雜環烷基)c0-c4烷基、和具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的(5-或6-元不飽和或芳族雜環)c0-c4烷基，并且每一個r21和r22可任選地被取代。
r23在每一次出現時獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、(芳基)c0-c4烷基、(c3-c7環烷基)c0-c4烷基、(苯基)c0-c4烷基、具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的(4-至7-元雜環烷基)c0-c4烷基和具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的(5-或6-元不飽和或芳族雜環)c0-c4烷基，且每個r23可任選地被取代。
r23a在每次出現時獨立地選自(c3-c7環烷基)，且每個r23a可任選地被取代。
r23b在每次出現時獨立地選自羥基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基、(c3-c7環烷基)c0-c4烷基、(苯基)c0-c4烷基、-o(ch2)2-4o(ch2)8-18、-oc(r23c)2oc(o)or23d、-oc(r23c)2oc(o)r23d，n-連接的氨基酸或n-連接的氨基酸酯、且每個r23b可任選地被取代。
r23c在每次出現時獨立地選自氫、c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、(芳基)c0-c4烷基、(芳基)c2-c8烯基-或(芳基)c2-c8炔基；或兩個r23c基團可與它們連接的碳一起形成具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的3-6元雜環烷基，或3-6元碳環，且每個r23c可任選地被取代。
r23d在每次出現時獨立地選自c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、(芳基)c0-c4烷基、(芳基)c2-c8烯基或(芳基)c2-c8炔基，且每個r23d可任選地被取代。
r24和r25與它們所連接的氮一起形成4-至7-元單環雜環烷基基團、或具有稠環、螺環或橋環的6-至10-元雙環雜環基團并且每一個r24和r25可任選地被取代。
在某些實施方案中，r32選自：
如上所示，在一個實施方案中，在o(ch2)1-4p(o)r23br23b部分中的兩個r23b基團可一起形成可任選被r100基團取代的雜環，其中r100為芳基、雜芳基、烷基、環烷基、雜環基、烯基或炔基。參見例如hepdirect(cyclicl-芳基-l,3-propanylesters)prodrugs:activationviacyp-mediatedoxidationofthebenzyliccarbon。參見hecker,s.j.等，j.med.chem.2007,50,3891-3896。
r12/r13的非限制性實施方案
在一個實施方案中，r12為r32。
在一個實施方案中，r13為r32。
在一個實施方案中，r12為-o(ch2)1-4r23a。
在一個實施方案中，r12為-oc2-c4烯基r23a。
在一個實施方案中，r12為-oc2-c4炔基r23。
在一個實施方案中，r12為-o(ch2)1-4對環芳烷。
在一個實施方案中，r12為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b
在一個實施方案中，r12為-o(ch2)1-4s(o)nr21r22。
在一個實施方案中，r12為-o(ch2)1-4s(o)nr24r25。
在一個實施方案中，r12為-o(ch2)1-4so2nr21r22。
在一個實施方案中，r12為-o(ch2)1-4so2nr24r25。
在一個實施方案中，r12為-o(c3-c7環烷基)。
在一個實施方案中，r12為-o(芳基)。
在一個實施方案中，r12為任選取代的-o(ch2)1-4r23a
在一個實施方案中，r12為任選取代的-oc2-c4烯基r23a。
在一個實施方案中，r12為任選取代的-oc2-c4炔基r23。
在一個實施方案中，r12為任選取代的-o(ch2)1-4對環芳烷。
在一個實施方案中，r12為任選取代的-o(ch2)1-4p(o)r23br23b。
在一個實施方案中，r12為任選取代的-o(ch2)1-4s(o)nr21r22。
在一個實施方案中，r12為任選取代的-o(ch2)1-4s(o)nr24r25。
在一個實施方案中，r12為任選取代的-o(ch2)1-4so2nr21r22。
在一個實施方案中，r12為任選取代的-o(ch2)1-4so2nr24r25。
在一個實施方案中，r12為任選取代的-o(c3-c7環烷基)。
在一個實施方案中，r12為任選取代的-o(芳基)。
在一個實施方案中，r12為任選取代的-o(雜芳基)。
在一個實施方案中，r12為任選取代的-o(雜環基)。
在一個實施方案中，r13為任選取代的-o(ch2)1-4r23a。
在一個實施方案中，r13為任選取代的-oc2-c4烯基r23a。
在一個實施方案中，r13為任選取代的-oc2-c4炔基r23。
在一個實施方案中，r13為任選取代的-o(ch2)1-4對環芳烷。
在一個實施方案中，r13為任選取代的-o(ch2)1-4p(o)r23br23b。
在一個實施方案中，r13為任選取代的-o(ch2)1-4s(o)nr21r22。
在一個實施方案中，r13為任選取代的-o(ch2)1-4s(o)nr24r25。
在一個實施方案中，r13為任選取代的-o(ch2)1-4so2nr21r22。
在一個實施方案中，r13為任選取代的-o(ch2)1-4so2nr24r25。
在一個實施方案中，r13為任選取代的-o(c3-c7環烷基)。
在一個實施方案中，r13為任選取代的-o(芳基)。
在一個實施方案中，r13為任選取代的-o(雜芳基)。
在一個實施方案中，r13為任選取代的-o(雜環基)。
在一個實施方案中，r12為具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的-o(4-至7-元雜環烷基)。
在一個實施方案中，r12為具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的-o(5-或6-元不飽和或芳族雜環基。
在一個實施方案中，r13為-o(ch2)1-4r23a。
在一個實施方案中，r13為-oc2-c4烯基r23a。
在一個實施方案中，r13為-oc2-c4炔基r23。
在一個實施方案中，r13為-o(ch2)1-4對環芳烷。
在一個實施方案中，r13為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b。
在一個實施方案中，r13為-o(ch2)1-4s(o)nr21r22
在一個實施方案中，r13為-o(ch2)1-4s(o)nr24r25。
在一個實施方案中，r13為-o(ch2)1-4so2nr21r22。
在一個實施方案中，r13為-o(ch2)1-4so2nr24r25。
在一個實施方案中，r13為-o(c3-c7環烷基)。
在一個實施方案中，r13為-o(芳基)。
在一個實施方案中，r13為具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的-o(4-至7-元雜環烷基)。
在一個實施方案中，r13為具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的-o(5-或6-元不飽和或芳族雜環基)。
在一個實施方案中，本公開提供了式i的化合物，其中：
r12和r13中之一為h而r12和r13中的另一者為r32，其中：
r32為-o(ch2)1-4r23a、-oc2-c4烯基r23a、-oc2-c4炔基r23、-o(ch2)1-4對環芳烷、-o(ch2)1-4p(o)r23br23b、-o(ch2)1-4s(o)nr21r22、-o(ch2)1-4s(o)nr24r25、-o(ch2)1-4so2nr21r22、-o(ch2)1-4so2nr24r25、-o(c3-c7-環烷基)、-o(芳基)、具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的-o(4-至7-元雜環烷基)、具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的-o(5-或6-元不飽和或芳族雜環基)，并且每一個基團可任選地被取代。
其中r21、r22、r23、r23a、r23b、r24和r25為如上面發明內容部分中所定義。
在另一個實施方案中，本公開提供了式i的化合物，其中：
r1、r1’、r2和r3’均為氫；
r2為氟并且r3為氫、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)或-o-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)；
r5為氫、鹵素或c1-c2烷基；
r11、r13、r14和r15(如果存在)在每一次出現時獨立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、-c0-c2烷基(單-和二-c1-c2烷基氨基)、三氟甲基和三氟甲氧基；
x12為cr12；和
r12為-o(ch2)1-4r23a、-oc2-c4烯基r23a、-oc2-c4炔基r23、-o(ch2)1-4對環芳烷、-o(ch2)1-4p(o)r23br23b、-o(ch2)1-4s(o)nr21r22、-o(ch2)1-4s(o)nr24r25、-o(ch2)1-4so2nr21r22、-o(ch2)1-4so2nr24r25、-o(c3-c7-環烷基)、-o(芳基)、具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的-o(4-至7-元雜環烷基)、具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的-o(5-或6-元不飽和或芳族雜環基)，并且每一個基團可任選地被取代；
其中r21、r22、r23、r23a、r23b、r24和r25為如上面發明內容部分中所定義。
在一個實施方案中，本公開提供了式i的化合物，其中：
m為0或1；
r2為鹵素，r2’為氫或鹵素，且r3為氫、鹵素、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、或-o-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)；
r6為-c(o)c1-c4烷基、-c(o)nh2、-c(o)cf3、-c(o)(c3-c7環烷基)、或-乙基(氰基亞氨基)；
r12和r13中之一選自氫、鹵素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；r12和r13中的另一者為r32，其中
r32為-o(ch2)1-4r23a、-oc2-c4烯基r23a、-oc2-c4炔基r23、-o(ch2)1-4對環芳烷、-o(ch2)1-4p(o)r23br23b、-o(ch2)1-4s(o)nr21r22、-o(ch2)1-4s(o)nr24r25、-o(ch2)1-4so2nr21r22、-o(ch2)1-4so2nr24r25、-o(c3-c7-環烷基)、-o(芳基)、具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的-o(4-至7-元雜環烷基)、具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的-o(5-或6-元不飽和或芳族雜環基)，并且每一個基團可任選地被取代；
其中r21、r22、r23、r23a、r23b、r24和r25為如上面發明內容部分中所定義。
在一個實施方案中，本發明提供了式i的化合物，其中：
r12和r13中之一為氫、羥基、鹵素、甲基或甲氧基；r12和r13中的另一者為r32，其中
r32為-o(ch2)1-4r23a、-oc2-c4烯基r23a、-oc2-c4炔基r23、-o(ch2)1-4對環芳烷、-o(ch2)1-4p(o)r23br23b、-o(ch2)1-4s(o)nr21r22、-o(ch2)1-4s(o)nr24r25、-o(ch2)1-4so2nr21r22、-o(ch2)1-4so2nr24r25、-o(c3-c7-環烷基)、-o(芳基)、具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的-o(4-至7-元雜環烷基)、具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的-o(5-或6-元不飽和或芳族雜環基)，并且每一個基團可任選地被取代；
其中r21、r22、r23、r23a、r23b、r24和r25為如上面發明內容部分中所定義。
在一個實施方案中，r32可以是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、氧代、-b(oh)2、-si(ch3)3、-cooh、-conh2、-p(o)(oh)2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-c0-c2烷基(單-和二-c1-c4烷基氨基)、c1-c6烷基酯、c1-c4烷基氨基、c1-c4羥烷基、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基。
中心核部分
式i中的中心核部分在下面示意：
其中：
q1為n(r1)或c(r1r1’)；
q2為c(r2r2’)、c(r2r2’)-c(r2r2’)、s、o、n(r2)或c(r2r2’)o；
q3為n(r3)、s或c(r3r3’)；
x1和x2獨立地為n、ch或cz，或者x1和x2一起為c＝c；和
其中q1、q2、q3、x1和x2選擇為使得產生穩定的化合物。
r和r’獨立地選自h、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基(其中每一個基團可任選地被取代)或本文中提供所需性質的任何其它取代基基團。在一些實施方案中，環包含一個或多個手性碳原子。本發明包括其中手性碳可作為對映體或對映體的混合物包括外消旋混合物提供的實施方案。當環包含不止一個立體中心時，所有對映體和非對映異構體均作為單獨的種類包含在本發明中。
z為f、cl、nh2、ch3、ch2d、chd2或cd3。
r1、r1’、r2、r2’、r3和r3’在每一次出現時視情況、且僅產生穩定的化合物的情況下獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c2-c6炔基、c2-c6烷酰基、c1-c6硫代烷基、羥基c1-c6烷基、氨基c1-c6烷基、-c0-c4烷基nr9r10、-c(o)or9、-oc(o)r9、-nr9c(o)r10、-c(o)nr9r10、-oc(o)nr9r10、-nr9c(o)or10、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基，其中r9和r10在每一次出現時獨立地選自氫、c1-c6烷基、(c3-c7環烷基)c0-c4烷基、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)和-o-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)。
中心核的非限制性實施方案
在替代的實施方案中，r1和r1’或r3和r3’可一起形成3-至6-元碳環螺環或含1或2個獨立地選自n、o或s的雜原子的3-至6-元雜環螺環；r2和r2’可一起形成3-至6-元碳環螺環；或者r2和r2’可一起形成3-至6-元雜環螺環；每一個所述環可以是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素(特別是f)、羥基、氰基、-cooh、c1-c4烷基(包括特別是甲基)、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c1-c4烷氧基、c2-c4烷酰基、羥基c1-c4烷基、(單-和二-c1-c4烷基氨基)c0-c4烷基、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-o-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基。
在替代的實施方案中，r1和r2可一起形成3-元碳環；r1和r2可一起形成4-至6-元碳環或芳環或者含1或2個獨立地選自n、o和s的雜原子的4-至6-元雜環或雜芳環；或者r2和r3，如果鍵合到相鄰的碳原子，可一起形成3-至6-元碳環或芳環或者3-至6-元雜環或雜芳環；每一個所述環可以是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素(特別是f)、羥基、氰基、-cooh、c1-c4烷基(包括特別是甲基)、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c1-c4烷氧基、c2-c4烷酰基、羥基c1-c4烷基、(單-和二-c1-c4烷基氨基)c0-c4烷基、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-o-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基。
在一個實施方案中，中心核部分為脯氨酸。
在一個實施方案中，中心核部分為4-氟脯氨酸。
在一個實施方案中，r1、r1’、r2’、r3和r3’，如果存在，均為氫；r2為氟。
在一個實施方案中，r1、r1’、r2’和r3’，如果存在，均為氫；且r2為氟并且r3為-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)或-o-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)。
在一個實施方案中，r1和r2一起形成3-至6-元環烷基基團，并且r1’、r2’、r3和r3’，當存在時，均為氫。
在一個實施方案中，r1、r1’、r3和r3’，如果存在，均為氫，并且r2和r2’一起形成具有1或2個氧原子的5-或6-元雜環烷基基團。
在一個實施方案中，r1為氫并且r2為氟。
在一個實施方案中，r1和r2接合形成3元環。
本公開包括其中中心吡咯烷被乙烯基取代的式i化合物，例如：
在一個實施方案中，式i的化合物具有結構：
在一個實施方案中，中心吡咯烷通過向吡咯烷環加入第二雜原子如n、o、s或si來改性，例如：
本發明的范圍內的另一改性為將中心吡咯烷環上的取代基結合到r7或r8以形成5-至6-元雜環，例如：
具有上面公開的改性的實例化合物包括：
中心核l-b取代基
式i中的中心核l-b取代基示意在下面：
l為鍵或選自式：
其中r17為氫、c1-c6烷基或-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)，且r18和r18’獨立地選自氫、鹵素、羥甲基和甲基；并且m為0、1、2或3。
b為單環或雙環碳環；單環或雙環碳環氧基團；具有1、2、3或4個獨立地選自n、o和s的雜原子并且每環具有4至7個環原子的單環、雙環或三環雜環基團；c2-c6烯基；c2-c6炔基；-(c0-c4烷基)(芳基)；-(c0-c4烷基)(雜芳基)；或-(c0-c4烷基)(聯苯基)。
每一個所述b是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自r33和r34，并且被0或1個選自r35和r36的取代基所取代。
r33獨立地選自鹵素、羥基、-cooh、氰基、c1-c6烷基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷氧基、-c0-c4烷基nr9r10、-so2r9、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基；
r34獨立地選自硝基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6硫代烷基、-jc3-c7環烷基、-b(oh)2、-jc(o)nr9r23、-joso2or21、-c(o)(ch2)1-4s(o)r21、-o(ch2)1-4s(o)nr21r22、-jop(o)(or21)(or22)、-jp(o)(or21)(or22)、-jop(o)(or21)r22、-jp(o)(or21)r22、-jop(o)r21r22、-jp(o)r21r22、-jsp(o)(or21)(or22)、-jsp(o)(or21)(r22)、-jsp(o)(r21)(r22)、-jnr9p(o)(nhr21)(nhr22)、-jnr9p(o)(or21)(nhr22)、-jnr9p(o)(or21)(or22)、-jc(s)r21、-jnr21so2r22、jnr9s(o)nr10r22、-jnr9so2nr10r22、-jso2nr9cor22、-jso2nr9conr21r22、-jnr21so2r22、-jc(o)nr21so2r22、-jc(nh2)nr22、-jc(nh2)nr9s(o)2r22、-joc(o)nr21r22、-jnr21c(o)or22、-jnr21oc(o)r22、-(ch2)1-4c(o)nr21r22、-jc(o)r24r25、-jnr9c(o)r21、-jc(o)r21、-jnr9c(o)nr10r22、-ccr21、-(ch2)1-4oc(o)r21和-jc(o)or23；每一個所述r34可以是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、氧代、-b(oh)2、-si(ch3)3、-cooh、-conh2、-p(o)(oh)2、c1-c6烷基、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、c1-c6烷氧基、-c0-c2烷基(單-和二-c1-c4烷基氨基)、c1-c6烷基酯、c1-c4烷基氨基、c1-c4羥烷基、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基；
r35獨立地選自萘基、萘氧基、茚滿基、含1或2個選自n、o和s的雜原子的(4-至7-元雜環烷基)c0-c4烷基和含1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子并且在每環中含4-至7-個環原子的雙環雜環；每一個所述r35是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷氧基、(單-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c4烷基、c1-c6烷基酯、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-so2r9、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基；和
r36獨立地選自四唑基、(苯基)c0-c2烷基、(苯基)c1-c2烷氧基、苯氧基、和含1、2或3個獨立地選自n、o、b和s的雜原子的5-或6-元雜芳基，每一個所述r36是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷氧基、(單-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c4烷基、c1-c6烷基酯、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-so2r9、-osi(ch3)2c(ch3)3、-si(ch3)2c(ch3)3、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基。
j在每一次出現時獨立地選自共價鍵、c1-c4亞烷基、-oc1-c4亞烷基、c2-c4亞烯基和c2-c4亞炔基。
在一個實施方案中，-l-b-為
r26和r27獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷氧基、c1-c6硫代烷基、-c0-c4烷基(單-和二-c1-c6烷基氨基)、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-c0-c4烷氧基(c3-c7環烷基)、c1-c2鹵代烷基、c1-c2鹵代烷氧基和c1-c2鹵代烷硫基。
l-b的非限制性實施方案
在另一個實施方案中，-l-b-為
r18和r18’獨立地選自氫、鹵素、羥甲基和甲基；m為0或1；并且
r26、r27和r28獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷氧基、c1-c6硫代烷基、(單-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c4烷基、(c3-c7環烷基)c0-c4烷基、(芳基)c0-c4烷基-、(雜芳基)c0-c4烷基-和-c0-c4烷氧基(c3-c7環烷基)；除氫、鹵素、羥基、硝基、氰基外的每一個所述r26、r27和r28是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、氨基、c1-c2烷氧基、c1-c2鹵代烷基、(c3-c7環烷基)c0-c4烷基-和c1-c2鹵代烷氧基；和
r29為氫、c1-c2烷基、c1c2鹵代烷基或-si(ch3)2c(ch3)3。
在一個實施方案中，m為0。
在一個實施方案中，本發明還包括其中b為2-氟-3-氯苯基的式i的化合物和鹽。在另一個實施方案中，使用另一碳環、芳基、雜環、或雜芳基基團如2-溴-吡啶-6-基、1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吡唑-3-基、2,2-二氯環丙基甲基、或2-氟-3-三甲基甲硅烷基苯基。
在另一個實施方案中，b為苯基、吡啶基或茚滿基，其每一個是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷氧基、c1-c6硫代烷基、(單-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c4烷基、(c3-c7環烷基)c0-c4烷基、-c0-c4烷氧基(c3-c7環烷基)、(苯基)c0-c2烷基、(吡啶基)c0-c2烷基；除氫、鹵素、羥基、硝基、氰基外的每一個所述取代基是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、氨基、c1-c2烷基、c1-c2烷氧基、-osi(ch3)2c(ch3)3、-si(ch3)2c(ch3)3、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基。
在另一個實施方案中，b為被1、2或3個取代基所取代的苯基或吡啶基，所述取代基選自氯、溴、羥基、-scf3、c1-c2烷基、c1-c2烷氧基、三氟甲基、苯基和三氟甲氧基，除氯、溴、羥基、-scf3外的每一個所述取代基可任選地被取代。
在某些實施方案中，b為2-氟-3-氯苯基或2-氟-3-三氟甲氧基苯基基團。
在一個實施方案中，b為吡啶基，其任選地被鹵素、c1-c2烷氧基和三氟甲基所取代。
在一個實施方案中，b為苯基，其被1、2或3個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、c1-c2烷基、c1-c2烷氧基、三氟甲基和任選地被取代的苯基。
在一個實施方案中，r23在每一次出現時獨立地選自(c3-c7環烷基)c0-c4烷基、(苯基)c0-c4烷基、具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的(4-至7-元雜環烷基)c0-c4烷基、和具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的(5-或6-元不飽和或芳族雜環)c0-c4烷基。
在一個實施方案中，b選自
其中，r27為氫、甲基或三氟甲基；r28為氫或鹵素；且r29為氫、甲基、三氟甲基或-si(ch3)2c(ch3)3。
中心核(c＝o)a取代基
式i中的中心核(c＝o)a取代基示意在下面：
a為選自以下的基團：
r4選自-cho、-conh2、c2-c6烷酰基、氫、-so2nh2、-c(ch2)2f、-ch(cf3)nh2、c1-c6烷基、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-c(o)c0-c2烷基(c3-c7環烷基)、
除氫、-cho和-conh2外的每一個所述r4是未取代的或被氨基、亞氨基、鹵素、羥基、氰基、氰基亞氨基、c1-c2烷基、c1-c2烷氧基、-c0-c2烷基(單-和二-c1-c4烷基氨基)、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基中的一種或多種所取代。
r5和r6獨立地選自-cho、-c(o)nh2、-c(o)nh(ch3)、c2-c6烷酰基、氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、-cooh、-so2nh2、乙烯基、c1-c6烷基(包括甲基)、c2-c6烯基、c1-c6烷氧基、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-c(o)c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-p(o)(or9)2、-oc(o)r9、-c(o)or9、-c(o)n(ch2ch2r9)(r10)、-nr9c(o)r10、苯基或5-至6-元雜芳基。
除氫、羥基、氰基和-cooh外的每一個r5和r6是未取代的或任選地被取代的。例如，除氫、羥基、氰基和-cooh外的r5和r6可被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、氨基、亞氨基、氰基、氰基亞氨基、c1-c2烷基、c1-c4烷氧基、-c0-c2烷基(單-和二-c1-c4烷基氨基)、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基。
r6’為氫、鹵素、羥基、c1-c4烷基、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)或c1-c4烷氧基；或者r6和r6’可一起形成氧代、乙烯基或亞氨基基團。
r7為氫、c1-c6烷基或-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)。
r8和r8’獨立地選自氫、鹵素、羥基、c1-c6烷基、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、c1-c6烷氧基和(c1-c4烷基氨基)c0-c2烷基；或者r8和r8’一起形成氧代基團；或者r8和r8’可與其所鍵合至的碳一起形成3-元碳環。
r16不存在或可包括一個或多個取代基，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷氧基、-c0-c4烷基(單-和二-c1-c6烷基氨基)、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基。
r19為氫、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6烷酰基、-so2c1-c6烷基(單-和二-c1-c6烷基氨基)c1-c4烷基、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-c0-c4烷基(c3-c7雜環烷基)、-c0-c4烷基(芳基)、c0-c4烷基(雜芳基)，并且其中除氫外的r19是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、氨基、-cooh和-c(o)oc1-c4烷基。
x11為n或cr11。
x12為n或cr12。
x13為n或cr13。
x14為n或cr14。
x11、x12、x13和x14中不超過2個為n。
r11、r14和r15在每一次出現時獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、-o(po)(or9)2、-(po)(or9)2、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c2-c6烯基(芳基)、c2-c6烯基(環烷基)、c2-c6烯基(雜環)、c2-c6烯基(雜芳基)、c2-c6炔基、c2-c6炔基(芳基)、c2-c6炔基(環烷基)、c2-c6炔基(雜環)、c2-c6炔基(雜芳基)、c2-c6烷酰基、c1-c6烷氧基、c1-c6硫代烷基、-c0-c4烷基(單-和二-c1-c6烷基氨基)、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-c0-c4烷氧基(c3-c7環烷基)、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基。
在一個實施方案中，r5和r6獨立地選自-cho、-c(o)nh2、-c(o)nh(ch3)、c2-c6烷酰基和氫。
在一個實施方案中，除氫、羥基、氰基和-cooh外的每一個r5和r6是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、氨基、亞氨基、氰基、氰基亞氨基、c1-c2烷基、c1-c4烷氧基、-c0-c2烷基(單-和二-c1-c4烷基氨基)、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基。
在一個實施方案中，r8和r8’獨立地為氫或甲基。
在一個實施方案中，r8和r8’為氫。
在一個實施方案中，r7為氫或甲基。
在一個實施方案中，r7為氫。
式ia、ib、ic和id的實施方案
為進一步說明本發明，提供了式ia、ib、ic和id的各種實施方案。這些實施方案以實例呈現來示出本發明內呈現的化合物的一些變型并可適用于式i-xxx中的任何一者。
在一個方面，本發明包括式ia的化合物和鹽：
其中r6、r13和b可具有本文中針對該變量給出的任何定義。
在另一個方面，本發明包括式ib、ic和id的化合物和鹽。
在式ia、ib、ic和id中，變量可包括本文中給出的產生穩定化合物的任何定義。在某些實施方案中，以下條件適用于式ib和ic。
在一些實施方案中，提供了包括式ib和ic的結構，其中m＝0，r1為h，r2為f，r6為烷酰基，r12為r32，r32為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b，r13為h，并且b為雜芳基。
在一些實施方案中，提供了包括式ib和ic的結構，其中m＝0，r1和r2接合形成3元環，r6為烷酰基，r12為r32，r32為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b，r13為h，并且b為雜芳基。
在一些實施方案中，提供了包括式ib和ic的結構，其中m＝0，r1為h，r2為f，r6為酰胺，r12為r32，r32為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b，r13為h，并且b為雜芳基。
在一些實施方案中，提供了包括式ib和ic的結構，其中m＝0，r1和r2接合形成3元環，r6為酰胺，r12為r32，r32為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b，r13為h，并且b為雜芳基。
在一些實施方案中，提供了包括式ib和ic的結構，其中m＝0，r1為h，r2為f，r6為烷酰基，r12為h，r13為r32，r32為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b，且b為雜芳基。
在一些實施方案中，提供了包括式ib和ic的結構，其中m＝0，r1和r2接合形成3元環，r6為烷酰基，r12為h，r13為r32，r32為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b，且b為雜芳基。
在一些實施方案中，提供了包括式ib和ic的結構，其中m＝0，r1為h，r2為f，r6為酰胺，r12為h，r13為r32，r32為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b，且b為雜芳基。
在一些實施方案中，提供了包括式ib和ic的結構，其中m＝0，r1和r2接合形成3元環，r6為酰胺，r12為h，r13為r32，r32為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b，且b為雜芳基。
在一些實施方案中，提供了包括式ib和ic的結構，其中m＝0，r1為h，r2為f，r6為烷酰基，r12為r32，r32為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b，r13為h，并且b為苯基。
在一些實施方案中，提供了包括式ib和ic的結構，其中m＝0，r1和r2接合形成3元環，r6為烷酰基，r12為r32，r32為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b，r13為h，并且b為苯基。
在一些實施方案中，提供了包括式ib和ic的結構，其中m＝0，r1為h，r2為f，r6為酰胺，r12為r32，r32為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b，r13為h，并且b為苯基。
在一些實施方案中，提供了包括式ib和ic的結構，其中m＝0，r1和r2接合形成3元環，r6為酰胺，r12為r32，r32為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b，r13為h，并且b為苯基。
在一些實施方案中，提供了包括式ib和ic的結構，其中m＝0，r1為h，r2為f，r6為烷酰基，r12為h，r13為r32，r32為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b，且b為苯基。
在一些實施方案中，提供了包括式ib和ic的結構，其中m＝0，r1和r2接合形成3元環，r6為烷酰基，r12為h，r13為r32，r32為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b，且b為苯基。
在一些實施方案中，提供了包括式ib和ic的結構，其中m＝0，r1為h，r2為f，r6為酰胺，r12為h，r13為r32，r32為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b，且b為苯基。
在一些實施方案中，提供了包括式ib和ic的結構，其中m＝0，r1和r2接合形成3元環，r6為酰胺，r12為h，r13為r32，r32為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b，且b為苯基。
在一些實施方案中，提供了包括式ib和ic的結構，其中m＝1，r1為h，r2為f，r6為烷酰基，r12為r32，r32為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b，r13為h，并且b為雜芳基。
在一些實施方案中，提供了包括式ib和ic的結構，其中m＝1，r1和r2接合形成3元環，r6為烷酰基，r12為r32，r32為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b，r13為h，并且b為雜芳基。
在一些實施方案中，提供了包括式ib和ic的結構，其中m＝1，r1為h，r2為f，r6為酰胺，r12為r32，r32為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b，r13為h，并且b為雜芳基。
在一些實施方案中，提供了包括式ib和ic的結構，其中m＝1，r1和r2接合形成3元環，r6為酰胺，r12為r32，r32為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b，r13為h，并且b為雜芳基。
在一些實施方案中，提供了包括式ib和ic的結構，其中m＝1，r1為h，r2為f，r6為烷酰基，r12為h，r13為r32，r32為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b，且b為雜芳基。
在一些實施方案中，提供了包括式ib和ic的結構，其中m＝1，r1和r2接合形成3元環，r6為烷酰基，r12為h，r13為r32，r32為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b，且b為雜芳基。
在一些實施方案中，提供了包括式ib和ic的結構，其中m＝1，r1為h，r2為f，r6為酰胺，r12為h，r13為r32，r32為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b，且b為雜芳基。
在一些實施方案中，提供了包括式ib和ic的結構，其中m＝1，r1和r2接合形成3元環，r6為酰胺，r12為h，r13為r32，r32為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b，且b為雜芳基。
在一些實施方案中，提供了包括式ib和ic的結構，其中m＝1，r1為h，r2為f，r6為烷酰基，r12為r32，r32為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b，r13為h，并且b為苯基。
在一些實施方案中，提供了包括式ib和ic的結構，其中m＝1，r1和r2接合形成3元環，r6為烷酰基，r12為r32，r32為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b，r13為h，并且b為苯基。
在一些實施方案中，提供了包括式ib和ic的結構，其中m＝1，r1為h，r2為f，r6為酰胺，r12為r32，r32為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b，r13為h，并且b為苯基。
在一些實施方案中，提供了包括式ib和ic的結構，其中m＝1，r1和r2接合形成3元環，r6為酰胺，r12為r32，r32為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b，r13為h，并且b為苯基。
在一些實施方案中，提供了包括式ib和ic的結構，其中m＝1，r1為h，r2為f，r6為烷酰基，r12為h，r13為r32，r32為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b，且b為苯基。
在一些實施方案中，提供了包括式ib和ic的結構，其中m＝1，r1和r2接合形成3元環，r6為烷酰基，r12為h，r13為r32，r32為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b，且b為苯基。
在一些實施方案中，提供了包括式ib和ic的結構，其中m＝1，r1為h，r2為f，r6為酰胺，r12為h，r13為r32，r32為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b，且b為苯基。
在一些實施方案中，提供了包括式ib和ic的結構，其中m＝1，r1和r2接合形成3元環，r6為酰胺，r12為h，r13為r32，r32為-o(ch2)1-4p(o)r23br23b，且b為苯基。
在所述實施方案中，提供了包括式ib和ic的結構，其中：
r23b在每次出現時獨立地選自羥基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基、(c3-c7環烷基)c0-c4烷基、(苯基)c0-c4烷基、-o(ch2)2-4o(ch2)8-18、-oc(r23c)2oc(o)or23d、-oc(r23c)2oc(o)r23d，n-連接的氨基酸或n-連接的氨基酸酯、且每個r23b可任選地被取代。
r23c在每次出現時獨立地選自氫、c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、(芳基)c0-c4烷基、(芳基)c2-c8烯基-或(芳基)c2-c8炔基；或兩個r23c基團可與它們連接的碳一起形成具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的3-6元雜環烷基，或3-6元碳環，且每個r23c可任選地被取代。
r23d在每次出現時獨立地選自c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、(芳基)c0-c4烷基、(芳基)c2-c8烯基或(芳基)c2-c8炔基，且每個r23d可任選地被取代。
式vii的實施方案
為進一步說明本發明，提供了式vii的各種實施方案。在一個方面，本公開包括式vii的化合物和鹽：
r1、r2、r2’和r3獨立地選自氫、鹵素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、-c0-c2烷基nr9r10、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)-o-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、c1-c2鹵代烷基、和c1-c2鹵代烷氧基；
r8和r8’獨立地選自氫、鹵素和甲基；
r5為氫、羥基、氰基、-cooh、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6烷酰基、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-c(o)c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、c1-c2鹵代烷基或c1-c2鹵代烷氧基；
r6為-c(o)ch3、-c(o)nh2、-c(o)cf3、-c(o)(環丙基)或-乙基(氰基亞氨基)；并且
r11和r14獨立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷氧基、c1-c6硫代烷基、-c0-c4烷基(單-和二-c1-c6烷基氨基)、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-oc0-c4烷基(c3-c7環烷基)、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基。
iii.藥物制劑
本文公開的化合物可作為純化學品施用，但也可作為藥物組合物施用，所述藥物組合物包含對于需要治療的宿主有效量的如本文所述的選定的式i化合物。相應地，本發明提供了藥物組合物，其包含有效量的式i的化合物或藥學可接受的鹽、以及至少一種藥學可接受的載體。藥物組合物可含式i的化合物或鹽作為唯一的活性劑，或者在一個替代的實施方案中，式i和至少一種另外的活性劑。在某些實施方案中，藥物組合物呈這樣的劑型，其在單位劑型中含約0.1mg至約2000mg、約10mg至約1000mg、約100mg至約800mg或約200mg至約600mg的式i化合物和任選地約0.1mg至約2000mg、約10mg至約1000mg、約100mg至約800mg或約200mg至約600mg的另外的活性劑。實例為具有至少25、50、100、200、250、300、400、500、600、700或750mg活性化合物或其鹽的劑型。藥物組合物可還包含一定摩爾比的式i化合物和另外的活性劑。例如，藥物組合物可含約0.5:1、約1:1、約2:1、約3:1或從約1.5:1至約4:1的摩爾比的另一抗炎劑。
本文公開的化合物可以以包含常規藥學可接受的載體的單位劑量制劑通過口服、局部、腸道外、通過吸入或噴霧、舌下、經由植入物(包括眼植入物)、經皮、經由口腔含化、直腸給藥、作為眼用溶液、注射(包括眼部注射)、靜脈內、動脈內、顱內或通過其它方式施用。藥物組合物可配制為任何藥學可用的形式，例如配制為氣霧劑、乳膏劑、凝膠劑、丸劑、膠囊劑、片劑、糖漿劑、透皮貼劑或眼用溶液。一些劑型如片劑和膠囊劑被細分為合適規格的單位劑量，其含適宜量的活性組分，例如獲得期望目的的有效量。
載體包括賦形劑和稀釋劑并且必須是足夠高純度且足夠低的毒性以使得它們適于施用于被治療的病人。載體可以是惰性的或者其可具有其自身的藥學有益效果。與所述化合物一起采用的載體的量應足以為施用每單位劑量的化合物提供實際的材料量。
載體的類別包括但不限于粘結劑、緩沖劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、調味劑、助流劑、潤滑劑、防腐劑、穩定劑、表面活性劑、壓片劑和潤濕劑。一些載體可能被列在超過一個類別中，例如植物油在一些制劑中可用作潤滑劑而在其它中用作稀釋劑。示例性的藥學可接受載體包括糖、淀粉、纖維素、黃芪膠粉末、麥芽、明膠；滑石，和植物油。可在藥物組合物中包含任選的活性劑，其不實質性地干擾本發明的化合物的活性。
藥物組合物/組合可針對口服給藥配制。這些組合物可包含達到期望結果的任何量的式i的活性化合物，例如0.1和99重量％(wt％)之間的式i化合物，通常至少約5重量％的式i化合物。一些實施方案包含約25重量％至約50重量％或約5重量％至約75重量％的式i化合物。
本發明的補體因子d抑制劑可例如全身性地或局部地施用。全身施用包括例如口服、經皮、真皮下、腹膜內、皮下、經鼻、舌下或經直腸。對于眼部給藥的局部施用包括：局部、玻璃體內、眼周、經鞏膜、眼球后、鞏膜旁、筋膜(tenon)下或經由眼內裝置。所述抑制劑可經由玻璃體內或經鞏膜植入的持續遞送裝置、或通過其它已知的局部眼部遞送措施遞送。
iv.治療方法
本文公開的化合物和藥物組合物可用于治療或預防病人的炎性紊亂或補體相關疾病。可由本公開的化合物和組合物治療或預防的炎性紊亂或補體相關的疾病包括但不限于膿毒癥的炎性效應、全身性炎癥反應綜合征(sirs)、缺血/再灌注損傷(i/r損傷)、銀屑病、重癥肌無力、系統性紅斑狼瘡(sle)、陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥(pnh)、遺傳性血管性水腫、多發性硬化癥、創傷、燒傷、毛細血管滲漏綜合征、肥胖癥、糖尿病、阿耳茨海默氏老年癡呆癥、中風、精神分裂癥、癲癇癥、年齡相關性黃斑變性、青光眼、糖尿病性視網膜病、哮喘、過敏癥、急性呼吸窘迫綜合征(ards)、非典型溶血性尿毒癥綜合征(ahus)、溶血性尿毒癥綜合征(hus)、囊性纖維化、心肌梗塞、狼瘡性腎炎、克羅恩氏病、類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化、移植排斥、預防胎兒流產、生物材料反應(例如，在血液透析、植入物中)、c3腎小球腎炎、腹主動脈瘤、視神經脊髓炎(nmo)、血管炎、神經系統疾病、格林-巴利綜合征、外傷性腦損傷、帕金森氏病、不適當或不希望的補體活化的疾病、血液透析并發癥、超急性同種異體移植物排斥、異種移植排斥、il-2療法過程中白細胞介素-2誘導的毒性、炎性疾病、自身免疫疾病的炎癥、成人呼吸窘迫綜合征、熱損傷(包括燒傷或凍傷)、心肌炎、缺血后再灌注病狀、氣囊血管成形術、心肺轉流術或腎旁路中泵后綜合征、血液透析、腎缺血、主動脈重建后腸系膜動脈灌注、免疫復合物病和自身免疫疾病、sle腎炎、增生性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、組織再生和神經再生。另外，其它已知的補體相關疾病有肺病和疾病如呼吸困難、咳血、慢性阻塞性肺病(copd)、肺氣腫、肺栓塞和梗塞、肺炎、纖維化粉塵疾病、惰性粉塵和礦物質(例如，硅，煤塵、鈹和石棉)、肺纖維化、有機粉塵疾病、化學損傷(由于刺激性氣體和化學品，例如，氯、光氣、二氧化硫、硫化氫、二氧化氮、氨和鹽酸)、煙霧損傷、熱損傷(例如，燒傷，凍傷)、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲病、肺出血腎炎綜合征、肺血管炎、寡免疫性血管炎、免疫復合物相關炎癥、葡萄膜炎(包括貝切特氏病和其它葡萄膜炎的子類型)、抗磷脂綜合征、關節炎、自身免疫性心臟病、炎性腸病、缺血-再灌注損傷、barraquer-simons綜合征、血液透析、系統性紅斑狼瘡、紅斑狼瘡、移植、中樞神經系統疾病和其它神經變性病癥、腎小球腎炎(包括膜增生性腎小球腎炎)、起泡性皮膚病(包括大皰性類天皰瘡、天皰瘡和大皰性表皮松解)、眼部瘢痕性類天皰瘡、mpgnii、葡萄膜炎、成人黃斑變性、糖尿病性視網膜病、色素性視網膜炎、黃斑水腫、貝切特氏葡萄膜炎、多灶性脈絡膜炎、vogt-koyangi-harada綜合征、中間葡萄膜炎、鳥槍彈樣網膜脈絡膜病變、交感性眼炎、眼瘢痕性類天皰瘡、眼天皰瘡、非動脈炎性缺血性視神經病變、術后炎癥和視網膜靜脈阻塞。
在一個實施方案中，提供了治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥(pnh)的方法，其包括施用有效量的任選地在藥學可接受的載體中的式i化合物或其藥學可接受的鹽。在另一個實施方案中，提供了治療年齡相關性黃斑變性(amd)的方法，其包括施用有效量的任選地在藥學可接受的載體中的式i化合物或其藥學可接受的鹽。在另一個實施方案中，提供了治療類風濕性關節炎的方法，其包括施用有效量的任選地在藥學可接受的載體中有效量的的式i化合物或其藥學可接受的鹽。在另一個實施方案中，提供了治療多發性硬化癥的方法，其包括施用有效量的任選地在藥學可接受的載體中的式i化合物或其藥學可接受的鹽。在另一個實施方案中，提供了治療重癥肌無力的方法，其包括施用有效量的任選地在藥學可接受的載體中的式i化合物或其藥學可接受的鹽。在另一個實施方案中，提供了治療非典型溶血性尿毒癥綜合征(ahus)的方法，其包括施用有效量的任選地在藥學可接受的載體中的式i化合物或其藥學可接受的鹽。在另一個實施方案中，提供了治療c3腎小球腎炎的方法，其包括施用有效量的任選地在藥學可接受的載體中的式i化合物或其藥學可接受的鹽。在另一個實施方案中，提供了治療腹主動脈瘤的方法，其包括施用有效量的任選地在藥學可接受的載體中的式i化合物或其藥學可接受的鹽。在另一個實施方案中，提供了治療視神經脊髓炎(nmo)的方法，其包括施用有效量的任選地在藥學可接受的載體中的式i化合物或其藥學可接受的鹽。
在一些實施方案中，本發明提供了通過向需要其的患者施用有效量的本發明式i化合物來治療或預防炎性疾病或補體相關疾病的方法。在一些實施方案中，本發明提供了通過向患有因子d介導的炎性疾病的病人提供有效量的式i化合物或藥學可接受的鹽來治療或預防炎性疾病、或補體相關疾病的方法。式i的化合物或鹽可作為唯一的活性劑提供或可與一種或多種另外的活性劑一起提供。
在一個實施方案中，提供了治療與補體級聯中功能障礙相關的疾病的方法，其包括施用有效量的任選地在藥學可接受的載體中的式i化合物或其藥學可接受的鹽。在一個實施方案中，提供了抑制患者中替代補體途徑的活化的方法，其包括施用有效量的任選地在藥學可接受的載體中的式i化合物、或其藥學可接受的鹽。在一個實施方案中，提供了調節患者中因子d活性的方法，其包括施用有效量的任選地在藥學可接受的載體中的式i化合物或其藥學可接受的鹽。
如本公開中所用，“預防”指相比于未施用化合物的病人中癥狀出現的可能性，預防性地施用化合物的病人中癥狀出現的可能性減小，或者與患疾病或病癥但未施用化合物的病人經歷的癥狀的嚴重性相比，預防性地施用化合物的病人中癥狀的嚴重性減小。
本發明的藥物組合物/組合的有效量可為足以(a)抑制炎性疾病或補體相關疾病的發展；(b)導致炎性疾病或補體相關疾病的消退；或(c)導致炎性疾病或補體相關疾病的治愈的量。
當施用于病人以提供臨床有益效果時，有效量的本文所述化合物或藥物組合物還將提供足夠濃度的活性劑。這樣的量可通過實驗確定，例如通過測定試劑的血液濃度或者通過從理論上計算生物利用度。
v.聯合治療
本文公開的化合物和藥物組合物可用于治療或預防由補體途徑、特別是由補體因子d調節的途徑介導的疾病。在某些實施方案中，所述疾病為宿主中的炎性疾病、免疫疾病、自身免疫疾病或補體因子d相關疾病。在一個實施方案中，所述疾病為眼部疾病。可由本發明的化合物和組合物治療或預防的補體介導疾病包括但不限于膿毒癥的炎性效應、全身性炎癥反應綜合征(sirs)、缺血/再灌注損傷(i/r損傷)、銀屑病、重癥肌無力、系統性紅斑狼瘡(sle)、陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥(pnh)、遺傳性血管性水腫、多發性硬化癥、創傷、燒傷、毛細血管滲漏綜合征、肥胖癥、糖尿病、阿耳茨海默氏老年癡呆癥、中風、精神分裂癥、癲癇癥、年齡相關性黃斑變性、青光眼、糖尿病性視網膜病、哮喘、過敏癥、急性呼吸窘迫綜合征(ards)、非典型溶血性尿毒癥綜合征(ahus)、溶血性尿毒癥綜合征(hus)、囊性纖維化、心肌梗塞、狼瘡性腎炎、克羅恩氏病、類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化、移植排斥、預防胎兒流產、生物材料反應(例如，在血液透析、植入物中)、c3腎小球腎炎、腹主動脈瘤、視神經脊髓炎(nmo)、血管炎、神經系統疾病、格林-巴利綜合征、外傷性腦損傷、帕金森氏病、不適當或不希望的補體活化的疾病、血液透析并發癥、超急性同種異體移植物排斥、異種移植排斥、il-2療法過程中白細胞介素-2誘導的毒性、炎性疾病、自身免疫疾病的炎癥、成人呼吸窘迫綜合征、熱損傷(包括燒傷或凍傷)、心肌炎、缺血后再灌注病狀、氣囊血管成形術、心肺轉流術或腎旁路中泵后綜合征、血液透析、腎缺血、主動脈重建后腸系膜動脈灌注、免疫復合物病和自身免疫疾病、sle腎炎、增生性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、組織再生和神經再生。另外，其它已知的補體相關疾病有肺病和疾病如呼吸困難、咳血、慢性阻塞性肺病(copd)、肺氣腫、肺栓塞和梗塞、肺炎、纖維化粉塵疾病、惰性粉塵和礦物質(例如，硅，煤塵、鈹和石棉)、肺纖維化、有機粉塵疾病、化學損傷(由于刺激性氣體和化學品，例如，氯、光氣、二氧化硫、硫化氫、二氧化氮、氨和鹽酸)、煙霧損傷、熱損傷(例如，燒傷，凍傷)、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲病、肺出血腎炎綜合征、肺血管炎、寡免疫性血管炎、免疫復合物相關炎癥、葡萄膜炎(包括貝切特氏病和其它葡萄膜炎的子類型)、抗磷脂綜合征、關節炎、自身免疫性心臟病、炎性腸病、缺血-再灌注損傷、barraquer-simons綜合征、血液透析、系統性紅斑狼瘡、紅斑狼瘡、移植、中樞神經系統疾病和其它神經變性病癥、腎小球腎炎(包括膜增生性腎小球腎炎)、起泡性皮膚病(包括大皰性類天皰瘡、天皰瘡和大皰性表皮松解)、眼部瘢痕性類天皰瘡、mpgnii、葡萄膜炎、成人黃斑變性、糖尿病性視網膜病、色素性視網膜炎、黃斑水腫、貝切特氏葡萄膜炎、多灶性脈絡膜炎、vogt-koyangi-harada綜合征、中間葡萄膜炎、鳥槍彈樣網膜脈絡膜病變、交感性眼炎、眼瘢痕性類天皰瘡、眼天皰瘡、非動脈炎性缺血性視神經病變、術后炎癥和視網膜靜脈阻塞。
在一些實施方案中，補體介導的疾病包括眼科疾病(包括早期或新生血管性年齡相關性黃斑變性和地圖狀萎縮)、自身免疫疾病(包括關節炎、類風濕性關節炎)、呼吸系統疾病、心血管疾病。在其它實施方案中，本發明的化合物適于用在與脂肪酸代謝相關的疾病和紊亂的治療中，包括肥胖癥和其它代謝性疾病。
治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥(pnh)的方法，其包括施用有效量的任選地在藥學可接受的載體中的式i化合物或其藥學可接受的鹽。在另一個實施方案中，提供了治療年齡相關性黃斑變性(amd)的方法，其包括施用有效量的任選地在藥學可接受的載體中的式i化合物或其藥學可接受的鹽。在另一個實施方案中，提供了治療類風濕性關節炎的方法，其包括施用有效量的任選地在藥學可接受的載體中有效量的的式i化合物或其藥學可接受的鹽。在另一個實施方案中，提供了治療多發性硬化癥的方法，其包括施用有效量的任選地在藥學可接受的載體中的式i化合物或其藥學可接受的鹽。在另一個實施方案中，提供了治療重癥肌無力的方法，其包括施用有效量的任選地在藥學可接受的載體中的式i化合物或其藥學可接受的鹽。在另一個實施方案中，提供了治療非典型溶血性尿毒癥綜合征(ahus)的方法，其包括施用有效量的任選地在藥學可接受的載體中的式i化合物或其藥學可接受的鹽。在另一個實施方案中，提供了治療c3腎小球腎炎的方法，其包括施用有效量的任選地在藥學可接受的載體中的式i化合物或其藥學可接受的鹽。在另一個實施方案中，提供了治療腹主動脈瘤的方法，其包括施用有效量的任選地在藥學可接受的載體中的式i化合物或其藥學可接受的鹽。在另一個實施方案中，提供了治療視神經脊髓炎(nmo)的方法，其包括施用有效量的任選地在藥學可接受的載體中的式i化合物或其藥學可接受的鹽。
在一些實施方案中，本發明提供了通過向需要其的宿主施用有效量的本發明式i化合物來治療或預防炎性疾病或補體相關疾病的方法。在一些實施方案中，本發明提供了通過向患有因子d介導的炎性疾病的病人提供有效量的式i化合物或藥學可接受的鹽來治療或預防炎性疾病、更通常是免疫疾病、自身免疫疾病或補體因子d相關疾病的方法。式i的化合物或鹽可作為唯一的活性劑提供或可與一種或多種另外的活性劑一起提供。
在一個實施方案中，提供了治療與補體級聯中功能障礙相關的疾病的方法，其包括施用有效量的任選地在藥學可接受的載體中的式i化合物或其藥學可接受的鹽。在一個實施方案中，提供了抑制患者中替代補體途徑的活化的方法，其包括施用有效量的任選地在藥學可接受的載體中的式i化合物或其藥學可接受的鹽。在一個實施方案中，提供了調節患者中因子d活性的方法，其包括施用有效量的任選地在藥學可接受的載體中的式i化合物或其藥學可接受的鹽。
如本公開中所用，“預防”指與在未施用化合物的病人中癥狀出現的可能性相比減小在預防性地施用化合物的病人中癥狀出現的可能性或者與患疾病或病癥但未施用化合物的病人經歷的癥狀的嚴重性相比減小預防性地施用化合物的病人中癥狀的嚴重性。在一個替代的實施方案中，使用有效量的式i化合物來防止或預防補體因子d相關疾病。
本發明的藥物組合物/組合的有效量可為足以(a)抑制補體途徑介導的疾病包括炎性疾病、免疫(包括自身免疫)疾病或補體因子d相關疾病的發展；(b)導致炎性疾病、免疫(包括自身免疫)疾病或補體因子d相關疾病的消退；或(c)導致炎性疾病、免疫(包括自身免疫)疾病或補體因子d相關疾病的治愈的量。
當施用于病人以提供臨床有益效果時，有效量的本文所述化合物或藥物組合物還將提供足夠的量的活性劑。這樣的量可通過實驗確定，例如通過測定試劑的血液濃度或者通過從理論上計算生物利用度。
vi.聯合治療
在一個實施方案中，式i的化合物或鹽可與至少一種另外的補體系統抑制劑或具有不同的生物作用機制的第二活性化合物組合或交替地提供。在一個實施方案中，式i的化合物或鹽可與補體c5抑制劑或c5轉化酶抑制劑組合地提供。在另一個實施方案中，式i的化合物或鹽可與依庫珠單抗組合地提供。在一個實施方案中，式i的化合物或鹽可與另外的因子d的抑制劑組合地提供。
在一個實施方案中，式i的化合物或鹽可與抑制代謝蛋白酶抑制劑的酶的化合物一起提供。在一個實施方案中，式i的化合物或鹽可與利托那韋一起提供。
在非限制性的實施方案中，式i的化合物或鹽可與蛋白酶抑制劑、可溶性補體調節劑、治療性抗體(單克隆或多克隆)、補體組分抑制劑、受體激動劑或sirna一起提供。
在這些類別中，活性劑的非限制性實例有：
蛋白酶抑制劑：血漿來源的c1-inh濃縮物，例如
可溶性補體調節劑：可溶性補體受體1(tp10)(avantimmunotherapeutics)；scrl-slex/tp-20(avantimmunotherapeutics)；mln-2222/cab-2(milleniumpharmaceuticals)；mirococept(inflazymepharmaceuticals)；
治療性抗體：依庫珠單抗/soliris(alexionpharmaceuticals)；培克珠單抗(alexionpharmaceuticals)；奧法木單抗(genmaba/s)；tnx-234(tanox)；tnx-558(tanox)；ta106(taligentherapeutics)；neutrazumab(g2therapies)；anti-properdin(novelmedtherapeutics)；humax-cd38(genmaba/s)；
補體組分抑制劑：compstatin/pot-4(potentiapharmaceuticals)；arc1905(archemix)；
受體激動劑：pmx-53(peptechltd.)；jpe-137(jerini)；jsm-7717(jerini)；
其它：重組人mbl(rhmbl；enzonpharmaceuticals)。
在一個實施方案中，本發明提供了通過向需要其的患者施用有效量的包含本發明化合物的組合物來治療或預防年齡相關性黃斑變性(amd)的方法。在一個實施方案中，本發明的組合物與抗-vegf劑組合地施用。抗-vegf劑的非限制性實例包括但不限于阿柏西普(
在另一個實施方案中，可將式i的化合物與第二試劑聯用來治療眼病。
可聯用于眼部應用的治療劑的類型的實例包括抗炎藥、抗微生物劑、抗血管生成劑、免疫抑制劑、抗體、類固醇、降眼壓藥以及它們的組合。治療劑的實例包括阿米卡星、醋酸阿奈可他、蒽二酮、蒽環類抗生素、唑類、兩性霉素b、貝伐珠單抗、喜樹堿、頭孢呋辛鈉、氯霉素、雙氯苯雙胍己烷、葡萄糖酸氯己定、克霉唑、克霉唑頭孢菌素、糖皮質激素、地塞米松、氟美松(desamethazone)、益康唑、頭孢他啶、表鬼臼毒素、氟康唑、氟胞嘧啶、氟尿嘧啶、氟喹諾酮類、加替沙星、糖肽類、咪唑類、伊曲康唑、雙氫除蟲菌素、酮康唑、左氧氟沙星、大環內酯類、咪康唑、硝酸咪康唑、莫西沙星、納他霉素、新霉素、制霉菌素、氧氟沙星、聚六亞甲基雙胍、潑尼松龍、醋酸潑尼松龍、哌加他尼鈉、鉑類似物、多粘菌素b、丙烷脒羥乙磺酸鹽、嘧啶核苷、蘭尼單抗、乳酸角鯊胺、磺胺類、去炎松、曲安奈德、三唑類、萬古霉素、抗血管內皮生長因子(vegf)劑、vegf抗體、vegf抗體片段、長春花生物堿、噻嗎洛爾、倍他洛爾、曲伏前列素、拉坦前列素、比馬前列素、溴莫尼定、多佐胺、乙酰唑胺、毛果蕓香堿、環丙沙星、阿奇霉素、慶大霉素、托普霉素、頭孢唑啉、伏立康唑、更昔洛韋、西多福韋膦甲酸鈉、雙氯芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、布洛芬、吲哚美辛、氟米龍、瑞美松龍、阿奈可他、環孢菌素、氨甲喋呤、他克莫司以及它們的組合。可根據本文公開的組合物和方法治療的眼病的實例包括阿米巴角膜炎、真菌性角膜炎、細菌性角膜炎、病毒性角膜炎、盤狀角膜炎(onchorcercalkeratitis)、細菌性角結膜炎、病毒性角結膜炎、角膜營養不良性疾病、fuchs內皮營養不良、sjogren綜合征、stevens-johnson綜合征、自身免疫性干眼病、環境性干眼病、角膜新血管形成疾病、角膜移植后排斥反應的預防和治療、自身免疫性葡萄膜炎、傳染性葡萄膜炎、前葡萄膜炎、后葡萄膜炎(包括弓形體病)、泛葡萄膜炎、玻璃體或視網膜的炎性疾病、眼內炎的預防和治療、黃斑水腫、黃斑變性、年齡相關性黃斑變性、增生性和非增生性糖尿病性視網膜病變、高血壓性視網膜病變、視網膜自身免疫疾病、原發性和轉移性眼內黑色素瘤、其它眼內轉移性腫瘤、開角型青光眼、閉角型青光眼、色素性青光眼以及它們的組合。
可經由向玻璃體腔、視網膜下空間、脈絡膜下空間、鞏膜外層、結膜、鞏膜、前房以及角膜和其中的隔室(例如，上皮下、基質內、內皮)中注射來向眼區室中施用式i的化合物或式i與另一活性劑的組合。
在一個替代的實施方案中，可通過粘結到粘膜穿透顆粒來向眼區室中施用式i的化合物或式i與另一活性劑的組合以治療位于玻璃體腔、視網膜下空間、脈絡膜下空間、鞏膜外層、結膜、鞏膜或前房以及角膜和其中的隔室(例如，上皮下、基質內、內皮)中的病癥。粘膜穿透顆粒是本領域已知的，并描述在例如授予kalapharmaceuticals的pct公開申請wo2013166436中，該公開申請以全文引用并入本文。
在其它實施方案中，提供了適于局部施用于眼的包含式i化合物的組合物。所述藥物組合物包含多個涂布顆粒，所述涂布顆粒包含核顆粒和涂層，所述核顆粒包含式i的化合物，其中式i構成核顆粒的至少約80重量％，所述涂層包含一種或多種表面改變劑，其中所述一種或多種表面改變劑包含泊洛沙姆、聚(乙烯醇)或聚山梨醇酯中的至少一種。所述一種或多種表面改變劑以至少0.01個分子/nm的密度存在于核顆粒的外表面上。所述一種或多種表面改變劑以約0.001重量％至約5重量％之間的量存在于藥物組合物中。所述多個涂布顆粒具有小于約1微米的平均最小橫截面尺寸。所述藥物組合物還包含一種或多種眼科學可接受的載體、添加劑和/或稀釋劑。
本領域普通技術人員將理解，適于用本文公開的方法使用的顆粒可以各種形狀存在，包括但不限于球狀體、棒、盤、角錐體、立方體、圓柱體、納米螺旋結構、納米彈簧、納米環、棒狀顆粒、箭頭狀顆粒、淚滴狀顆粒、四角錐體狀顆粒、棱柱狀顆粒以及多種其它幾何和非幾何形狀。在一些實施方案中，本文公開的顆粒具有球形形狀。
在一個實施方案中，本發明提供了通過向需要其的患者施用有效量的包含本發明化合物的組合物來治療或預防陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥(pnh)的方法。在一個實施方案中，本發明提供了通過將有效量的包含本發明化合物的組合物與另外的補體系統抑制劑或具有不同的生物作用機制的另一活性化合物組合地或交替地施用于需要其的患者來治療或預防陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥(pnh)的方法。在另一個實施方案中，本發明提供了通過將有效量的包含本發明化合物的組合物與依庫珠單抗組合地或交替地施用于需要其的患者來治療或預防陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥(pnh)的方法。
在一個實施方案中，本發明提供了通過向需要其的患者施用有效量的包含本發明化合物的組合物來治療或預防類風濕性關節炎的方法。在一個實施方案中，本發明提供了通過將有效量的包含本發明化合物的組合物與另外的補體系統抑制劑組合地或交替地施用于需要其的患者來治療或預防類風濕性關節炎的方法。在另一個實施方案中，本發明提供了通過將有效量的包含本發明化合物的組合物與氨甲喋呤組合地或交替地施用于需要其的患者來治療或預防類風濕性關節炎的方法。
在某些實施方案中，式i的化合物與選自以下的至少一種抗類風濕性關節炎藥組合地或交替地施用：水楊酸鹽，包括阿司匹林(anacin、ascriptin、bayeraspirin、ecotrin)和雙水楊酸酯(mono-gesic、salgesic)；非甾類抗炎藥(nsaid)；環加氧酶(cox-1和cox-2)酶的非選擇性抑制劑，包括雙氯芬酸(cataflam、voltaren)、布洛芬(advil、motrin)、酮洛芬(orudis)、萘普生(aleve、naprosyn)、吡羅昔康(feldene)、依托度酸(lodine)、吲哚美辛、奧沙普秦(daypro)、萘丁美酮(relafen)和美洛昔康(mobic)；選擇性環加氧酶-2(cox-2)抑制劑，包括塞來昔布(celebrex)；疾病調修抗風濕藥(dmard)，包括硫唑嘌呤(imuran)、環胞霉素(sandimmune、neoral)、金鹽類(ridaura、solganal、aurolate、myochrysine)、羥化氯喹(plaquenil)、來氟米特(arava)、氨甲喋呤(rheumatrex)、青霉胺(cuprimine)和柳氮磺胺吡啶(azulfidine)；生物藥物，包括阿巴西普(orencia)、依那西普(enbrel)、英夫利昔單抗(remicade)、阿達木單抗(humira)和阿那白滯素(kineret)；糖皮質激素，包括倍他米松(celestonesoluspan)、可的松(cortone)、地塞米松(decadron)、甲基強的松龍(solumedrol、depomedrol)、強的松龍(delta-cortef)、潑尼松(deltasone、orasone)和曲安奈德(aristocort)；金鹽，包括金諾芬(ridaura)；硫代葡萄糖金(solganal)；金硫代蘋果酸鈉注射劑；硫代蘋果酸金鈉；或它們的任何組合。
在一個實施方案中，本發明提供了通過向需要其的患者施用有效量的包含本發明化合物的組合物來治療或預防多發性硬化癥的方法。在一個實施方案中，本發明提供了通過將有效量的包含本發明化合物的組合物與另外的補體系統抑制劑組合地或交替地施用于需要其的患者來治療或預防多發性硬化癥的方法。在另一個實施方案中，本發明提供了通過將有效量的包含本發明化合物的組合物與皮質類固醇組合地或交替地施用于需要其的患者來治療或預防多發性硬化癥的方法。皮質類固醇的實例包括但不限于潑尼松、地塞米松、甲強龍和甲基強的松龍。
在一個實施方案中，將式i的化合物與選自以下的至少一種抗多發性硬化癥藥聯用：aubagio(特立氟胺)、avonex(干擾素β-1a)、betaseron(干擾素β-1b)、copaxone(醋酸格拉替雷)、extavia(干擾素β-1b)、gilenya(芬戈莫德)、lemtrada(阿侖珠單抗)、novantrone(米托蒽醌)、plegridy(聚乙二醇干擾素β-1a)、rebif(干擾素β-1a)、tecfidera(富馬酸二甲酯)、tysabri(那他珠單抗)、solu-medrol(甲基強的松龍)、high-doseoraldeltasone(潑尼松)、h.p.acthargel(acth)以及它們的組合。
在一個方面，式i的化合物或鹽可與免疫抑制劑或抗炎劑組合地或交替地提供。
在本發明的一個實施方案中，本文描述的化合物可與至少一種免疫抑制劑組合地或交替地施用。作為非限制性實例，免疫抑制劑可為鈣調神經磷酸酶抑制劑，例如，環孢菌素或子囊霉素，如環孢菌素a
抗炎劑的實例包括甲氨蝶呤、地塞米松、地塞米松醇、地塞米松磷酸鈉、醋酸氟米龍、氟米龍醇、氯替潑諾、甲羥松、醋酸潑尼松龍、強的松龍磷酸鈉、醋丁二氟龍、利美索龍、氫化可的松、醋酸氫化可的松、洛度沙胺氨丁三醇、阿司匹林、布洛芬、舒洛芬、吡羅昔康、美洛昔康、氟比洛芬、萘普生、酮洛芬、替諾昔康、雙氯芬酸鈉、富馬酸酮替芬、雙氯芬酸鈉、奈帕芬胺、溴芬酸、氟比洛芬鈉、舒洛芬、塞來考昔、萘普生、羅非考昔、糖皮質激素、雙氯芬酸和它們的任何組合。在一個實施方案中，將式i的化合物與選自以下的一種或多種非甾體抗炎藥(nsaid)聯用：萘普生鈉(anaprox)、塞來昔布(celebrex)、舒林酸(clinoril)、奧沙普秦(daypro)、雙水楊酯(disalcid)、二氟尼柳(dolobid)、吡羅昔康(feldene)、吲哚美辛(indocin)、依托度酸(lodine)、美洛昔康(mobic)、萘普生(naprosyn)、萘丁美酮(relafen)、酮咯酸氨丁三醇(toradol)、萘普生/艾美拉唑(vimovo)和雙氯芬酸(voltaren)以及它們的組合。
vii.制備式i化合物的方法
縮略語
accl乙酰氯
acn乙腈
dba二亞芐基丙酮
dcm二氯甲烷
diean,n-二異丙基乙胺
dman,n-二甲基乙酰胺
dmfn,n-二甲基甲酰胺
dmso二甲基亞砜
dppf1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵
etoac乙酸乙酯
fa甲酸
hatu1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸鹽
ipa異丙醇
meoh甲醇
rt室溫
tbaf四-正丁基氟化銨
tbdms叔丁基二甲基甲硅烷基
tbdmsc1四丁基二甲基甲硅烷基氯化物
tea三乙胺
tfa四氟乙酸
thf四氫呋喃
tmsbr溴代三甲基硅烷
xantphos4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽
一般方法
所有非水反應均在干燥氬氣或氮氣氣氛下使用無水溶劑進行。反應的進度和目標化合物的純度使用下面列出的兩種液相色譜(lc)方法中之一確定。起始材料、中間體和最終產物的結構通過包括nmr光譜和質譜法在內的標準分析技術確認。
lc方法a
儀器：watersacquityultraperformancelc
柱子：acquityuplcbehc182.1×50mm,1.7μm
柱溫：40℃
流動相：溶劑a：h2o+0.05％fa；溶劑b：ch3cn+0.05％fa
流率：0.8ml/min
梯度：0.24min@15％b，3.26min梯度(15-85％b)，然后0.5min@85％b
檢測：uv(pda)、els和ms(sq在ei模式下)
lc方法b
儀器：shimadzulc-2010aht
柱子：athena,c18-wp,50×4.6mm,5μm
柱溫：40℃
流動相：溶劑a：h2o/ch3oh/fa＝90/10/0.1；溶劑b：h2o/ch3oh/fa＝10/90/0.1
流率：3ml/min
梯度：0.4min@30％b，3.4min梯度(30-100％b)，然后0.8min@100％b
檢測：uv(220/254nm)
實施例1：一般合成路線
自例如中心核制備本發明的化合物。在一個實施方案中，中心核結構1為例如n-保護氨基酸，其中x1為氮并且pg＝保護基團。在一個實施方案中，中心核偶聯到胺以生成結構2的酰胺(其中l-b包括c(o)n部分)。結構2然后可被去保護以生成結構3。結構3偶聯到結構4(a-cooh)以生成第二酰胺鍵，從而形成式i內的化合物。此化學以路線1示意。
路線1
在一個替代的實施方案中，中心核結構5與雜環或雜芳基化合物反應以生成結構6的化合物。在一個實施方案中，結構6被去保護以生成羧酸(結構7)。在一個實施方案中，結構7被偶聯到胺以生成式i的化合物。此化學以路線2示意。
路線2
在一個替代的實施方案中，結構8被去保護以生成胺，其為結構9。結構9然后被偶聯以生成酰胺，其為結構6。結構6然后被去保護以生成羧酸，其為結構7。結構7然后被偶聯以形成酰胺，其落在式i內。此化學以路線3示意。
路線3
在一個替代實施方案中，雜芳基或芳基部分4-1偶聯至中心核以生成4-2。保護的酸4-2被解封以形成羧酸4-3。羧酸然后被偶聯以形成酰胺(l-b)，其為4-4。雜芳基或芳基部分a'可然后被進一步衍生化以在x11,x12,x13和x14位置處添加取代基以生成式i的化合物。該化學示意在路線4中。
路線4
在一個替代實施方案中，結構5-1偶聯至酸，結構5-2，以生成結構5-3。酯，結構5-3，被解封以生成羧酸，其為結構5-4。羧酸結構5-4被偶聯至胺以形成為式i內化合物的產物酰胺(l-b)。該化學示意在路線5中。
路線5
在一個替代實施方案中，結構6-1的雜芳基化合物被保護以生成結構6-2的化合物，其中pg是保護基團。結構6-2然后用離去基團lg活化，以生成結構6-3。結構6-3用活化的酯，結構6-4處理以生成結構6-5。結構6-5去保護并用有機金屬催化劑處理以生成結構6-6。在一些實施方案中，有機金屬催化劑是pd(dppf)cl2、pd2(dba)3和zn(cn)2以產生具有r6基團的雜芳基化合物。在一些實施方案中，r6基團是氰基。結構6-6用肟處理以在r位置處生成酰胺，結構6-7。結構6-7用兩種有機金屬催化劑、堿、有機溶劑和鹵化物處理以生成結構6-8的化合物。在一些實施方案中，鹵化物為芳基鹵化物。在一些實施方案中，鹵化物為雜芳基鹵化物。在一些實施方案中，有機金屬催化劑是三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)和4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽。在一些實施方案中，堿為碳酸銫。在一些實施方案中，有機溶劑為dmf。結構6-8用有機酸(例如但不限于三氟乙酸)處理。產物羧酸被偶聯至來自路線1的結構3以生成式i的化合物。該化學示意在路線6中。
路線6
在一個替代實施方案中，結構7-1的雜芳基化合物被保護以生成結構7-2的化合物，其中pg為保護基團。結構7-2然后用離去基團活化以生成結構7-3。結構7-3用結構7-4的活化酯處理以生成結構7-5。結構7-5去保護并用3種有機金屬催化劑處理以生成結構7-6。在一些實施方案中，有機金屬催化劑是pd(dppf)cl2、pd2(dba)3和zn(cn)2以產生具有r6基團的雜芳基化合物。在一些實施方案中，r6基團是氰基。結構7-6用肟處理以在r6位置處生成酰胺，結構7-6'。結構7-6'用兩種有機金屬催化劑、堿、有機溶劑和鹵化物處理以生成7-7。在一些實施方案中，鹵化物為芳基鹵化物。在一些實施方案中，鹵化物為雜芳基鹵化物。在一些實施方案中，有機金屬催化劑是三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)和4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽。在一些實施方案中，堿為碳酸銫。在一些實施方案中，有機溶劑為dmf。結構7-7用有機酸(例如但不限于三氟乙酸)處理。產物，一種羧酸，被偶聯至來自路線1的結構3以生成式i的化合物。該化學示意在方案7中。
方案7
在另一個實施方案中，結構8-1的雜芳基化合物被酰化以形成結構8-2。結構8-2用活化酯結構8-3處理以生成結構8-4。在一些實施方案中，離去基團lg為鹵化物。保護基團被除去以生成結構8-5的醇。在一些實施方案中，保護基團為芐基。結構8-5用堿處理以生成酸8-6。在一些實施方案中，堿為氫氧化鋰。結構8-6偶聯至路線1的結構3以生成結構8-7。結構8-7可用各種活化部分處理以生成式i的化合物。例如，結構8-7可用堿、有機溶劑和lg-r32(其中lg為離去基團)處理以生成式i的化合物。該化學示意在路線8中。在一些實施方案中，離去基團為甲苯磺酸酯。在一些實施方案中，離去基團為鹵化物。在一些實施方案中，堿為三乙胺。在一個實施方案中，結構8-7用-lg(ch2)1-4p(o)r23br23b處理。在一些實施方案中，lg為離去基團。在一些實施方案中，lg為甲苯磺酸酯。在一些實施方案中，r23b為乙氧基。在一些實施方案中，膦酸二乙酯產物被水解成膦酸。在一些實施方案中，膦酸偶聯至氯代碳酸酯以生成式i的化合物。
路線8
在另一個實施方案中，結構9-1的雜芳基化合物被酰化以形成結構9-2。在一個替代實施方案中，結構9-1用無機氰化物處理以在r6位置處引入氰基基團。該氰基化合物可用肟處理以在r6位置處生成酰胺。結構9-2用活化酯結構9-3處理以生成結構9-4。在一些實施方案中，離去基團lg是鹵化物。除去保護基團以生成結構9-5的醇。在一些實施方案中，保護基團為芐基。結構9-5用堿處理以生成酸9-6。在一些實施方案中，堿為氫氧化鋰。結構9-6偶聯至路線1的結構3以生成結構9-7。結構9-7可用多種部分處理以生成式i內的化合物。例如，結構9-7可用堿、有機溶劑和lg-r32(其中lg為離去基團)處理以生成式i的化合物。該化學示意在路線9中。在一些實施方案中，離去基團為甲苯磺酸酯。在一些實施方案中，離去基團為鹵化物。在一些實施方案中，堿為三乙胺。在一些實施方案中，堿為三乙胺。在一個實施方案中，結構9-7用-lg(ch2)1-4p(o)r23br23b處理。在一些實施方案中，lg為離去基團。在一些實施方案中，lg為甲苯磺酸酯。在一些實施方案中，r23b為乙氧基。在一些實施方案中，膦酸二乙酯產物被水解成膦酸。在一些實施方案中，膦酸偶聯至氯代碳酸酯以生成式i的化合物。
路線9
在另一個實施方案中，結構10-1的雜芳基化合物被酰化以形成結構10-2。在一個替代實施方案中，結構10-1用無機氰化物處理以在r6位置處引入氰基基團。氰基化合物可用肟處理以在r6位置處生成酰胺。結構10-2用活化酯結構10-3處理以生成結構10-4。在一些實施方案中，離去基團lg是鹵化物。除去保護基團以生成結構10-5的醇。在一些實施方案中，保護基團為芐基。結構10-5用堿處理以生成酸10-6。在一些實施方案中，堿為氫氧化鋰。結構10-6偶聯至路線1的結構3以生成結構10-7。結構10-7可用多種部分處理以生成式i的化合物。例如，結構10-7可用堿、有機溶劑和lg-r32(其中lg為離去基團)處理以生成式i的化合物。在一些實施方案中，離去基團為甲苯磺酸酯。在一些實施方案中，離去基團為鹵化物。在一些實施方案中，堿為三乙胺。在一些實施方案中，堿為三乙胺。在一個實施方案中，結構10-7用-lg(ch2)1-4p(o)r23br23b處理。在一些實施方案中，lg為離去基團。在一些實施方案中，lg為甲苯磺酸酯。在一些實施方案中，r23b為乙氧基。在一些實施方案中，膦酸二乙酯產物被水解成膦酸。在一些實施方案中，膦酸偶聯至氯代碳酸酯以生成式i的化合物。該化學示意在路線10中。
路線10
在另一個實施方案中，結構11-1的雜芳基化合物被酰化以形成結構11-2。在一個替代實施方案中，結構11-1用無機氰化物處理以在r6位置處引入氰基基團。氰基化合物可用肟處理以在r6位置處生成酰胺。結構11-2用活化酯結構11-3處理以生成結構11-4。在一些實施方案中，離去基團lg是鹵化物。除去保護基團以生成結構11-5的醇。在一些實施方案中，保護基團為芐基。結構11-5用堿處理以生成酸11-6。在一些實施方案中，堿為氫氧化鋰。結構11-6偶聯至路線1的結構3以生成結構11-7。結構11-7可用多種部分處理以生成式i的化合物。例如，結構11-7可用堿、有機溶劑和lg-r32(其中lg為離去基團)處理以生成式i的化合物。在一些實施方案中，離去基團為甲苯磺酸酯。在一些實施方案中，離去基團為鹵化物。在一些實施方案中，堿為三乙胺。在一個實施方案中，結構11-7用-lg(ch2)1-4p(o)r23br23b處理。在一些實施方案中，lg為離去基團。在一些實施方案中，lg為甲苯磺酸酯。在一些實施方案中，r23b為乙氧基。在一些實施方案中，膦酸二乙酯產物被水解成膦酸。在一些實施方案中，膦酸偶聯至氯代碳酸酯以生成式i的化合物。該化學示意在路線11中。
路線11
在一個替代實施方案中，結構12-1偶聯至胺以生成結構12-2的酰胺(l-b)。結構12-2偶聯至胺以生成式i的化合物。該化學示意在路線12中。
路線12
實施例2：中心合成子的實例
za為鹵素。
在一個實施方案中，公開了氘化l-脯氨酸合成子。氘化合成子包括但不限于例如以下化合物：
結構a可用氧化氘處理以生成結構b。參見barraclough,p.etal.tetrahedronlett.2005,46,4653-4655；barraclough,p.etal.org.biomol.chem.2006,4,1483-1491和wo2014/037480(p.103)。結構b可被還原以生成結構c。參見barraclough,p.etal.tetrahedronlett.2005,46,4653-4655；barraclough,p.etal.org.biomol.chem.2006,4,1483-1491。結構c可用mitsunobu反應條件處理以生成結構d。結構b可用dast處理以生成結構e。參見wo2014/037480。結構a可用硼氘化鈉處理以生成結構f。參見dormoy,j.-r.；castro,b.synthesis1986,81-82。化合物f可以用于生成結構k。參見dormoy,j.–r.；castro,b.synthesis1986,81-82結構b可用氘化還原劑例如硼氘化鈉處理以生成結構g。結構g可用dast處理以生成結構h。結構f可用來生成結構k。參見dormoy,j.-r.；castro,b.synthesis1986,81-82。結構g可用來生成結構i。結構j可根據hruby,v.j.etal.j.am.chem.soc.1979,101,202-212制備。結構a-j可用來制備式i的化合物。
實施例3：中心-l-b合成子的制備
路線1a、1b和1c
在路線1a中，(4s)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4,5-二羧酸、5-(1,1-二甲基乙基)酯(cas209269-08-9)可如tandon,m.etal.bioorg.med.chem.lett.1998,8,1139-1144中所述制備。在步驟2中，被保護的氮雜螺[2.4]庚烷在有機溶劑、堿和偶聯試劑的存在下被偶聯到胺以生成酰胺鍵：l-b部分。在一個實施方案中，胺為(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一個實施方案中，有機溶劑為dmf。在一個實施方案中，堿為二異丙基乙胺。在一個實施方案中，偶聯試劑為hatu。在步驟3中，保護基團被移除。在一個實施方案中，使起始材料與酸在有機溶劑的存在下反應。在一個實施方案中，酸為4n鹽酸。在一個實施方案中，有機溶劑為二氧六環。
在路線1b中，(4s)4-噁唑烷羧酸鹽酸鹽用胺保護試劑處理。在一個實施方案中，胺保護試劑為二碳酸二叔丁酯。在另一個實施方案中，(4s)-3,4-噁唑烷二羧酸3-(1,1-二甲基乙基)酯可自jpm2pharmaceuticals商購獲得。在一個實施方案中，反應在有機溶劑中于堿的存在下進行。在一個實施方案中，有機溶劑為乙腈。在一個實施方案中，堿為4-二甲基氨基吡啶(dmap)。在步驟2中，被保護的4-噁唑烷羧酸在有機溶劑、堿和偶聯試劑的存在下被偶聯到胺以生成酰胺鍵：l-b部分。在一個實施方案中，胺為(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一個實施方案中，有機溶劑為dmf。在一個實施方案中，堿為二異丙基乙胺。在一個實施方案中，偶聯試劑為hatu。在步驟3中，保護基團被移除。在一個實施方案中，使起始材料與酸在有機溶劑的存在下反應。在一個實施方案中，酸為4n鹽酸。在一個實施方案中，有機溶劑為二氧六環。
在路線1c中，(s)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸(cas1129634-44-1)可自arkpharm商購獲得。在步驟2中，羧酸在有機溶劑、堿和偶聯試劑的存在下被偶聯到胺以生成酰胺鍵：l-b部分。在一個實施方案中，胺為(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一個實施方案中，有機溶劑為dmf。在一個實施方案中，堿為二異丙基乙胺。在一個實施方案中，偶聯試劑為hatu。在步驟3中，保護基團被移除。在一個實施方案中，使起始材料與酸在有機溶劑的存在下反應。在一個實施方案中，酸為4n鹽酸。在一個實施方案中，有機溶劑為二氧六環。
路線2a、2b、2c和2d
在路線2a中，市售boc-l-脯氨酸在有機溶劑、堿和偶聯試劑的存在下被偶聯到胺以生成酰胺鍵：l-b部分。在一個實施方案中，胺為(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一個實施方案中，有機溶劑為dmf。在一個實施方案中，堿為二異丙基乙胺。在一個實施方案中，偶聯試劑為hatu。在步驟2中，boc保護基團被移除。在一個實施方案中，使起始材料與酸在有機溶劑的存在下反應。在一個實施方案中，酸為4n鹽酸。在一個實施方案中，有機溶劑為二氧六環。
在路線2b中，來自enamine的市售(1r,3s,5r)-2-[(叔丁氧基)羰基]-2-氮雜雙環[3.1.0]庚烷-3-羧酸在有機溶劑、堿和偶聯試劑的存在下被偶聯到胺以生成酰胺鍵：l-b部分。在一個實施方案中，胺為(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一個實施方案中，有機溶劑為dmf。在一個實施方案中，堿為二異丙基乙胺。在一個實施方案中，偶聯試劑為hatu。在步驟2中，boc保護基團被移除。在一個實施方案中，使起始材料與酸在有機溶劑的存在下反應。在一個實施方案中，酸為4n鹽酸。在一個實施方案中，有機溶劑為二氧六環。
在路線2c中，來自manchesterorganics的市售(2s,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸在有機溶劑、堿和偶聯試劑的存在下被偶聯到胺以生成酰胺鍵：l-b部分。在一個實施方案中，胺為(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一個實施方案中，有機溶劑為dmf。在一個實施方案中，堿為二異丙基乙胺。在一個實施方案中，偶聯試劑為hatu。在步驟2中，boc保護基團被移除。在一個實施方案中，使起始材料與酸在有機溶劑的存在下反應。在一個實施方案中，酸為4n鹽酸。在一個實施方案中，有機溶劑為二氧六環。
在路線2d中，來自chem-impex的市售(s)-1-(叔丁氧基羰基)吲哚啉-2-羧酸在有機溶劑、堿和偶聯試劑的存在下被偶聯到胺以生成酰胺鍵：l-b部分。在一個實施方案中，胺為(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一個實施方案中，有機溶劑為dmf。在一個實施方案中，堿為二異丙基乙胺。在一個實施方案中，偶聯試劑為hatu。在步驟2中，boc保護基團被移除。在一個實施方案中，使起始材料與酸在有機溶劑的存在下反應。在一個實施方案中，酸為4n鹽酸。在一個實施方案中，有機溶劑為二氧六環。此化學在方案2中說明。
可易于轉化為中心-l-b-合成子的其它起始材料包括但不限于：可得自arkpharm的(s)-1-(叔丁氧基羰基)-2,3-二氫-1h-吡咯-2-羧酸(cas90104-21-5)；購自arkpharm的環戊-1-烯-1,2-二羧酸(cas3128-15-2)；可自fchgroup商購獲得的咪唑：1h-咪唑-1,2-二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)2-乙酯(cas553650-00-3)；boc-l-八氫吲哚-2-羧酸可購自chemimpex。
化合物
化合物
化合物(2s,3s,4s)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯和(2r,3r,4r)-3-氟-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯可根據授予novartis的wo2012/093101制備為混合物并且區域異構體可在偶聯以生成中心-l-b合成子后被最終分離。化合物(s)-boc-5-氧代吡咯烷-2-羧酸可得自aldrichchemicalco.。
實施例4.4a(2s,4r)-叔丁基2-((3-氯-2-氟芐基)氨基甲酰)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯的合成
將(2s,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(2.33gm，10mmol)溶解在dmf(50ml)中并加入ipr2net(8.6ml，5當量)，然后在5℃下加入(3-氯-2-氟苯基)甲胺(3.18gm，20mmol)。然后于相同的溫度下緩慢加入hatu(8gm，2.1當量)。反應混合物然后于室溫下攪拌18小時。通過hplc監測到反應完成后，用1m檸檬酸溶液(200ml+nacl固體20gm)稀釋反應混合物并用dcm(150ml×2)萃取，然后用nahco3水溶液(100ml)洗滌有機層，并用水(100ml)、鹽水(100ml)洗滌，用na2so4干燥，并減壓濃縮。剩余的殘余物通過柱色譜純化(用dcm/etoac洗脫)，給出(2s,4r)-叔丁基2-((3-氯-2-氟芐基)氨基甲酰)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯。
4b：(2s4r)-n-(3-氯-2-氟芐基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺鹽酸鹽(a)
將(2s,4r)-叔丁基2-((3-氯-2-氟芐基)氨基甲酰)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(500mg)放入4nhcl二氧六環(30ml)中并將所得反應混合物于室溫下攪拌3小時。通過hplc監測到反應完成后，減壓移除溶劑。殘余物a被用于下一反應。
實施例5.式1的化合物的非限制性實例的合成
方案1
5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1h-吲唑(2)
在0℃下向1h-吲唑-5-醇(50g，當量)在dmf(500ml)的溶液中加入咪唑(63.4g,2.5當量)和tbdms氯化物(67.4g,1.2eq.)。反應混合物在室溫下攪拌3小時，然后倒入水中，直到顯示出沉淀固體。通過過濾收集固體，用水洗滌，并干燥。
5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-碘-1h-吲唑(3)
在0℃下向5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1h-吲唑(45g,1當量)在dmf(450ml)的溶液中加入碘(69g,1.5當量)和叔丁醇鉀(50.8g,2.5eq.)。然后在室溫下攪拌反應混合物12小時。混合物用10％的硫代硫酸鈉和水洗滌，然后用etoac萃取。合并的有機萃取物用鹽水洗滌，然后干燥。殘余粗產物通過柱色譜純化。
2-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-碘-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(4)
在室溫下向在dmf(100ml)中的5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-碘-1h-吲唑(10g,1當量)和碳酸鉀(9.2g,2.5當量)中滴加溴代乙酸叔丁酯(4.3ml，1.1當量)。攪拌所得混合物2小時，倒入水中，并用etoac萃取。減壓濃縮合并的有機萃取物。獲得的物質不用進一步純化并用于下一步驟中。
2-(5-羥基-3-碘-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(5)
在0℃下向2-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-碘-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯在thf(1440ml)中的溶液中加入tbaf(1m的在thf中的溶液,324ml,1.1當量)，且在室溫下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物倒入冰水中并用etoac萃取。減壓濃縮合并的有機萃取物。殘余粗產物通過柱色譜純化。
2-(3-氰基-5-羥基-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(6)
2-(5-羥基-3-碘-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(86g,1當量)、zn(cn)2(29.7g,1.1當量)、pd(dppf)cl2(16.8g,0.1當量),pd2(dba)3(21g,0.1當量)、水(86ml)和dmf(860ml)的混合物在氮氣下在80℃下攪拌3小時。反應混合物用etoac稀釋并然后相繼用水、飽和nahco3水溶液和鹽水洗滌。減壓濃縮合并的有機層。粗殘余物通過柱色譜在硅膠(己烷/etoac))上純化。
2-(3-氨基甲酰基-5-羥基-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(7)
在氮氣氛下將2-(3-氰基-5-羥基-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(49g,1當量)、乙醛肟(21.2g,2當量)、pd(oac)2(2g,0.05當量)和pph3(5g,0.1當量)在乙醇水溶液(1125ml,h2oetoh(245ml/980ml))中的混合物加熱至回流3小時。通過
2-(3-氨基甲酰基-5-(嘧啶-5-基氧基)-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(8)
在壓力容器中用氬氣吹掃化合物7、5-溴嘧啶(569mg,1.2當量)、碳酸銫(1.95g,2當量)和dmf(40ml)的混合物5分鐘，然后在氬氣下加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.01當量)和4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.01當量)。壓力容器被密封并在100℃下加熱24小時。反應混合物冷卻至室溫并減壓除去溶劑。剩余殘余物通過快速柱色譜(isco，用dcm/ch3oh洗脫)以得到8。
2-(3-氨基甲酰基-5-(嘧啶-5-基氧基)-1h-吲唑-1-基)乙酸(9)
2-(3-氨基甲酰基-5-(嘧啶-5-基氧基)-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(100mg)在1:1的ch2cl2-tfa(10ml)的混合物中在室溫下攪拌4小時。然后減壓除去揮發物。剩余物質直接用于下一合成步驟中。
l-(2-((2s,4r)-2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(嘧啶-5-基氧基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(11)
將來自前一步驟的2-(3-氨基甲酰基-5-(嘧啶-5-基氧基)-1h-吲唑-1-基)乙酸9(60mg,0.191毫摩爾)溶解在dmf(10ml)中，并加入ipr2net(0.160ml,5eq.)，接著在5℃下加入(2s,4r)-n-(2'-氯-2-氟-[1,1’-聯苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺鹽酸鹽(71mg,1當量)。然后在相同溫度下緩慢加入hatu(153mg,2.1eq)，并在室溫下攪拌反應混合物5小時。通過hplc監測反應完成之后，反應混合物被加入水(50ml+5gnacl)中并用dcm(2x25ml)萃取。有機層相繼用碳酸氫鈉的水溶液(20ml)、水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，然后用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。剩余殘余物通過快速柱色譜純化(isco，用dcm/ch3oh洗脫)以給出11。1hnmr(400mhz,dmso-d6,300k):(主要旋轉異構體)δ2.12-2.28(m,1h),2.54-2.62(m,1h),3.61-3.62(m,1h),3.90-4.02(m,1h),4.19-4.27(m,1h),4.78(t,j＝8hz,1h),5.48-5.76(m,3h),7.07(t,j＝8hz,1h),7.22(t,j＝8hz,1h),7.34-7.59(m,7h),7.69-7.70(m,1h),7.97(t,j＝8hz,1h),8.64(s,2h),9.00(s,1h),9.99(s1h)；19fnmr(376mhz,dmso-d6,300k):(主要旋轉異構體)δ-126.72,-175.85.lc(方法a):tr＝2.72min。lc/ms(ei)m/z:[m+h]+，c31h24clf2n7o4的計算值,631；實測值,632。
方案2
2'-氯-2-氟-[1,1'-聯苯基]-3-胺鹽酸鹽(14)
在壓力容器中用氬氣吹掃12(30g)、13(60g)、k2co3(91g)和pd(dppf)2cl2(19.25g)在溶劑(二氧六環400ml,h2o100ml)中的混合物5分鐘并于100℃下攪拌15小時。減壓移除溶劑并將殘余物通過快速柱色譜純化。然后將經純化的物質溶解在meoh中并用hcl/meoh處理。移除溶劑并用ipa-庚烷(1/1)洗滌剩余固體，得14。
(2s,4r)-叔丁基2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(16)
攪拌下向15(530mg)在20ml的ch2cl2中的冰冷溶液中逐滴加入1-氯-n,n,2-三甲基丙烯基胺(0.333ml，1.1當量)。攪拌在此溫度下繼續3小時，然后加入固體14(640mg，1.1當量)，然后是1.12ml的ipr2net(3當量)。移開冷卻浴并將反應混合物于室溫下攪拌過夜。通過hplc監測反應完成后，將反應混合物加到水(20ml)中并用dcm(2×25ml)萃取。有機層相繼用nahco3水溶液(20ml)、水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，然后用na2so4干燥并減壓濃縮。殘余物通過快速柱色譜純化(isco洗脫劑：己烷/etoac)，給出16。
(2s,4r)-n-(2'-氯-2-氟-[1,1’-聯苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺鹽酸鹽(10)
將(2s,4r)-叔丁基2-((2’-氯-2-氟-[1,1’-聯苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯16(700mg)溶入4nhcl/二氧六環(25ml)中并將所得反應混合物于室溫下攪拌3小時。hplc監測反應完成后，減壓移除溶劑。殘余物10直接用在下一合成步驟中(11的制備)。
實施例6.式i的化合物的非限制性實例的其它合成
方案1
2'-氯-2-氟-[1,1'-聯苯基]-3-胺鹽酸鹽(int-1)
在壓力容器中用氬氣吹掃3-溴-2-氟苯胺(30g)、(2-氯苯基)硼酸(60g)、k2co3(91g)和pd(dppf)2cl2(19.25g)在溶劑(二氧六環400ml，h2o100ml)中的混合物5分鐘并于100℃下攪拌15小時。減壓移除溶劑并將殘余物通過快速柱色譜純化。然后將經純化的物質溶解在meoh中并用hcl/meoh處理。減壓移除溶劑并用ipa-庚烷(1/1)洗滌殘余固體，得到2'-氯-2-氟-[1,1’-聯苯基]-3-胺鹽酸鹽。
(2s,4r)-叔丁基2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯
攪拌下向(2s,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(530mg)在dcm(20ml)中的冰冷溶液中逐滴加入1-氯-n,n,2-三甲基丙烯基胺(0.333ml，1.1當量)。攪拌在此溫度下繼續3小時，然后加入固體2'-氯-2-氟-[1,1’-聯苯基]-3-胺鹽酸鹽(640mg,1.1當量)，然后加入diea(1.12ml，3當量)。移開冷卻浴并將反應混合物于室溫下攪拌過夜。反應完成后(通過hplc分析判斷)，將反應混合物加到水(20ml)中并用dcm(2×25ml)萃取。有機層相繼用nahco3水溶液(20ml)、水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，然后用na2so4干燥并減壓濃縮。殘余物通過快速柱色譜純化(用己烷/etoac洗脫)，給出(2s,4r)-叔丁基2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯。
(2s,4r)-n-(2'-氯-2-氟-[1,1’-聯苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺鹽酸鹽(int-1)
將(2s,4r)-叔丁基2-((2'-氯-2-氟-[1,1’-聯苯基]-3-基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(700mg)溶入4nhcl/二氧六環(25ml)中并將所得反應混合物于室溫下攪拌3小時。減壓移除溶劑以得到int-1。
方案2
(2s,4r)-叔丁基2-((3-氯-2-氟芐基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯
將(2s,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(2.33g，10mmol)溶解在dmf(50ml)中并加入diea(8.6ml，5當量)，然后于5℃下加入(3-氯-2-氟苯基)甲胺(3.18g，20mmol)。然后于相同的溫度下緩慢加入hatu(8g，2.1當量)。將反應混合物于室溫下攪拌18小時，用1m檸檬酸溶液(200ml+nacl固體20g)稀釋并用dcm(150ml×2)萃取。然后用nahco3水溶液(100ml)、水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌有機層，用na2so4干燥并減壓濃縮。剩余殘余物通過柱色譜純化(洗脫劑：dcm/etoac)，給出(2s,4r)-叔丁基2-((3-氯-2-氟芐基)氨基甲酰)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯。
(2s,4r)-n-(3-氯-2-氟芐基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺鹽酸鹽(int-2)
將(2s,4r)-叔丁基2-((3-氯-2-氟芐基)氨基甲酰)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(500mg)溶入4nhcl/二氧六環(30ml)中并將所得反應混合物于室溫下攪拌3小時。減壓移除溶劑，以得到int-2。
方案3
l-(5-(芐氧基)-1h-吲哚-3-基)乙酮
于0℃下向5-(芐氧基)-1h-吲哚(11.08g，1當量)在dcm(200ml)中的攪拌的溶液中逐滴加入二乙基氯化鋁(在己烷中的1m溶液；74.6ml，1.5當量)。將混合物攪拌30分鐘，然后于0℃下加入乙酰氯(5.3ml，1.5當量)在150mldcm中的溶液，并于該溫度下攪拌1小時。于0℃下加入5％的檸檬酸水溶液并將反應混合物于室溫下攪拌15分鐘。通過過濾收集沉淀物，用水洗滌，真空干燥，給出1-(5-(芐氧基)-1h-吲哚-3-基)乙酮。
2-(3-乙酰基-5-(芐氧基)-1h-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯
于室溫下向1-(5-(芐氧基)-1h-吲哚-3-基)乙酮(6.5克，1當量)和k2co3(3.72克，1.1當量)在乙腈(50ml)中的混合物中逐滴加入2-溴乙酸叔丁酯(3.92ml，1.1當量)。然后將所得混合物加入至回流18小時。冷卻至室溫后，用dcm(100ml)稀釋混合物，然后通過
2-(3-乙酰基-5-羥基-1h-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(int-3)
向2-(3-乙酰基-5-(芐氧基)-1h-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(6g)在thf(80ml)中的混合物中加入pd/c(0.05當量)。將反應混合物于室溫下在h2(1atm)下攪拌5小時。然后通過
2-(3-乙酰基-5-羥基-1h-吲哚-1-基)乙酸(int-4).
將2-(3-乙酰基-5-羥基-1h-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(int-3，814mg，2.8mmol)溶入4nhcl二氧六環(10ml)中并將所得反應混合物于室溫下攪拌48小時。然后減壓移除溶劑，給出int-4。
方案4
1-(6-(芐氧基)-1h-吲哚-3-基)乙酮
將磷酰氯(103ml,10當量)加入攪拌的且在冰中冷卻的冰冷的二甲基乙酰胺(311ml,30當量)。然后加入6-芐氧基吲哚(25g,1當量)并將反應混合物在室溫下攪拌12小時，然后倒入冰中并用4n氫氧化鈉水溶液堿化直至形成沉淀。通過過濾收集固體，用水洗滌并干燥。固體然后用甲醇漿化，通過過濾收集，并干燥以給出1-(6-(芐氧基)-1h-吲哚-3-基)乙酮(20g)。
2-(3-乙酰基-6-(芐氧基)-1h-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯
在室溫下向1-(6-(芐氧基)-1h-吲哚-3-基)乙酮(25g,1當量)和碳酸鉀(11.6g,1.1當量)在乙腈(384ml)中的混合物中滴加加入溴乙酸叔丁酯(12.4ml,1.1當量)。所得混合物加熱至回流12小時，使其冷卻至室溫，倒入水中，并用etoac萃取。減壓濃縮合并的有機萃取物。所得固體用mtbe漿化，通過過濾收集，并干燥得到2-(3-乙酰基-6-(芐氧基)-1h-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(26g)。
2-(3-乙酰基-6-羥基-1h-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(int-5)
2-(3-乙酰基-6-(芐氧基)-1h-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(22g,1當量),dcm/meoh(600ml),和pd/c(2.2g,10％)的混合物在h2氣氛(3.5kg/cm2)下在室溫下攪拌12小時。反應混合物通過
2-(3-乙酰基-6-羥基-1h-吲哚-1-基)乙酸(int-6)
以上述對于2-(3-乙酰基-5-羥基-1h-吲哚-1-基)乙酸(int-4，方案3)類似的方式制備標題化合物。
方案5
(2s,4r)-1-(2-(3-乙酰基-6-羥基-1h-吲哚-1-基)乙酰基)-n-(3-氯-2-氟芐基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(int-7)
(2s,4r)-n-(3-氯-2-氟芐基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺鹽酸鹽int-2(2.42g)和2-(3-乙酰基-6-羥基-1h-吲哚-1-基)乙酸int-6(1.61g)被溶解在dmf(40ml)中并在室溫下在diea(4.08ml)存在下用hatu(3.56g)處理過夜。減壓除去揮發物后，殘余物通過柱色譜使用0-5％甲醇/dcm作為洗脫液給出固體狀int-7(2.17g)。
(((3-乙酰基-1-(2-((2s,4r)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲哚-6-基)氧基)甲基)膦酸二乙酯(7)
在50℃下將dmf(21ml)中的(2s,4r)-1-(2-(3-乙酰基-6-羥基-1h-吲哚-1-基)乙酰基)-n-(3-氯-2-氟芐基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺int-7(2.1g)、4-甲基苯磺酸(二乙氧基磷酰基)甲酯(1.32g)和cs2co3(4.2g)攪拌過夜。然后減壓除去溶劑，且殘余物通過柱色譜使用0-15％meoh/dcm作為洗脫液純化以得到固體狀的7(1.1g)。lc(方法a):tr＝1.84min.lc/ms(ei)m/z:[m+h]+，c29h34clf2n3o7p的計算值為640；實測值,640。
(((3-乙酰基-1-(2-((2s,4r)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲哚-6-基)氧基)甲基)膦酸(8)
將tmsbr(7ml)加入dcm(7ml)中的(((3-乙酰基-1-(2-((2s,4r)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲哚-6-基)氧基)甲基)膦酸二乙酯7(1.1g)中。該混合物在室溫下攪拌3小時。減壓除去揮發物并且殘余物用10％meoh/dcm(10ml)共蒸發。剩余固體用etoac(10ml)洗滌3次以得到8(1.1g)。1hnmr(400mhz,dmso-d6,300k):(主要旋轉異構體)δ2.33(s,3h),3.96-4.06(m,4h),4.22-4.41(m,2h),5.17(dd,j＝75.2,16.8hz,2h),5.45(d,j＝52hz,1h),6.82-6.83(m,1h),6.93(t,j＝7.6hz,1h),7.07(d,j＝2hz,1h),7.19(t,j＝4hz,1h),7.34(t,j＝6hz,1h),7.98(d,j＝2.8hz,1h),8.04(s,1h),8.54(t,j＝3hz,1h).lc(方法a):tr＝1.03min.lcms(ei)m/z:對c25h26clf2n3o7p的[m+h]+計算值,584；實測值,584。
方案6
(2s,4r)-1-(2-(3-乙酰基-5-羥基-1h-吲哚-1-基)乙酰基)-n-(3-氯-2-氟芐基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺
(2s,4r)-n-(3-氯-2-氟芐基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺鹽酸鹽int-2(240mg)和2-(3-乙酰基-5-羥基-1h-吲哚-1-基)乙酸int-4(160mg)溶解在dmf(5ml)中并在室溫下在diea(0.4ml)存在下用hatu(360mg)處理過夜。減壓除去揮發物后，殘余物通過柱色譜使用0-5％meoh/dcm作為洗脫液純化得到(2s,4r)-1-(2-(3-乙酰基-5-羥基-1h-吲哚-1-基)乙酰基)-n-(3-氯-2-氟芐基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(200mg)。
(((3-乙酰基-1-(2-((2s,4r)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲哚-5-基)氧基)甲基)膦酸二乙酯(10)
在50℃下將在dmf中的(2s,4r)-1-(2-(3-乙酰基-5-羥基-1h-吲哚-1-基)乙酰基)-n-(3-氯-2-氟芐基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(100mg)、4-甲基苯磺酸(二乙氧基磷酰基)甲酯(1當量)和cs2co3(200mg)攪拌過夜。減壓除去溶劑，殘余物通過柱色譜使用0-15％meoh/dcm作為洗脫液純化得到10(50mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6,300k):(主要旋轉異構體)δ1.28(t,j＝6.8hz,6h),2.00-2.24(m,1h),2.42(s,3h),3.80-3.99(m,1h),4.11-4.18(m,4h),4.29-4.49(m,5h),5.25(dd,j＝81,17hz,2h),5.50(d,j＝52.8hz,1h),6.92-6.99(m,2h),7.23(t,j＝7.2hz,1h),7.37-7.44(m,2h),7.77(d,j＝2.4hz,1h),8.21(s,1h),8.58(t,j＝5.6hz,1h).lc(方法a):tr＝1.79min.lc/ms(ei)m/z:對于c29h34clf2n3o7p的[m+h]+計算值為640；實測值,640。
方案7
(((((3-乙酰基-1-(2-((2s,4r)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲哚-6-基)氧基)甲基)(羥基)磷酰基)氧基)甲基異丙基碳酸酯(13)
向(((3-乙酰基-l-(2-((2s,4r)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲哚-6-基)氧基)甲基)膦酸8(0.21)在dmf(2ml)的溶液中加入et3n(0.16ml)，接著加入氯甲基異丙基碳酸酯(0.144ml)。所得反應混合物在60℃下加熱16小時。反應混合物冷卻至室溫后，減壓除去溶劑。殘余物通過制備型hplc(餾分基于uv收集)純化以得到固體狀的13(50mg)。1hnmr(400mhz,cd3od,300k):(主要旋轉異構體)δ1.06(d,j＝6.4hz,6h),1.15-1.23(m,1h),1.99-2.07(m,1h),2.39(s,3h),2.46-2.56(m,1h),3.82-4.29(m,4h),4.29-4.39(m,2h),4.46-4.55(m,1h),4.64-4.67(m,1h),4.92-4.99(m,1h),5.09-5.17(m,1h),5.36(d,j＝52hz,1h),5.55(d,j＝12.4hz,2h),6.76-6.81(m,2h),6.86(d,j＝8.8hz,1h),6.97(d,j＝1.6hz,1h),7.14-7.29(m,2h),7.92(d,j＝6hz,1h),8.02(d,j＝8.8hz,1h)；31fnmr(376mhz,cd3od,300k):(主要旋轉異構體)δ-178.6,-123.4.lc方法a):tr＝1.38min.lc/ms(ei)m/z:對于c30h34clf2n3o10p的[m+h]+的計算值,700；實測值,700。
方案8
(2s,4r)-1-(2-(3-乙酰基-6-((n-(叔丁基)氨磺酰)甲氧基)-1h-吲哚-1-基)乙酰基)-n-(3-氯-2-氟芐基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(15)
在dmf(2ml)中的(2s,4r)-1-(2-(3-乙酰基-6-羥基-1h-吲哚-1-基)乙酰基)-n-(3-氯-2-氟芐基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺31(0.18g)、n-叔丁基-1-氯甲磺酰胺(320mg)和cs2co3(0.8g)在60℃下加熱3天。反應混合物然后冷卻至室溫并過濾。固體用dmf洗滌。減壓濃縮濾液并通過柱色譜(0-2％meoh，在dcm中)純化殘余物以得到作為固體的15(60mg)。1hnmr(400mhz,cd3od,300k):(主要旋轉異構體)δ1.31(s,9h),2.12-2.28(m,1h),2.52(s,3h),2.54-2.76(m,1h),4.10-4.20(m,2h),4.46(s,2h),4.62(t,j＝8hz),5.12(d,j＝11.6hz,1h),5.08-5.14(m,2h),5.27(d,j＝17.2hz,1h),5.48(d,j＝52.4hz,1h),6.89(t,j＝8hz,1h),7.05(dd,j＝6.8,2.0hz,1h),7.15(d,j＝2.0hz,1h),7.26-7.32(m,2h),8.09(s,1h),8.18(d,j＝8.4hz,1h)；31fnmr(376mhz,cd3od,300k):(主要旋轉異構體)δ-178.5,-123.4.lc(方法a):tr＝1.83min.lc/ms(ei)m/z:對c29h34clf2n4o6s的[m+h]-計算值，639；實測值,639。
方案9
乙基(羥基甲基)亞膦酸乙酯
乙基亞膦酸乙酯(2.2g)、多聚甲醛(2.7g)和tea(10ml)在dmf(10ml)中的混合物在100℃下加熱3小時。減壓除去揮發物。殘余物用水處理并用氯仿萃取。濃縮水層得到乙基(羥基甲基)亞膦酸乙酯。
(乙氧基(乙基)磷酰基)甲基4-溴苯磺酸酯
來自上述步驟的乙基(羥甲基)亞膦酸酯與在dcm(30ml)中的4-溴苯磺酰氯(5g)indcm(30ml)混合并在室溫下用tea(10ml)處理4小時。水性后處理后，減壓除去溶劑并且通過柱色譜純化剩余的殘余物以得到(乙氧基(乙基)磷酰基)甲基4-溴苯磺酸酯(385mg)。
(((3-乙酰基-1-(2-((2s,4r)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲哚-6-基)氧基)甲基)(乙基)亞膦酸乙酯(14)
(乙氧基(乙基)磷酰基)甲基4-溴代苯磺酸酯(385mg),(2s,4r)-1-(2-(3-乙酰基-6-羥基-1h-吲哚-1-基)乙酰基)-n-(3-氯-2-氟芐基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺int-7(470mg),和cs2co3(1g)在dmf(20ml)中的混合物在50℃下攪拌過夜。減壓除去溶劑并且通過柱色譜使用在dcm中的5％的meoh作為洗脫液純化剩余的殘余物以得到14(427mg)。lc(方法a):tr＝1.40min。lc/ms(ei)m/z:對c29h34clf2n3o6p的[m+h]+的計算值,624；實測值,624。
(((3-乙酰基-1-(2-((2s,4r)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨基甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲哚-6-基)氧基)甲基)(乙基)次膦酸(16)
(((3-乙酰基-1-(2-((2s,4r)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲哚-6-基)氧基)甲基)(乙基)亞膦酸乙酯14(400mg)溶解在dcm(3ml)中并在室溫下用tmsbr(3ml)處理2小時。減壓除去揮發物并用10％meoh/dcm(10ml)共蒸發。剩余固體用etoac(10ml)洗滌三次以得到16(300mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6,300k):(主要旋轉異構體)δ2.00-2.24(m,1h),2.65-2.50(m,7h),2.67(d,j＝4.4hz,1h),3.89-4.69(m,7h),5.41(ddd,j＝84,22,4.4hz,2h),5.53(d,j＝52.4hz,1h),6.83-6.88(m,1h),7.20(t,j＝7.2hz,1h),7.38(t,j＝8hz,1h),7.88(d,j＝8.4hz,1h),8.04(d,j＝5.2hz,1h),8.30(d,j＝8.4hz,2h),8.47(s,1h),8.64(t,j＝6hz,1h).lc(方法a):tr＝1.18min.lc/ms(ei)m/z:對c27h30clf2n3o6p的[m+h]+的計算值,596；實測值,596.
方案10
(((((3-乙酰基-1-(2-((2s,4r)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲哚-6-基)氧基)甲基)磷酰基)雙(氧基))雙(亞甲基)雙(2,2-二甲基丙酸酯)(21)
向(((3-乙酰基-1-(2-((2s,4r)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲哚-6-基)氧基)甲基)膦酸8(426mg)在dmf(7ml)的溶液中加入tea(0.62ml)，接著加入特戊酸氯甲酯(0.63ml)。攪拌混合物在55℃油浴中加熱24小時后，加入另外的特戊酸氯甲酯(0.63ml)和三乙胺(0.62ml)。反應在55℃保持另外的24小時。減壓除去揮發物，且剩余的殘余物通過快速柱色譜在硅膠上用dcm/meoh作為洗脫液純化。合并期望的餾分、濃縮，并蒸發。剩余的殘余物溶解在乙腈-水中并凍干以獲得21(216mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6,300k):(主要旋轉異構體)δ1.13(s,18h),2.04-2.15(m,1h),2.40(s,3h),2.48-2.53(m,1h),3.84-3.96(m,1h),4.08-4.17(m,1h),4.25-4.52(m,5h),5.11-5.34(m,2h),5.45-5.58(m,1h),5.66-5.70(m,4h),6.91-6.99(m,2h),7.15(s,1h),7.24(t,j＝6.8hz,1h),7.40-7.44(m,1h),8.06(d,j＝8.8hz,1h),8.14(s,1h),8.62(t,j＝6.0hz,1h)。19fmr(376mhz,dmso-d6,300k):(主要旋轉異構體)δ-121.74,-176.01。31pnmr(162mhz,dmso-d6,300k):(主要旋轉異構體)δ19.97。lc(方法a):tr＝2.58min.lc/ms(ei)m/z:對c37h46clf2n3o11p的[m+h]+計算值,812；實測值,812.
方案11
6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1h-吲唑
在0℃下向6-羥基-1h-吲唑(50g)在dmf(500ml)的溶液中計入咪唑(63.4g)和tbdmscl(67.4g)。反應混合物在室溫下攪拌3小時，然后倒入水中直到形成沉淀。通過過濾收集固體，用水洗滌并干燥以得到6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1h-吲唑(80g)。
6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-碘-1h-吲唑
在0℃下向6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1h-吲唑(45g)在thf(450ml)的溶液中加入碘(69g)和叔丁醇鉀(50.8g)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。混合物用10％硫代硫酸鈉和水稀釋，并然后用etoac萃取。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，并然后干燥。通過柱色譜純化殘余粗產物以得到6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-碘-1h-吲唑(35g)。
2-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-碘-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯
在室溫下向6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-碘-1h-吲唑(10g)和碳酸鉀(9.2g)在dmf(100ml)中的混合物中滴加溴乙酸叔丁酯(4.3ml)。所得混合物攪拌2小時，倒入水中，并用etoac萃取。減壓濃縮合并的有機萃取物以得到2-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-碘-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(11g)。
2-(6-羥基-3-碘-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯
在0℃下向2-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-碘-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(144g)在thf(1440ml)的溶液中加入tbaf(1m的在thf中的溶液，324ml)并且所得混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物倒入冰水中并用etoac萃取；減壓濃縮合并的有機萃取物。通過柱色譜純化殘余的粗產物以得到2-(6-羥基-3-碘-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(75g)。
2-(3-氰基-6-羥基-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯
2-(6-羥基-3-碘-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(86g)、zn(cn)2(29.7g),pd(dppf)cl2(16.8g)、pd2(dba)3(21g)、水(86ml)和dmf(860ml)的混合物在氮氣氛下在80℃下攪拌3小時。反應混合物用etoac稀釋并然后用水、飽和nahco3水溶液和鹽水洗滌。減壓濃縮合并的有機層。通過硅膠柱色譜(己烷/etoac)純化粗殘余物以得到2-(3-氰基-6-羥基-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(49g)。
2-(3-氨甲酰基-6-羥基-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯
在氮氣氛下將2-(3-氰基-6-羥基-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(49g)、乙醛肟(21.2g)、pd(oac)2(2g)和pph3(5g)在乙醇水溶液(h2o/etoh245ml/980ml)中的混合物加熱至回流3小時。通
2-(3-氨甲酰基-6-羥基-1h-吲唑-基)乙酸
將2-(3-氨甲酰基-6-羥基-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(409mg)溶解在dcm(5ml)中并加入tfa(5ml)。反應混合物在室溫下攪拌過夜，然后減壓除去溶劑以得到2-(3-氨甲酰基-6-羥基-1h-吲唑-1-基)乙酸。
1-(2-((2s,4r)-2-((2'-氯-2-氟-[1,1’-聯苯基]-3-基)氨基甲酰基-4-氟吡咯烷-1-基)2-氧代乙基)-6-羥基-1h-吲唑-3-甲酰胺
將2-(3-氨甲酰基-6-羥基-1h-吲唑-1-基)乙酸(228mg)溶解在dmf(10ml)中，并加入diea(0.51ml)，接著是(2s,4r)-n-(2'-氯-2-氟-[1,1’-聯苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺鹽酸鹽(428mg)。然后緩慢加入hatu(380mg)，并將反應混合物在室溫下攪拌18小時。通過hplc監測反應完成后，反應混合物倒入水(15ml)中并用etoac(2x25ml)萃取。有機層相繼用nahco3水溶液(15ml)、水(15ml)和鹽水(15ml)洗滌，然后在na2so4上干燥并減壓濃縮。通過柱色譜(用dcm/meoh洗脫)純化以得到1-(2-((2s,4r)-2-((2'-氯-2-氟-[1,1’-聯苯基]-3-基)氨基甲酰基-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-羥基-1h-吲唑-3-甲酰胺。
6-((n-(叔丁基)氨磺酰基)甲氧基)-1-(2-((2s,4r)-2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲酰基-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(28)
將1-(2-((2s,4r)-2-((2'-氯-2-氟-[1,1’-聯苯基]-3-基)氨甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-羥基-1h-吲唑-3-甲酰胺(156mg)溶解在dmf(5ml)中，并加入cs2co3(456mg,5當量)，接著是加入n-叔丁基-1-氯甲烷磺酰胺(260mg)。反應混合物在55℃下加熱2天。反應混合物用etoac(10ml)和水(4ml)稀釋。有機層被分離，用鹽水(15ml)洗滌，干燥(na2so4)，并減壓濃縮。通過制備型hplc(acn/水/tfa)純化剩余的材料以得到28。lc(方法a):tr＝2.22min.lc/ms(ei)m/z:對c32h34clf2n6o6s的[m+h]+的計算值，703；實測值,703。
1-(2-((2s,4r)-2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲酰基-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(氨磺酰基甲氧基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(29)
將6-((n-(叔丁基)氨磺酰基)甲氧基)-1-(2-((2s,4r)-2-((2'-氯-2-氟-[1,1’-聯苯基]-3-基)氨甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺28(65mg)溶解在dcm(5ml)中并然后加入tfa(5ml)。反應混合物攪拌3天并減壓除去揮發物以得到29。1hnmr(400mhz,dmso-d6,300k):(主要旋轉異構體)δ2.12-2.29(m,1h),3.88-3.92(m,1h),4.16-4.21(m,2h),4.75(t,j＝7hz,1h),5.11-5.19(m,2h),5.36-5.67(m,3h),7.01-7.06(m,1h),7.18-7.25(m,2h),7.32-7.53(m,4h),7.56-7.60(m,1h),7.95-8.00(m,1h),8.07(d,j＝8.8hz,1h)；19fnmr(376mhz,dmso-d6,300k):(主要旋轉異構體)δ-126.96,-175.68。lc(方法a):tr＝1.80min。lc/ms(ei)m/z:對c28h26clf2n6o6s的[m+h]+的計算值,647；實測值,647。
方案12
2-(3-乙酰基-6-(嘧啶-2-基氧基)-1h-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯
2-(3-乙酰基-6-羥基-1h-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯int-5(290mg)、1-溴-嘧啶(1.25當量)和k2co3(3當量)的混合物在乙腈中回流過夜。通過過濾除去固體并用etoac(20ml)洗滌。濃縮濾液并通過柱色譜純化剩余的殘余物以得到2-(3-乙酰基-6-(嘧啶-2-基氧基)-1h-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(165mg)。
2-(3-乙酰基-6-(嘧啶-2-基氧基)-1h-吲哚-1-基)乙酸(int-8)
2-(3-乙酰基-6-(嘧啶-2-基氧基)-1h-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(158mg)在室溫下用在dcm(1ml)中tfa(1ml)處理。減壓除去溶劑且殘余物與甲苯(5ml)共蒸發兩次。用etoac(5ml)洗滌固體并干燥得到int-8。
(2s,4r)-1-(2-(3-乙酰基-6-(嘧啶-2-基氧基)-1h-吲哚-1-基)乙酰基)-n-(3-氯-2-氟芐基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(30)
將2-(3-乙酰基-6-(嘧啶-2-基氧基)-1h-吲哚-1-基)乙酸int-8(31mg)和(2s,4r)-n-(3-氯-2-氟芐基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺鹽酸鹽int-2(1當量)在dmf中的混合物在室溫下用hatu(1.5當量)和diea(4當量)處理1小時。減壓除去揮發物。剩余殘余物用10％na2co3水溶液處理并用etoac萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，在硫酸鈉上干燥，并減壓蒸發。通過柱色譜純化殘余物以得到30(52.8mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6,300k):(主要旋轉異構體)δ1.96-2.07(m,1h),2.36(s,3h),2.42-2.50(m,1h),3.74-3.87(m,1h),4.02-4.08(m,1h),4.18-4.27(m,2h),4.34-4.37(m,1h),5.05-5.30(m,2h),5.34-5.47(m,1h),6.92-6.98(m,2h),7.11-7.17(m,2h),7.32-7.38(m,2h),8.10(d,j＝8.8hz,1h),8.17(s,1h),8.49(t,j＝6.0hz,1h),8.55(d,j＝4.8hz,2h)。19fnmr(376mhz,dmso-d6,300k):(主要旋轉異構體)δ-121.28,-176.12.lc(方法a):tr＝2.54min。lc/ms(ei)m/z:對c28h25clf2n5o4的[m+h]+的計算值,568；實測值,568。
方案13
2-(3-氨甲酰基-5-羥基-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯
以如上所述對2-(3-氨甲酰基-6-羥基-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(方案11)的類似方式由5-羥基吲哚制備標題化合物。
2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-5-基氧基)-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯
在壓力容器中用氬氣吹掃2-(3-氨甲酰基-5-羥基-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(873mg,1當量)、5-溴嘧啶(569mg,1.2當量)、碳酸銫(1.95g,2當量)和dmf(40ml)的混合物5分鐘，然后在氬氣下加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.01當量)和4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.01當量)。密封壓力容器并在100℃下加熱24小時。反應混合物冷卻至室溫并減壓除去溶劑。剩余殘余物通過柱色譜(用dcm/meoh洗脫)純化以得到2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-5-基氧基)-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯。
2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-5-基氧基)-1h-吲唑-1-基)乙酸
2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-5-基氧基)-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(100mg)在室溫下在1:1的dcm-tfa混合物(10ml)中攪拌4小時。減壓除去揮發物以得到2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-5-基氧基)-1h-吲唑-1-基)乙酸。該物質直接用于下一合成步驟中。
1-(2-((2s,4r)-2-((2'-氯-2-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨甲酰基)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-(嘧啶-5-基氧基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(31)
來自前一步驟的2-(3-氨甲酰基-5-(嘧啶-5-基氧基)-1h-吲唑-1-基)乙酸(60mg,0.191mmol)溶解在dmf(10ml)中并加入diea(0.160ml,5當量),其然后在5℃下加入(2s,4r)-n-(2'-氯-2-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺鹽酸鹽int-1(71mg，1當量)。然后在該溫度下緩慢加入hatu(153mg,2.1當量)并將反應混合物在室溫下攪拌5小時。通過hplc監測反應完成后，將反應混合物加入水(50ml+5g固體nacl)中并用dcm(2×25ml)萃取。有機層相繼用nahco3(20ml)、水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌,然后在na2so4上干燥并減壓濃縮。剩余殘余物通過柱色譜(用dcm/meoh洗脫)純化以得到31。1hnmr(400mhz,dmso-d6,300k):(主要旋轉異構體)δ2.12-2.28(m,1h),2.54-2.62(m,1h),3.61-3.62(m,1h),3.90-4.02(m,1h),4.19-4.27(m,1h),4.78(t,j＝8hz,1h),5.48-5.76(m,3h),7.07(t,j＝8hz,1h),7.22(t,j＝8hz,1h),7.34-7.59(m,7h),7.69-7.70(m,1h),7.97(t,j＝8hz,1h),8.64(s,2h),9.00(s,1h),9.99(s1h)；19fnmr(376mhz,dmso-d6,300k):(主要旋轉異構體)δ-126.72,-175.85.lc(方法a):tr＝2.72min.lc/ms(ei)m/z:對c31h25clf2n7o4的[m+h]+的計算值,632；實測值,632。
方案14
(2s,4r)-1-(2-(3-乙酰基-6-(嘧啶-2-基氧基)-1h-吲哚-1-基)乙酰基)-n-(2'-氯-2-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(32).
2-(3-乙酰基-6-(嘧啶-2-基氧基)-1h-吲哚-1-基)乙酸int-8(65.5mg)和(2s,4r)-n-(2'-氯-2-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺鹽酸鹽int-1(78mg)在dmf(3ml)中的混合物在室溫下用hatu(96mg)和diea(4當量)處理1小時。減壓除去揮發物。殘余物用10％na2co3水溶液處理并用etoac萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，在na2so4上干燥，并減壓濃縮。通過柱色譜純化剩余殘余物以得到32(58.1mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6,300k):(主要旋轉異構體)δ2.00-2.17(m,1h),2.35(s,3h),2.47-2.53(m,1h),3.79-3.92(m,1h),4.03-4.12(m,1h),4.68(t,j＝8.8hz,1h),5.11-5.32(m,2h),5.39-5.52(m,1h),6.95-7.01(m,2h),7.12(t,j＝8.0hz,1h),7.17(t,j＝4.8hz,1h),7.30-7.41(m,4h),7.50-7.52(m,1h),7.86(t,j＝7.2hz,1h),8.10(d,j＝8.8hz,1h),8.18(s,1h),8.55(d,j＝4.8hz,2h),9.91(s,1h).19fnmr(376mhz,dmso-d6,300k):(主要旋轉異構體)δ-126.71,-175.78.lc(方法a):tr＝2.57min。lc/ms(ei)m/z:對c33h27clf2n5o4的[m+h]+的計算值,630；實測值,630。
方案15
2-(3-乙酰基-5-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)-1h-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯
在壓力容器中用氬氣吹掃2-(3-乙酰基-5-羥基-1h-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯24(700mg)、5-溴-2-氟嘧啶(1當量)和cs2co3(700mg)在dmf(20ml)中的混合物5分鐘，然后在氬氣下加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.01當量)和4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.01當量)。密封壓力容器并在100℃下加熱24小時。反應混合物冷卻至室溫并減壓除去溶劑。剩余殘余物通過柱色譜(用dcm/meoh洗脫)純化以得到2-(3-乙酰基-5-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)-1h-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(700mg)。
2-(3-乙酰基-5-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)-1h-吲哚-1-基)乙酸(int-9)
2-(3-乙酰基-5-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)-1h-吲哚-1-基)乙酸叔丁基(150mg)在室溫下用在dcm(10ml)中的tfa(10ml)處理3小時。減壓除去溶劑以得到int-9。
(2s,4r)-1-(2-(3-乙酰基-5-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)-1h-吲哚-1-基)乙酰基)-n-(2'-氯-2-氟-[1,1’-聯苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(33)
2-(3-乙酰基-5-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)-1h-吲哚-1-基)乙酸int-9和(2s,4r)-n-(2'-氯-2-氟-[1,1’-聯苯基]-3-基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺鹽酸鹽int-1(150mg)在dmf(10ml)中的混合物在室溫下用hatu(325mg)和diea(4當量)處理1小時。反應混合物倒入水中。通過過濾收集固體，然后通過柱色譜使用meoh/dcm作為洗脫劑進行純化以得到33(110mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6,300k):(主要旋轉異構體)δ2.10-2.27(m,1h),2.4(s,3h),2.51-2.56(m,1h),3.92-4.04(m,1h),4.13-4.25(m,1h),4.78(t,j＝8.8hz,1h),5.35(dd,j＝69,17,2h),5.06(d,j＝56hz,1h),7.04-7.10(m,2h),7.22(t,j＝8.0hz,1h),7.37-7.51(m,4h),7.57(d,j＝6hz,1h),7.89(d,j＝2hz,1h),7.97(t,j＝6hz,1h),8.31(s,1h),8.77(s,2h),9.96(s,1h)。lc(方法a):tr＝2.45min.lc/ms(ei)m/z:對c33h26brclf2n5o4的[m+h]-的計算值,708；實測值,708。
方案16
(1r,3s,5r)-叔丁基3-((2'-氯-2-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨甲酰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸酯
攪拌下向冰冷的(1r,3s,5r)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸(5mmol)在dcm(20ml)中的溶液中逐滴加入1-氯-n,n,2-三甲基丙烯基胺(1.1當量)。此溫度下繼續攪拌3小時，之后加入固體2’-氯-2-氟-[1,1’-聯苯基]-3-胺鹽酸鹽(1.0當量)，之后加入diea(2.5當量)。移開冷卻浴并將反應混合物于室溫下攪拌過夜。反應完成(通過hplc監測)后，將反應混合物加到水(20ml)中并用dcm(2×25ml)萃取。有機層相繼用nahco3水溶液(20ml)、水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，用na2so4干燥并減壓濃縮。剩余殘余物通過快速柱色譜純化(用meoh/dcm洗脫)，給出(1r,3s,5r)-叔丁基3-((2'-氯-2-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨甲酰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸酯。
(1r,3s,5r)-n-(2'-氯-2-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酰胺鹽酸鹽
將(1r,3s,5r)-叔丁基3-((2'-氯-2-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨甲酰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(500mg)溶入4nhcl/二氧六環(25ml)中并將所得反應混合物于室溫下攪拌3小時。反應完成后(通過hplc監測)，減壓移除溶劑以得到(1r,3s,5r)-n-(2'-氯-2-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酰胺鹽酸鹽。
(1r,3s,5r)-2-(2-(3-乙酰基-5-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)-1h-吲哚-1-基)乙酰基)-n-(2'-氯-2-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(34)
2-(3-乙酰基-5-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)-1h-吲哚-1-基)乙酸int-9(100mg)和(1r,3s,5r)-n-(2'-氯-2-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酰胺鹽酸鹽(1.0當量))在dmf(10ml)中的混合物在室溫下用hatu(2.0當量)和diea(5.0當量)處理1小時。反應混合物倒入水中。通過過濾收集固體并然后通過柱色譜使用0-50％的etoac/dcm作為洗脫液純化以得到34(70mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6,300k):(主要旋轉異構體)δ0.77-0.78(m,1h),1.07-1.09(m1h),1.92(brs,1h),2.42(s,3h),2.51-2.56(m,1h),3.81(brs,1h),4.55(t,j＝6.8hz,1h),5.36(d,j＝17,h),5.59(d,j＝17hz,1h),7.03-7.10(m,2h),7.24(t,j＝8.0hz,1h),7.37-7.45(m,3h),7.51-7.58(m,2h),7.89(d,j＝2hz,1h),7.93(t,j＝7.6hz,1h),8.37(s,1h),8.77(s,2h),9.73(s,1h)。lc(方法a):tr＝2.58min。lc/ms(ei)m/z:對c34h27brclfn5o4[m+h]+的計算值，703；實測值,703。
實施例7.式i化合物的非限制性實例
表1示出了式i的示意性化合物和特征數據。采用實施例8的測試來確定化合物的ic50。也可利用其它標準的因子d抑制試驗。使用三個星號(***)來表示ic50低于1微摩爾的化合物，兩個星號
(**)表示ic50介于1微摩爾和10微摩爾之間的化合物，一個星號
(*)表示ic50大于10微摩爾的化合物。
表1
實施例8：人因子d試驗
將80nm最終濃度的人因子d(自人血清純化，complementtechnology,inc.)用各種濃度下的試驗化合物于室溫下在50mmtris、1mnacl中于ph7.5下培育5分鐘。加入合成底物z-l-lys-sbzl和dtnb(ellman試劑)至各100μm的最終濃度。在分光熒光劑中以30秒時間點在30分鐘內在微板中以運動模式記錄od405nm下的顏色增加。ic50值根據補體因子d活性抑制百分數隨試驗化合物濃度的變化通過非線性回歸計算。
實施例9：溶血試驗
溶血試驗之前在g.ruiz-gomez,etal,j.med.chem.(2009)52:6042-6052中有述。此試驗中使用gvb緩沖劑(0.1％明膠、5mmveconal、145mmnacl、0.025％nan3，ph7.3)加10mm最終的mg-egta洗滌紅血細胞(rbc)：兔紅細胞(購自complementtechnologies)。細胞在1×108個細胞/ml的濃度下使用。在溶血試驗前，通過滴定法確定獲得兔紅細胞的100％溶解所需的正常人血清(nhs)的最佳濃度。將nhs(complementtechnologies)用抑制劑于37℃下培育15分鐘，加入在緩沖劑中的兔紅細胞并于37℃下再培育30分鐘。陽性對照(100％溶解)由血清和rbc組成，而陰性對照(0％溶解)僅由mg-egta緩沖劑和rbc組成。樣品于2000g下離心5分鐘，并收集上清液。使用uv/vis分光光度計于405nm下監測上清液的光學密度。相對于陽性對照(100％溶解)計算每一樣品中的溶解百分數。
部分b：優先權文件的正文的并入
出于確保先前提交的優先權申請的全部優先權權益的目的，2014年9月5日提交的臨時美國申請62/046,783的正文以引用方式并入并且相關的部分在下文提供。當術語重疊時，除非另有指出或從權利要求的正文很明顯，否則權利要求中所用的術語被認為指如上面部分a中所提供的術語，然而，出于所有公開的目的，所有公開內容被認為是本發明的一部分。
本公開提供了式i的化合物
及其藥學可接受的鹽。在式i內，變量如a、b、l、x1、x2、q1、q2和q3具有以下值。
q1為n(r1)或c(r1r1’)。
q2為c(r2r2’)、c(r2r2’)-c(r2r2’)或c(r2r2’)o。
q3為n(r3)、s或c(r3r3’)。
(a)x1和x2獨立地為n或ch，或者(b)x1和x2一起為c＝c。
r1、r1’、r2、r2’、r3和r3’在每一次出現時獨立地選自(c)和(d)：
(c)氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c1-c6烷氧基、c2-c6炔基、c2-c6烷酰基、c1-c6硫代烷基、羥基c1-c6烷基、氨基c1-c6烷基、-c0-c4烷基nr9r10、-c(o)or9、-oc(o)r9、-nr9c(o)r10、-c(o)nr9r10、-oc(o)nr9r10、-nr9c(o)or10、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基，其中r9和r10在每一次出現時獨立地選自氫、c1-c6烷基和(c3-c7環烷基)c0-c4烷基；
(d)-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)和-o-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)。
另外，可存在以下環(e)、(f)、(g)、(h)、(i)或(j)中的任何之一：
(e)r1和r1’或r3和r3’可一起形成3-至6-元碳環螺環或含1或2個獨立地選自n、o或s的雜原子的3-至6-元雜環螺環；
(f)r2和r2’可一起形成3-至6-元碳環螺環；
(g)r2和r2’可一起形成3-至6-元雜環螺環，
螺環(e)、(f)和(g)中的每一者是未取代的或被一個或多個鹵素或甲基取代基所取代；
(h)r1和r2可一起形成3-元碳環；
(i)r1和r2可一起形成4-至6-元碳環或含1或2個獨立地選自n、o和s的雜原子的4-至6-元雜環；
(j)r2和r3，如果鍵合到相鄰的碳原子，可一起形成3-至6-元碳環或3-至6-元雜環；環(g)、(h)和(i)中的每一者可以是未取代的或被1個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、氰基、-cooh、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c1-c4烷氧基、c2-c4烷酰基、羥基c1-c4烷基、(單-和二-c1-c4烷基氨基)c0-c4烷基、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-o-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基；
a為選自(k)和(l)的雜環基團，其中(k)為
且(l)為
x4為b(oh)而y為chr9；或x4為chr9而y為b(oh)。
r4為(m)或(n)；
(m)-cho、-conh2或c2-c6烷酰基；
(n)氫、-so2nh2、-c(ch2)f、-ch(cf3)nh2、c1-c6烷基、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-c(o)c0-c2烷基(c3-c7環烷基)、
除氫、-cho和-conh2外的每一個所述r4是未取代的或被氨基、亞氨基、鹵素、羥基、氰基、氰基亞氨基、c1-c2烷基、c1-c2烷氧基、-c0-c2烷基(單-和二-c1-c4烷基氨基)、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基中的一者或多者所取代。
r5和r6獨立地選自(o)和(p)：
(o)-cho、-c(o)nh2、-c(o)nh(ch3)或c2-c6烷酰基；
(p)氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、-cooh、-so2nh2、乙烯基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c1-c6烷氧基、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-c(o)c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-p(o)(or9)2、-oc(o)r9、-c(o)or9、-c(o)n(ch2ch2r9)(r10)、-nr9c(o)r10、苯基或5-至6-元雜芳基。
除氫、羥基、氰基和-cooh外的每一個r5和r6是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、氨基、亞氨基、氰基、氰基亞氨基、c1-c2烷基、c1-c4烷氧基、-c0-c2烷基(單-和二-c1-c4烷基氨基)、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基。
r6’為氫、鹵素、羥基、c1-c4烷基或c1-c4烷氧基；或者r6和r6’可一起形成氧代、乙烯基或亞氨基基團。
r7為氫、c1-c6烷基或-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)。
r8和r8’獨立地選自氫、鹵素、羥基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基和(c1-c4烷基氨基)c0-c2烷基，或者r8和r8’一起形成氧代基團。
r16為0個或1個或多個取代基，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷氧基、-c0-c4烷基(單-和二-c1-c6烷基氨基)、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基。
r19為氫、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6烷酰基、-so2c1-c6烷基、(單-和二-c1-c6烷基氨基)c1-c4烷基、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)，除氫外的每一個所述r19被0個或1個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、氨基、-cooh和-c(o)oc1-c4烷基。
x11為n或cr11。
x12為n或cr12。
x13為n或cr13。
x14為n或cr14。
x15為n或cr15。
x11、x12、x13、x14和x15中不超過2者為n。
r11、r14和r15在每一次出現時獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、-o(po)(or9)2、-(po)(or9)2、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷氧基、c1-c6硫代烷基、-c0-c4烷基(單-和二-c1-c6烷基氨基)、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-c0-c4烷氧基(c3-c7環烷基)、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基。
r12和r13獨立地選自(q)、(r)和(s)：
(q)氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、-cooh、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基，
(r)c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷氧基、c2-c6烯氧基、-c(o)or9、c1-c6硫代烷基、-c0-c4烷基nr9r10、-c(o)nr9r10、-so2r9r10、-so2nr9r10、-oc(o)r9和-c(nr9)nr9r10，每一個所述(r)是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、-cooh、-conh2、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基，并且每一個所述(r)還任選地被一個取代基所取代，所述取代基選自苯基和含1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的4-至7-元雜環；所述苯基或4-至7-元雜環是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷氧基、(單-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c4烷基、c1-c6烷基酯、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基；
(s)-c2-c6炔基、-c2-c6炔基r23、c2-c6烷酰基、-jc3-c7環烷基、-b(oh)2、-jc(o)nr9r23、-joso2or21、-c(o)(ch2)1-4s(o)r21、-o(ch2)1-4s(o)nr21r22、-jop(o)(or21)(or22)、-jp(o)(or21)(or22)、-jop(o)(or21)r22、-jp(o)(or21)r22、-jop(o)r21r22、-jp(o)r21r22、-jsp(o)(or21)(or22)、-jsp(o)(or21)(r22)、-jsp(o)(r21)(r22)、-jnr9p(o)(nhr21)(nhr22)、-jnr9p(o)(or21)(nhr22)、-jnr9p(o)(or21)(or22)、-jc(s)r21、-jnr21so2r22、jnr9s(o)nr10r22、-jnr9so2nr10r22、-jso2nr9cor22、-o(ch2)1-4so2nr21r22、-jso2nr9conr21r22、-jnr21so2r22、-jc(o)nr21so2r22、-jc(nh2)nr22、-jc(nh2)ns(o)2r22、-joc(o)nr21r22、-joc(o)nr24r25、-jnr9c(o)or10、-jnr9c(o)or23、-jnr21oc(o)r22、-(ch2)1-4c(o)nr21r22、-jc(o)r24r25、-jnr9c(o)r21、-jc(o)r21、-jnr9c(o)nr9r10、-jnr9c(o)nr10r23、-jnr9c(o)nr24r25、-ccr21、-(ch2)1-4oc(o)r21、-jc(o)or23、-c2-c4烷基r23、-c2-c4烯基r23、-c2-c4炔基r23和-j對環芳烷。
j在每一次出現時獨立地選自共價鍵、c1-c4亞烷基、-oc1-c4亞烷基、c2-c4亞烯基和c2-c4亞炔基。
r21和r22在每一次出現時獨立地選自氫、羥基、氰基、氨基、c1-c6烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、(c3-c7環烷基)c0-c4烷基、(苯基)c0-c4烷基、-c1-c4烷基oc(o)oc1-c6烷基、-c1-c4烷基oc(o)c1-c6烷基、-c1-c4烷基c(o)oc1-c6烷基、具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的(4-至7-元雜環烷基)c0-c4烷基和具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的(5-或6-元不飽和或芳族雜環)c0-c4烷基。
r23在每一次出現時獨立地選自(c3-c7環烷基)c0-c4烷基、(苯基)c0-c4烷基、具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的(4-至7-元雜環烷基)c0-c4烷基和具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的(5-或6-元不飽和或芳族雜環)c0-c4烷基。
r24和r25與它們所連接至的氮一起形成4-至7-元單環雜環烷基基團或具有稠環、螺環或橋環的6-至10-元雙環雜環基團。
每一個所述(s)可以是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、氧代、-b(oh)2、-si(ch3)3、-cooh、-conh2、-p(o)(oh)2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-c0-c2烷基(單-和二-c1-c4烷基氨基)、c1-c6烷基酯、c1-c4烷基氨基、c1-c4羥烷基、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基。
l為(t)、(u)或(v)：
(t)為下式的基團：
(u)為鍵，
(v)或下式的基團：
b為單環或雙環碳環或碳環-氧基基團或者具有1、2、3或4個獨立地選自n、o和s的雜原子并且每環具有4至7個環原子的單環、雙環或三環雜環基團，或者b為c2-c6烯基或c2-c6炔基基團。
每一個所述b是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自(w)和(x)，并且0或1個取代基選自(y)和(z)：
(w)鹵素、羥基、-cooh、氰基、c1-c6烷基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷氧基、-c0-c4烷基nr9r10、-so2r9、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基；
(x)硝基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6硫代烷基、-jc3-c7環烷基、-b(oh)2、-jc(o)nr9r23、-joso2or21、-c(o)(ch2)1-4s(o)r21、-o(ch2)1-4s(o)nr21r22、-jop(o)(or21)(or22)、-jp(o)(or21)(or22)、-jop(o)(or21)r22、-jp(o)(or21)r22、-jop(o)r21r22、-jp(o)r21r22、-jsp(o)(or21)(or22)、-jsp(o)(or21)(r22)、-jsp(o)(r21)(r22)、-jnr9p(o)(nhr21)(nhr22)、-jnr9p(o)(or21)(nhr22)、-jnr9p(o)(or21)(or22)、-jc(s)r21、-jnr21so2r22、-nr9s(o)nr10r22、-jnr9so2nr10r22、-jso2nr9cor22、-jso2nr9conr21r22、-jnr21so2r22、-jc(o)nr21so2r22、-jc(nh2)nr22、-jc(nh2)ns(o)2r22、-joc(o)nr21r22、-jnr21c(o)or22、-jnr21oc(o)r22、-(ch2)1-4c(o)nr21r22、-jc(o)r24r25、-jnr9c(o)r21、-jc(o)r21、-jnr9c(o)nr10r22、-ccr21、-(ch2)1-4oc(o)r21和-jc(o)or23；每一個所述(x)可以是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、氧代、-b(oh)2、-si(ch3)3、-cooh、-conh2、-p(o)(oh)2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-c0-c2烷基(單-和二-c1-c4烷基氨基)、c1-c6烷基酯、c1-c4烷基氨基、c1-c4羥烷基、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基；
(y)萘基、萘氧基、茚滿基、含1或2個選自n、o和s的雜原子的(4-至7-元雜環烷基)c0-c4烷基和含1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子并且在每環中含4-至7-個環原子的雙環雜環；每一個所述(y)是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷氧基、(單-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c4烷基、c1-c6烷基酯、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-so2r9、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基；和
(z)四唑基、(苯基)c0-c2烷基、(苯基)c1-c2烷氧基、苯氧基和含1、2或3個獨立地選自n、o、b和s的雜原子的5-或6-元雜芳基，每一個所述(z)是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷氧基、(單-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c4烷基、c1-c6烷基酯、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-so2r9、-osi(ch3)2c(ch3)3、-si(ch3)2c(ch3)3、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基。
x2為氮或者存在(d)、(e)、(g)、(i)、(l)、(n)、(p)、(s)、(v)、(x)和(y)中的至少之一。還公開了包含式i的化合物或鹽以及藥學可接受的載體的藥物組合物。
還公開了治療或預防由補體級聯因子d介導的疾病如年齡相關性黃斑變性和視網膜變性的方法，所述方法包括向需要此類治療的病人施用治療有效量的式i化合物或鹽。
優先權文件的術語
使用標準命名法描述化合物。除非另有定義，否則本文中使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬領域技術人員通常所理解的相同的含義。除非上下文明顯矛盾，否則每一化合物名稱包括該化合物的游離酸或游離堿形式以及該化合物的所有藥學可接受的鹽。
術語“式i”涵蓋滿足式i的所有化合物，包括任何對映體、外消旋體和立體異構體以及此類化合物的所有藥學可接受的鹽。“式i”包括式i的所有亞屬組，如式ia和式ib，并還包括式i化合物的藥學可接受的鹽，除非其中使用該表述的上下文明顯矛盾。
術語“一個”和“一種”不表示量的限制，而是表示所提及項目中至少之一的存在。術語“或”指“和/或”。開放式的連接詞“包含”涵蓋中間連接詞“基本由……組成”和封閉式表述“由……組成”。述及這三個連接詞中之一或具有替代的連接詞如“包含”或“包括”的權利要求可用任何其它連接詞來書寫，除非上下文或本領域明顯排除在外。值的范圍的陳述僅意在起到單獨地提及落在該范圍內的每一個單獨的值的速記方法的作用，本文中另有指出除外，并且每一個單獨的值并入本說明書中就好像其在本文中被單獨地陳述一樣。所有范圍的端點均包括在所述范圍內并可獨立地合并。本文描述的所有方法可以合適的順序執行，本文中另有指出或上下文明顯矛盾除外。任何和所有實例或示例性語言(例如，“例如”)的使用僅意在更好地說明本發明而不對本發明的范圍提出限制，另有要求除外。如本文所用，說明書中的任何語言均不應理解為表示任何未要求保護的要素是本發明的實施所必要的。除非另有定義，否則本文中使用的技術和科學術語具有與本發明所屬領域技術人員通常所理解的相同的含義。
式i的化合物包括所有在任何位置處具有同位素取代的式i化合物。同位素包括具有相同的原子序數但不同的質量數的那些原子。作為一般實例并且非限制性地，氫的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括11c、13c和14c。雖然式i的化合物在需指定的位置處要求中等水平或高水平的氘化(用氘取代氫)，但式i包括其中其它位置同位素富集的實施方案。
“活性劑”指當單獨地或與另一化合物、元素或混合物組合地施用于病人時直接或間接地對病人產生生理效應的化合物(包括本文公開的化合物)、元素或混合物。間接生理效應可經由代謝物或其它間接機制發生。
不在兩個字母或符號之間的短線“-”用來指示取代基的連接點。例如，-(c＝o)nh2通過酮(c＝o)基團的碳連接。
“烷基”為具有指定的碳原子數、通常1至約12個碳原子的支鏈或直鏈飽和脂族烴基團。如本文所用，術語c1-c6烷基指具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基基團。其它實施方案包括具有1至8個碳原子、1至4個碳原子或者1或2個碳原子的烷基基團，例如c1-c8烷基、c1-c4烷基和c1-c2烷基。當c0-cn烷基在本文中結合另一基團使用時，例如(c3-c7環烷基)c0-c4烷基或-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)，所指示的基團——在此情況下環烷基，或通過單一共價鍵(c0烷基)直接鍵合或通過具有指定碳原子數(在此情況下1、2、3或4個碳原子)的烷基鏈連接。烷基也可經由其它基團如雜原子連接，如在-o-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)中。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、3-甲基丁基、叔-丁基、正-戊基和仲-戊基。
“烯基”為具有指定的碳原子數、具有一個或多個可發生在沿鏈的任何穩定點處的碳-碳雙鍵的支鏈或直鏈脂族烴基團。烯基的實例包括但不限于乙烯基和丙烯基。
“炔基”為具有指定的碳原子數、具有一個或多個可發生在沿鏈的任何穩定點處的碳-碳三鍵的支鏈或直鏈脂族烴基團。
“亞烷基”為二價飽和烴。亞烷基包括具有1至8個碳原子、1至6個碳原子或指定數量的碳原子的基團，例如c1-c4亞烷基。
“亞烯基”為具有至少一個碳-碳雙鍵的二價烴。亞烯基包括具有2至8個碳原子、2至6個碳原子或指定數量的碳原子的基團，例如c2-c4亞烯基。
“亞炔基”為具有至少一個碳-碳三鍵的二價烴。亞炔基包括具有2至8個碳原子、2至6個碳原子或指定數量的碳原子的基團，例如c2-c4亞炔基。
“烷氧基”為通過氧橋(-o-)共價鍵合到其取代的基團、具有指定數量的碳原子的如上所述烷基基團。烷氧基的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異-丙氧基、正-丁氧基、2-丁氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、正-己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。類似地，“烷硫基”或“硫代烷基”基團為通過硫橋(-s-)共價鍵合到其取代的基團、具有指定數量的碳原子的如上所述烷基基團。
“烯氧基”為通過氧橋(-o-)共價鍵合到其取代的基團、具有指定數量的碳原子的如上所述烯基基團。
“烷酰基”為通過羰基(c＝o)橋共價鍵合到其取代的基團、具有指定數量的碳原子的如上所述烷基基團。羰基碳包括在碳數中，即c2烷酰基為ch3(c＝o)-基團。
“烷基酯”為通過酯鍵共價鍵合到其取代的基團的如本文所述烷基基團。酯鍵可在任一方向上，例如式-o(c＝o)烷基的基團或式-(c＝o)o烷基的基團。
“碳環基團”為含所有碳環原子的飽和、不飽和或部分不飽和(例如，芳族)基團。碳環基團通常包含3至7個碳原子的1個環或各含3至7個碳原子的2個稠環。“碳環”為包含所有碳環原子的飽和、不飽和或部分不飽和(例如，芳族)環。碳環通常含3至7個碳原子的1個環或者“碳環基團”可含1個碳環或2個各含3至7個碳原子的稠合碳環。碳環的實例包括苯基、環己烯基、環己基和環丙基環。
“碳環-氧基基團”為經由氧-o-連接基團連接到其取代的基團的如上所述單環碳環或者單-或二-環碳環基團。
“環烷基”為具有指定數量的碳原子的飽和烴環基團。單環環烷基基團通常具有3至約8個碳環原子或3至7(3、4、5、6或7)個碳環原子。環烷基取代基可以是從取代的氮或碳原子的側基，或者可具有兩個取代基的取代碳原子可具有環烷基基團，其作為螺環基團連接。環烷基基團的實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
“鹵代烷基”指被1個或多個鹵素原子、至多最大許可數量的鹵素原子所取代、具有指定數量的碳原子的支鏈和直鏈烷基基團。鹵代烷基的實例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。
“鹵代烷氧基”指通過氧橋(醇原子團的氧)連接的如本文所述鹵代烷基基團。
“羥烷基”為被至少一個羥基取代基所取代的如前所述烷基基團。
“氨基烷基”為被至少一個氨基取代基所取代的如前所述烷基基團。“鹵素”指氟、氯、溴和碘中的任何一者。
“芳基”指在芳族環或環中僅含碳的芳族基團。典型的芳基基團含1至3個單獨的、稠合的或側環和6至約18個環原子而無雜原子作為環成員。在指出時，這樣的芳基基團可還被碳或非碳原子或基團所取代。此類取代可包括稠合到5至7-元飽和環基團，所述飽和環基團任選地含1或2個獨立地選自n、o和s的雜原子，以形成例如3,4-亞甲基二氧苯基基團。芳基基團包括例如苯基、萘基，包括1-萘基和2-萘基及聯苯基。
“雜環”指含1至4個獨立地選自n、o和s，或n、o、s和b(如果指出的話)的環雜原子、其余環原子為碳的飽和、不飽和或部分不飽和(例如，芳族)環。“雜環基團”可包含1個具有3至7個環原子的雜環或2個各含3至7個環原子的稠環，其中至少一個環為雜環。
“雜環氧基基團”為經由氧-o-連接基連接到其取代的基團的如前所述單環雜環或雙環雜環基團。
“雜芳基”指含1至3個或在一些實施方案中1至2個選自n、o和s的雜原子、其余環原子為碳、具有指定數量的環原子的穩定單環芳族環或者含至少一個含1至3個或在一些實施方案中1至2個選自n、o和s的雜原子、其余環原子為碳的5-至7-元芳族環的穩定雙環或三環系。單環雜芳基基團通常具有5至7個環原子。在一些實施方案中，雙環雜芳基基團為9-至10-元雜芳基基團，即，含9或10個環原子的基團，其中一個5-至7-元芳族環稠合到第二個芳族或非芳族環。當雜芳基基團中s和o原子的總數超過1時，這些雜原子不彼此相鄰。優選雜芳基基團中s和o原子的總數不超過2。特別優選芳族雜環中s和o原子的總數不超過1。雜芳基基團的實例包括但不限于噁唑基、吡喃基、吡嗪基、吡唑并嘧啶基、吡唑基、吡地嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基吡唑基、噻吩基、三唑基、苯并[d]噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并苯硫基、苯并噁二唑基、二氫苯并二噁烷基、呋喃基、咪唑基、吲哚基和異噁唑基。“雜芳氧基”為經由氧橋鍵合到其取代的基團的所述雜芳基基團。
“雜環烷基”為具有1、2、3或4個獨立地選自n、s和o的雜原子、其余環原子為碳的飽和環基團。單環雜環烷基基團通常具有3至約8個環原子或4至6個環原子。雜環烷基基團的實例包括嗎啉代、哌嗪基、哌啶基和吡咯啉基。
術語“單-和/或二-烷基氨基”指仲或叔烷基氨基基團，其中烷基基團獨立地選自具有指定數量的碳原子的如本文所述烷基基團。烷基氨基基團的連接點在氮上。單-和二-烷基氨基基團的實例包括乙基氨基、二甲基氨基和甲基-丙基-氨基。
如本文所用，術語“取代的”指所指定的原子或基團上的任何一個或多個氫被選自所指示的基團所代替，前提條件是不超過所指定的原子的正常價。當取代基為氧代(即＝o)時，則原子上的2個氫被代替。當氧代基團取代芳族部分時，相應的部分不飽和環將代替芳環。例如，被氧代基團取代的吡啶基團為吡啶酮。僅如果取代基和/或變量的組合產生穩定的化合物或有用的合成中間體，此類組合才是許可的。穩定的化合物或穩定的結構意在指足夠穩健地從反應混合物分離并隨后配制成有效的治療劑的化合物。除非另有說明，否則取代基被命名到核結構中。例如，應理解，當氨基烷基列舉為可能的取代基時，該取代基與核結構的連接點在烷基部分中。
可存在于“取代的”或“任選地取代的”位置上的合適基團包括但不限于例如鹵素；氰基；羥基；硝基；疊氮基；烷酰基(如c2-c6烷酰基基團)；甲酰胺；具有1至約8個碳原子或1至約6個碳原子的烷基基團(包括環烷基基團)；烯基和炔基基團，包括具有一個或多個不飽和鍵和2至約8或2至約6個碳原子的基團；具有一個或多個氧鍵和1至約8或1至約6個碳原子的烷氧基基團；芳氧基如苯氧基；烷硫基，包括具有一個或多個硫醚鍵和1至約8個碳原子或1至約6個碳原子的那些；烷基亞硫酰基基團，包括具有一個或多個亞硫酰基鍵和1至約8個碳原子或1至約6個碳原子的那些；烷基磺酰基團，包括具有一個或多個磺酰鍵和1至約8個碳原子或1至約6個碳原子的那些；氨基烷基基團，包括具有一個或多個n原子和1至約8個或1至約6個碳原子的基團；具有6個或更多個碳和一個或多個環的芳基(例如，苯基、聯苯基、萘基等，各個環或被取代或為未被取代的芳族環)；具有1至3個單獨的或稠合的環和6至約18個環碳原子的芳基烷基，芐基為示例性的芳基烷基基團；具有1至3個單獨的或稠合的環和6至約18個環碳原子的芳基烷氧基，芐氧基為示例性的芳基烷氧基基團；或者具有1至3個單獨的或稠合的環、具有3至約8個成員/環和一個或多個n、o或s原子的飽和、不飽和或芳族雜環基團，例如香豆素基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、三嗪基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉代、哌嗪基和吡咯烷基。此類雜環基團可被進一步取代，例如被羥基、烷基、烷氧基、鹵素和氨基所取代。在某些實施方案中，“任選地被取代的”包括一個或多個取代基，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、-cho、-cooh、-conh2、c1-c6烷基、c2-c6烯基、-c1-c6烷氧基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷基酯、(單-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基。
“劑型”指活性劑的施用單元。劑型的實例包括片劑、膠囊劑、注射劑、混懸劑、液體、乳劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑、可吸入形式、透皮形式等。
“藥物組合物”為包含至少一種活性劑如式i的化合物或鹽和至少一種其它物質如載體的組合物。藥物組合物任選地包含一種或多種另外的活性劑。當指出時，藥物組合物滿足美國fda針對人和非人藥物的gmp(良好生產規范)標準。“藥物組合”為至少兩種活性劑的組合，所述至少兩種活性劑可組合成單一劑型、或以單獨的劑型提供在一起，并說明活性劑一起使用來治療疾病如丙型肝炎。
“藥學可接受的鹽”包括所公開化合物的衍生物，其中母體化合物通過制備其無機和有機、無毒、酸或堿加成鹽來改性。本化合物的鹽可自含酸性或堿性部分的母體化合物通過常規化學方法合成。通常，此類鹽可通過使這些化合物的游離酸形式與化學計量量的適宜的堿(如na、ca、mg或k的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應或通過使這些化合物的游離堿形式與化學計量量的適宜的酸反應來制備。這樣的反應通常在水中或在有機溶劑中或在這兩者的混合物中進行。通常，在可行的情況下，非水介質如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈是優選的。本化合物的鹽還包括化合物和化合物鹽的溶劑化物。
藥學可接受的鹽的實例包括但不限于堿性殘基如胺的無機或有機酸鹽；酸性殘基如羧酸的堿金屬或有機鹽；等。藥學可接受的鹽包括自例如無毒無機或有機酸形成的母體化合物的常規無毒鹽和季銨鹽。例如，常規無毒酸鹽包括衍生自無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；和自有機酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥基乙磺酸、hooc-(ch2)n-cooh(其中n為0-4)等制得的鹽。其它合適的鹽的列表可見于例如remington'spharmaceuticalsciences,17thed.,mackpublishingcompany,easton,pa.,p.1418(1985)中。
應用于本發明的藥物組合物/組合的術語“載體”指與活性化合物一起提供的稀釋劑、賦形劑或媒介物。
“藥學可接受的賦形劑”指可用于制備藥物組合物/組合的賦形劑，其通常安全、無毒并且既不在生物學上也不在其它方面不合需要，并且包括對于獸醫用途以及人藥用途而言可接受的賦形劑。如本申請中所用，“藥學可接受的賦形劑”包括一種和超過一種此類賦形劑。
“病人”為需要醫學治療的人或非人類動物。醫學治療可包括現有病癥如疾病或障礙的治療、預防性或防止性治療、或者診斷性治療。在一些實施方案中，病人為人類病人。
“提供”指供給予、施用、出售、分布、運輸(出于或不出于利潤)、制造、混配或分配。
“與至少一種另外的活性劑一起提供式i的化合物”指以單一劑型同時提供、以分開的劑型相伴地提供或以分開的劑型隔開一定時間量地施用來提供式i的化合物和另外的一種或多種活性劑，其中所述時間量在其中式i的化合物和所述至少一種另外的活性劑均在病人的血流內的時間內。在某些實施方案中，式i的化合物和所述另外的活性劑不必由同一醫療保健工作者開處方給病人。在某些實施方案中，所述一種或多種另外的活性劑不必需要處方。式i的化合物或所述至少一種另外的活性劑的施用可經由任何適宜的途徑進行，例如口服片劑、口服膠囊劑、口服液體、吸入、注射劑、栓劑或局部接觸。
如本文所用，“治療”包括作為唯一的活性劑或與至少一種另外的活性劑一起提供式i的化合物，其足以：(a)在可能易于患某疾病但尚未診斷為患了該疾病(包括可能與原發病相關或由原發病導致的疾病(如在可導致因子d活化的情況的黃斑變性中))的病人中防止出現該疾病或疾病的癥狀；(b)抑制疾病，即阻止其發展；和(c)緩解疾病，即使得疾病消退。“治療”還指作為唯一的活性劑或與至少一種另外的活性劑一起向正患或易患由補體因子d介導的病癥的病人提供治療有效量的式i化合物。
本發明的藥物組合物/組合的“治療有效量”指當施用于病人時有效地提供治療益處例如癥狀改善的量，例如有效地減少黃斑變性的癥狀的量。治療學有效量還為足以防止病人的血液、血清或組織中補體因子d的可檢測水平的顯著增加或顯著降低病人的血液、血清或組織中補體因子d的可檢測水平的量。
化學描述
除發明內容部分中示出的式i化合物外，本公開還包括其中變量如a、b、l、r1-r3’和l具有以下定義的化合物。本公開包括這些定義的全部組合，只要產生穩定的化合物即可。
例如，本公開包括式ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x、xi、xii、xiii、xiv、xv、xvi、xvii、xviii、xix、xx、xxi和xxii的化合物和鹽，其在式i的范圍內。式ii-xxiv中示出的變量具有發明內容部分中針對式i給出的定義或本公開中給出的任何定義。
另外，本公開包括式i的化合物和鹽及其中滿足以下條件中的至少之一的任何其子式(ii-xxiv)。
r1、r1’、r2’、r3和r3’，如果存在，均為氫；且r2為氟。
r1、r1’、r2’和r3’，如果存在，均為氫；r2為氟并且r3為-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)或-o-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)。
r1和r2一起形成3-至6-元環烷基基團，并且r1’、r2’、r3和r3’，當存在時，均為氫。
r1、r1’、r3和r3’，如果存在，均為氫，并且r2和r2’一起形成具有1或2個氧原子的5-或6-元雜環烷基基團。
-l-b-為
r26和r27獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷氧基、c1-c6硫代烷基、-c0-c4烷基(單-和二-c1-c6烷基氨基)、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-c0-c4烷氧基(c3-c7環烷基)、c1-c2鹵代烷基、c1-c2鹵代烷氧基和c1-c2鹵代烷硫基。
(f)-l-b-為
r18和r18’獨立地選自氫、鹵素和甲基；m為0或1；并且
r26、r27和r28獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷氧基、c1-c6硫代烷基、(單-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c4烷基、(c3-c7環烷基)c0-c4烷基和-c0-c4烷氧基(c3-c7環烷基)；除氫、鹵素、羥基、硝基、氰基外的每一個所述r26、r27和r28是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、氨基、c1-c2烷氧基、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基；和
r29為氫、c1-c2烷基、c1c2鹵代烷基或-si(ch3)2c(ch3)3。
(g)r8和r8’獨立地為氫或甲基。
(h)r8和r8’為氫。
(i)r7為氫或甲基。
(j)r7為氫。
(k)r12和r13中之一選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷氧基、c1-c6硫代烷基、-c0-c4烷基(單-和二-c1-c6烷基氨基)、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-oc0-c4烷基(c3-c7環烷基)、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基。
(l)r1、r1’、r2和r3’均為氫；
r2為氟并且r3為氫、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、或-o-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)；
r5為氫、鹵素或c1-c2烷基；
r11、r13、r14和r15，如果存在，在每一次出現時獨立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、-c0-c2烷基(單-和二-c1-c2烷基氨基)、三氟甲基和三氟甲氧基；
x12為cr12；和
r12為-jnr9c(o)or10、-jnr9c(o)or23、-joc(o)nr21r22、-joc(o)nr24r25、-jnr9c(o)nr10r23或-jnr9c(o)nr24r25。
(m)j為鍵。
(n)r12和r13中之一選自
其中p為0、1、2、3或4。
(o)本公開包括式vii的化合物和鹽
r1、r2、r2’和r3獨立地選自氫、鹵素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、-c0-c2烷基nr9r10、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-o-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基；
r8和r8’獨立地選自氫、鹵素和甲基；
r5為氫、羥基、氰基、-cooh、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6烷酰基、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-c(o)c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、c1-c2鹵代烷基或c1-c2鹵代烷氧基；
r6為-c(o)ch3、-c(o)nh2、-c(o)cf3、-c(o)(環丙基)或-乙基(氰基亞氨基)；并且
r11和r14獨立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷氧基、c1-c6硫代烷基、-c0-c4烷基(單-和二-c1-c6烷基氨基)、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)、-oc0-c4烷基(c3-c7環烷基)、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基。
(p)b選自
其中，r27為氫、甲基或三氟甲基；r28為氫或鹵素；r29為氫、甲基、三氟甲基或-si(ch3)2c(ch3)3。
(q)b為苯基、吡啶基或茚滿基，其每一個是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷氧基、c1-c6硫代烷基、(單-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c4烷基、(c3-c7環烷基)c0-c4烷基、-c0-c4烷氧基(c3-c7環烷基)、(苯基)c0-c2烷基、(吡啶基)c0-c2烷基；除氫、鹵素、羥基、硝基、氰基外的每一個所述取代基是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、氨基、c1-c2烷基、c1-c2烷氧基、-osi(ch3)2c(ch3)3、-si(ch3)2c(ch3)3、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基。
(r)b為被1、2或3個取代基所取代的苯基或吡啶基，所述取代基選自氯、溴、羥基、-scf3、c1-c2烷基、c1-c2烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。
(s)a為下式的基團
(t)-l-b為鍵和下式的茚滿基基團
本公開還包括其中m為0或1的實施方案：
r2為鹵素，r2’為氫或鹵素，r3為氫、鹵素、-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)或-o-c0-c4烷基(c3-c7環烷基)；
r6為-c(o)c1-c4烷基、-c(o)nh2、-c(o)cf3、-c(o)(c3-c7環烷基)或-乙基(氰基亞氨基)；
r12和r13中之一選自氫、鹵素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；r12和r13中的另一者選自(s)，
其中(s)為c2-c6炔基、-c2-c6炔基r23、c2-c6烷酰基、-jc3-c7環烷基、-b(oh)2、-jc(o)nr9r23、-joso2or21、-c(o)(ch2)1-4s(o)r21、-o(ch2)1-4s(o)nr21r22、-jop(o)(or21)(or22)、-jp(o)(or21)(or22)、-jop(o)(or21)r22、-jp(o)(or21)r22、-jop(o)r21r22、-jp(o)r21r22、-jsp(o)(or21)(or22)、-jsp(o)(or21)(r22)、-jsp(o)(r21)(r22)、-jnr9p(o)(nhr21)(nhr22)、-jnr9p(o)(or21)(nhr22)、-jnr9p(o)(or21)(or22)、-jc(s)r21、-jnr21so2r22、jnr9s(o)nr10r22、-jnr9so2nr10r22、-jso2nr9cor22、-o(ch2)1-4so2nr21r22、-jso2nr9conr21r22、-jnr21so2r22、-jc(o)nr21so2r22、-jc(nh2)ncn、-jc(nh2)nr22、-jc(nh2)ns(o)2r22、-joc(o)nr21r22、-joc(o)nr24r25、-jnr9c(o)or10、-jnr9c(o)or23、-jnr21oc(o)r22、-(ch2)1-4c(o)nr21r22、-jnr9c(o)r21、-jc(o)r21、-jnr9c(o)nr9r10、-jnr9c(o)nr10r23、-jnr9c(o)nr24r25、-ccr21、-(ch2)1-4oc(o)r21、-jc(o)or23、-c2-4烷基r23和-j對環芳烷；其中j在每一次出現時獨立地選擇并且為共價鍵、c1-c4亞烷基、c2-c4亞烯基或c2-c4亞炔基；
r21和r22在每一次出現時獨立地選自氫、羥基、氰基、氨基、c1-c6烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、(c3-c7環烷基)c0-c4烷基、(苯基)c0-c4烷基、-c1-c4烷基oc(o)oc1-c6烷基、c1-c4烷基oc(o)c1-c6烷基、-c1-c4烷基c(o)oc1-c6烷基、具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的(4-至7-元雜環烷基)c0-c4烷基和具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的(5-或6-元不飽和或芳族雜環烷基)c0-c4烷基；
r23在每一次出現時獨立地選自(c3-c7環烷基)c0-c4烷基、(苯基)c0-c4烷基、具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的(4-至7-元雜環烷基)c0-c4烷基和具有1、2或3個獨立地選自n、o和s的雜原子的(5-或6-元不飽和或芳族雜環)c0-c4烷基；
r24和r25與它們所連接的氮一起形成4-至7-元單環雜環烷基基團或具有稠環、螺環或橋環的6-至10-元雙環雜環烷基基團；每一個所述(s)可以是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、氧代、-b(oh)2、-si(ch3)3、-cooh、-conh2、-p(o)(oh)2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-c0-c2烷基(單-和二-c1-c4烷基氨基)、c1-c6烷基酯、c1-c4烷基氨基、c1-c4羥烷基、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基。
(r)本公開包括這樣的化合物和鹽，其中r12和r13中之一為氫、羥基、鹵素、甲基或甲氧基；且r12和r13中之另一者獨立地選自(s)，其中(s)為c2-c6炔基、-c2-c6炔基r23、c2-c6烷酰基、-jc3-c7環烷基、-jc(o)nr9r23、-c(o)(ch2)1-4s(o)r21、-jp(o)(or21)(or22)、-jop(o)(or21)r22、-jp(o)(or21)r22、-jop(o)r21r22、-jp(o)r21r22、-jnr21so2r22、-jnr21so2r22、-jc(o)nr21so2r22、-jc(nh2)ncn、-jc(nh2)nr22、-jc(nh2)ns(o)2r22、-joc(o)nr21r22、-joc(o)nr24r25、-jnr9c(o)or10、-jnr9c(o)or23、-jnr21oc(o)r22、-jc(o)r21、-jnr9c(o)nr9r10、-jnr9c(o)nr10r23、-jnr9c(o)nr24r25和-j對環芳烷；其中j在每一次出現時獨立地選擇并為共價鍵、c1-c4亞烷基、c2-c4亞烯基或c2-c4亞炔基；
r21和r22在每一次出現時獨立地選自氫、羥基、氰基、氨基、c1-c6烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、(c3-c7環烷基)c0-c4烷基、(苯基)c0-c4烷基、-c1-c4烷基oc(o)oc1-c6烷基、c1-c4烷基oc(o)c1-c6烷基、-c1-c4烷基c(o)oc1-c6烷基、(吡咯烷基)c0-c4烷基、(嗎啉代)c0-c4烷基、(硫代嗎啉代)c0-c4烷基、(哌啶基)c0-c4烷基、(哌嗪基)c0-c4烷基、(四氫呋喃基)c0-c4烷基、(吡唑基)c0-c4烷基、(噻唑基)c0-c4烷基、(三唑基)c0-c4烷基、(四唑基)c0-c4烷基、(咪唑基)c0-c4烷基、(噁唑基)c0-c4烷基、(呋喃基)c0-c4烷基、(吡啶基)c0-c4烷基、(嘧啶基)c0-c4烷基、(吡嗪基)c0-c4烷基、(吡地嗪基(pyridizinyl))c0-c4烷基和(四氫吡啶基)c0-c4烷基；
r23在每一次出現時獨立地選自(c3-c7環烷基)c0-c4烷基、(苯基)c0-c4烷基、(吡咯烷基)c0-c4烷基、(嗎啉代)c0-c4烷基、(硫代嗎啉代)c0-c4烷基、(哌啶基)c0-c4烷基、(哌嗪基)c0-c4烷基、(四氫呋喃基)c0-c4烷基、(吡唑基)c0-c4烷基、(噻唑基)c0-c4烷基、(三唑基)c0-c4烷基、(四唑基)c0-c4烷基、(咪唑基)c0-c4烷基、(噁唑基)c0-c4烷基、(呋喃基)c0-c4烷基、(吡啶基)c0-c4烷基、(嘧啶基)c0-c4烷基、(吡嗪基)c0-c4烷基、(吡地嗪基)c0-c4烷基和(四氫吡啶基)c0-c4烷基；
r24和r25與它們所連接至的氮一起形成吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或嗎啉代基團，其每一個任選地由亞甲基或亞乙基基團或螺環橋接至c3-c5環烷基基團；
每一個所述(s)可以是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、氧代、-b(oh)2、-si(ch3)3、-cooh、-conh2、-p(o)(oh)2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-c0-c2烷基(單-和二-c1-c4烷基氨基)、c1-c6烷基酯、c1-c4烷基氨基、c1-c4羥烷基、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基。
本公開包括這樣的化合物和鹽，其中r12和r13中之一為氫、羥基、鹵素、甲基或甲氧基；r12和r13中的另一者選自(s)，其中(s)為-jp(o)(or21)(or22)、-jop(o)(or21)r22、-jp(o)(or21)r22、-jop(o)r21r22或-jp(o)r21r22；
其中j在每一次出現時被獨立地選擇并為共價鍵、c1-c4亞烷基、c2-c4亞烯基或c2-c4亞炔基；
r21和r22在每一次出現時獨立地選自氫、羥基、氰基、氨基、c1-c6烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、(c3-c7環烷基)c0-c4烷基、(苯基)c0-c4烷基和-c1-c4烷基oc(o)oc1-c6烷基、-c1-c4烷基oc(o)c1-c6烷基、-c1-c4烷基c(o)oc1-c6烷基；
每一個所述(s)可以是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、氧代、-b(oh)2、-si(ch3)3、-cooh、-conh2、-p(o)(oh)2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-c0-c2烷基(單-和二-c1-c4烷基氨基)、c1-c6烷基酯、c1-c4烷基氨基、c1-c4羥烷基、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基。
本公開包括這樣的化合物和鹽，其中r12和r13中之一為氫、羥基、鹵素、甲基或甲氧基；r12和r13中的另一者為-c2-c6炔基r23；其中
r23選自(c3-c7環烷基)c0-c4烷基、(苯基)c0-c4烷基、(吡咯烷基)c0-c4烷基、(嗎啉代)c0-c4烷基、(硫代嗎啉代)c0-c4烷基、(哌啶基)c0-c4烷基、(哌嗪基)c0-c4烷基、(四氫呋喃基)c0-c4烷基、(吡唑基)c0-c4烷基、(噻唑基)c0-c4烷基、(三唑基)c0-c4烷基、(四唑基)c0-c4烷基、(咪唑基)c0-c4烷基、(噁唑基)c0-c4烷基、(呋喃基)c0-c4烷基、(吡啶基)c0-c4烷基、(嘧啶基)c0-c4烷基、(吡嗪基)c0-c4烷基、(吡地嗪基)c0-c4烷基和(四氫吡啶基)c0-c4烷基；其可以是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、氧代、-b(oh)2、-si(ch3)3、-cooh、-conh2、-p(o)(oh)2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-c0-c2烷基(單-和二-c1-c4烷基氨基)、c1-c6烷基酯、c1-c4烷基氨基、c1-c4羥烷基、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基。
本公開包括這樣的化合物和鹽，其中r12和r13中之一為氫、羥基、鹵素、甲基或甲氧基；r12和r13中的另一者選自(s)，其中(s)選自-jnr9c(o)or10、-jnr9c(o)or23、-joc(o)nr21r22、-joc(o)nr24r25、-jnr9c(o)nr10r23和-jnr9c(o)nr24r25；
r21和r22在每一次出現時獨立地選自氫、羥基、氰基、氨基、c1-c6烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、(c3-c7環烷基)c0-c4烷基、(苯基)c0-c4烷基、-c1-c4烷基oc(o)oc1-c6烷基、-c1-c4烷基oc(o)c1-c6烷基、-c1-c4烷基c(o)oc1-c6烷基、(吡咯烷基)c0-c4烷基、(嗎啉代)c0-c4烷基、(硫代嗎啉代)c0-c4烷基、(哌啶基)c0-c4烷基、(哌嗪基)c0-c4烷基、(四氫呋喃基)c0-c4烷基、(吡唑基)c0-c4烷基、(噻唑基)c0-c4烷基、(三唑基)c0-c4烷基、(四唑基)c0-c4烷基、(咪唑基)c0-c4烷基、(噁唑基)c0-c4烷基、(呋喃基)c0-c4烷基、(吡啶基)c0-c4烷基、(嘧啶基)c0-c4烷基、(吡嗪基)c0-c4烷基、(吡地嗪基)c0-c4烷基和(四氫吡啶基)c0-c4烷基；
r23在每一次出現時獨立地選自(c3-c7環烷基)c0-c4烷基、(苯基)c0-c4烷基、(吡咯烷基)c0-c4烷基、(嗎啉代)c0-c4烷基、(硫代嗎啉代)c0-c4烷基、(哌啶基)c0-c4烷基、(哌嗪基)c0-c4烷基、(四氫呋喃基)c0-c4烷基、(吡唑基)c0-c4烷基、(噻唑基)c0-c4烷基、(三唑基)c0-c4烷基、(四唑基)c0-c4烷基、(咪唑基)c0-c4烷基、(噁唑基)c0-c4烷基、(呋喃基)c0-c4烷基、(吡啶基)c0-c4烷基、(嘧啶基)c0-c4烷基、(吡嗪基)c0-c4烷基、(吡地嗪基)c0-c4烷基和(四氫吡啶基)c0-c4烷基；
r24和r25與它們所連接至的氮一起形成吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或嗎啉代基團，其每一個任選地由亞甲基或亞乙基基團或螺環橋接至c3-c5環烷基基團；每一個所述(s)可以是未取代的或被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、氧代、-b(oh)2、-si(ch3)3、-cooh、-conh2、-p(o)(oh)2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-c0-c2烷基(單-和二-c1-c4烷基氨基)、c1-c6烷基酯、c1-c4烷基氨基、c1-c4羥烷基、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基。
本公開包括式ia的化合物和鹽：
b可具有本文中針對此變量給出的任何定義。在某些實施方案中，b為2-氟-3-氯苯基或2-氟-3-三氟甲氧基-苯基。此類化合物的實例包括表1中示出的化合物。在表1中示出的任何化合物中，2-氟-3-氯-苯基基團可被2-氟-3-三氟甲氧基-苯基所代替。
本公開包括式ib、ic和id的化合物和鹽。
在式ib、ic和id中，變量可包括本文中給出的產生穩定化合物的任何定義。在某些實施方案中，以下條件適用于式ib、ic和id。
r1為氫而r2為氟。
r1和r2接合形成3元環。
m為0。
b為吡啶基，其任選地被鹵素、c1-c2烷氧基和三氟甲基所取代。
b為苯基，其被1、2或3個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素、c1-c2烷基、c1-c2烷氧基、三氟甲基和任選地取代的苯基。
r13為氫而r12為-nhc(o)nr24r25。
r13為氫而r12為-ccr23。
r13為氫而r12為-nhc(o)nhr23。
r13為氫而r12為-c(o)r23。
本說明書結合本發明的實施方案進行了描述。然而，本領域普通技術人員應理解，可作各種修改和變化而不偏離本發明在下面的權利要求書中給出的范圍。因此，本說明書被認為是說明性的而非限制性的意義，并且所有這樣的修改旨在包括在本發明的范圍內。