本發明涉及奧拉西坦，具體涉及一種制備奧拉西坦口腔分散膜劑的方法。
背景技術：
奧拉西坦(Oxiracetam)，化學名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智藥，是一種羥基氨基丁酸(GABOB)衍生物，能促進學習，增強記憶力，保護受損神經細胞的中樞神經系統藥物。其結構如下：
自其投放市場以來，由于其效果良好、安全性高、適應癥范圍廣、藥物相互作用少以及毒性低等特點，一直是治療癡呆藥物中的主導產品，注射劑、膠囊劑、片劑等劑型相繼開發上市。
CN104069074A公開了一種奧拉西坦注射凍干制劑，該制劑為先將奧拉西坦形成一定濃度的水溶液，然后加入乙醇凍干制得；該凍干制劑基本不含輔料，復溶迅速、質量好、貯存穩定。該類制劑直接注入組織或血管，無吸收過程或吸收過程很短，因而血液濃度可迅速到達高峰發揮作用；但是其研制和生產過程復雜，由于注射劑要求無菌無熱原，生產過程嚴格，步驟較多需要較高的設備條件，而且注射劑中藥物一般均以分子狀態微米級的固體小粒子分散在水中，分散度很大，且要經過高溫滅菌往往產生藥物水解、氧化、固體粒子聚結變大等穩定性問題。同時由于注射劑直接迅速進入人體，無人體正常生理屏障的保護，因此若劑量不當或注射過快，或藥品質量存在問題，均有可能給患者帶來危害，甚至造成無法挽回的后果。此外注射疼痛、不能由患者自己給藥、注射局部產生硬結以及靜脈注射引起血管炎癥都是臨床應用時存在的問題。
CN101732251A公開了一種奧拉西坦脂質體，由奧拉西坦、磷脂、膽固醇、吐溫80以及適量的滲透壓調節劑和緩沖溶液制得；該脂質體穩定性好、包封率高、毒副作用小；但是脂質體制備工藝復雜，不適合大規模生產；更為重要的是脂質體在人體內的療效還有待進一步研究，目前國內鮮有脂質體制劑用于臨床。
CN103494790A公開了一種奧拉西坦膠囊，由木糖醇、潤滑劑和結晶形式的奧拉西坦制得；制得的奧拉西坦膠囊質量穩定性顯著提高、制備工藝簡單、生產成本降低。CN104739796A公開了一種奧拉西坦片劑，由一定量的奧拉西坦、填充劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑制得；該片劑服用，攜帶，運輸和貯存都比較方便。然而實際臨床中，膠囊劑、片劑時常發生嗆咳事件，而且智力低下的患者以老年人居多，這類病人常常對于藥物吞咽困難，服用奧拉西坦膠囊劑、片劑十分不便。
CN1555794A公開了一種奧拉西坦分散片，由奧拉西坦,崩解劑,潤滑劑及助流劑和粘合劑制得，該藥口服后能迅速地崩解成均勻分散的細微顆粒,有利于藥物溶出吸收；服用方便,可加水分散后口服,也可將其含于口中吮服或吞服。口服分散片同樣存在嗆咳的問題，而吮服分散片，其起效十分緩慢，而且存在砂礫感及苦味，不利于服用。
口腔分散膜劑是一種近年來在國外日益廣泛應用的口服固體速釋新劑型，由于其具有無需飲水,可以在口腔迅速溶解的獨特之處,使其具備了多種優勢,尤其適用于老年患者。盡管口腔分散膜劑具有很多優勢，但其成膜材料與制劑技術的限制而導致載藥量低，崩解時間與抗張立強度不易控制，且多數時候需要掩味等問題，制約了口腔分散膜劑的發展與應用。
技術實現要素：
本發明的目的在于提供一種制備奧拉西坦口腔分散膜劑的方法，該方法操作簡便，可控性高，適合工業化生產。
本發明所述份數除特殊說明外，均為重量份。
本發明的目的是這樣實現的：
一種制備奧拉西坦口腔分散膜劑的方法，其特征在于，采用以下步驟：
將1-15份奧拉西坦、80-95份成膜材料、5-10份增塑劑、2-5份唾液刺激劑和1-3份甜味劑充分研磨、混合均勻，通過熱熔壓膜機的進料區送到熱熔區，在70-95℃熱熔，熔化的混合物持續通過配量區輸出，澆入模具，冷卻后形成膜劑。
根據本發明的一個實施方案，上述成膜材料選自乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚氧乙烯、果膠、羧甲基纖維素鈉或支鏈淀粉中的一種或幾種組合。
根據本發明的一個實施方案，上述增塑劑選自丙二醇、甘油、枸櫞酸三乙酯、PEG400和PEG600中的一種或幾種組合。
根據本發明的一個實施方案，上述唾液刺激劑為檸檬酸、蘋果酸、乳酸、抗壞血酸中的一種。
根據本發明的一個實施方案，上述甜味劑選自糖精、阿巴斯坦、蔗糖、葡萄糖、果糖中的一種或幾種組合。
發明人在研發過程中發現，制備的奧拉西坦口腔分散膜劑有的強度和/或韌性不好，容易斷裂，有的崩解遲緩，溶化時間較長，不利于藥物的吸收。
根據本發明的一個實施方案，一種制備奧拉西坦口腔分散膜劑的方法，其特征在于，采用以下步驟：
將包括5-12份奧拉西坦、90-95份成膜材料、5-8份增塑劑、2-5份唾液刺激劑在內的原料充分研磨、混合均勻，通過熱熔壓膜機的進料區送到熱熔區，在70-95℃熱熔，熔化的混合物持續通過配量區輸出，澆入模具，冷卻后形成膜劑；上述成膜材料選自羥丙甲基纖維素或聚氧乙烯；上述增塑劑選自丙二醇或枸櫞酸三乙酯。
根據本發明的一個實施方案，一種制備奧拉西坦口腔分散膜劑的方法，其特征在于，采用以下步驟：
將包括5-10份奧拉西坦、90-94份聚氧乙烯、5-8份丙二醇、3-5份唾液刺激劑，2-3份甜味劑在內的原料充分研磨、混合均勻后，通過熱熔壓膜機的進料區送到熱熔區，在70-95℃熱熔，熔化的混合物持續通過配量區輸出，澆入模具，冷卻后形成膜劑。
根據本發明的一個實施方案，一種制備奧拉西坦口腔分散膜劑的方法，其特征在于，采用以下步驟：
將包括8-12份奧拉西坦、92-95份羥丙甲基纖維素、5-8份枸櫞酸三乙酯、2-4份唾液刺激劑，1-3份甜味劑在內的原料充分研磨、混合均勻后，加入到熱熔壓膜機中，在80-90℃熱熔擠壓成膜。
上述熱熔擠壓成膜實質為藥物與高分子聚合物成膜材料及其他輔料通過熱熔壓膜機的進料區送到熱熔區，在特定的溫度的控制下，原料逐漸熔化混勻，熔化的混合物持續通過配量區輸出，澆入選定性狀的模具，冷卻后形成膜劑。
為了兼顧崩解時間與患者適應性，本發明制備的奧拉西坦口腔分散膜劑的厚度優選100～110μm。
本發明熱熔擠壓時原料混合后的加料速度，模具，輸出速度由本領域技術人員根據實際需要選擇或調整；膜劑的厚度與大小根據實際的需要進行設定與切割。
本發明具有以下有益效果：
本發明制備的奧拉西坦口腔分散膜劑外觀均勻完整，色澤均勻，厚薄一致，物理和化學性質穩定，在口腔內用少量唾液即可溶解，不需用水送服即可用藥，用藥方便；在舌上粘附后不易吐出，適合吞咽困難的老人，而且通過黏膜吸收，避免了首過消除效應，提高了生物利用度，減少了藥用劑量，從而降低了藥物副作用。本發明制備方法簡單，制備過程中沒有水或有機溶劑的參與，避免了由于溶劑存在而導致的氣泡問題及膜劑中水分含量高的問題，有效的保證了奧拉西坦口腔分散膜劑的均一性。本發明以兼顧口腔分散膜劑的成膜性能、外觀和崩解時間，精心選擇特定用量的羥丙甲基纖維素或聚氧乙烯作為成膜材料，使制得的奧拉西坦口腔分散膜劑厚度適中、機械性能良好且崩解時間較短。本發明以特定的成膜材料與特定種類和用量的增塑劑結合，從而有效的解決了膜劑容易斷裂，強度和韌性不好及崩解遲緩，溶化時間較長，不利于藥物的吸收等技術問題，實現了使制得的奧拉西坦口腔分散膜劑脫模性能好，藥膜柔軟，不以斷裂，溶化時間短的優良效果。本發明原料中唾液刺激劑以及調味劑，有效的提高了奧拉西坦口腔膜劑在口腔中的溶化速度，并解決了膜劑存在的砂礫感的的技術問題，有效的提高了膜劑的順應性。
實施例
為了使本發明的目的和技術方案更加清楚，下面對本發明的優選實施例進行詳細的描述。要說明的是：以下實施例只用于對本發明進行進一步的說明，而不能理解為對本發明保護范圍的限制。本領域的技術人員根據本發明的上述內容做出的一些非本質的改進和調整均屬于本發明的保護范圍。
本發明所用原料與試劑均為市售產品。其中奧拉西坦原料(含量99.8％，重慶東澤醫藥科技發展有限公司提供，批號為：20140917)；羥丙甲纖維素(HPMC，美國陶氏化學公司，規格E5)；聚氧乙烯(PEO，美國陶氏化學公司，規格N10)；聚乙二醇(PEG)400(湖南華日制藥有限公司)；甘油、無水乙醇(湖南爾康制藥股份有限公司)；枸櫞酸三乙酯(TEC，蚌埠豐原醫藥科技發展有限公司)；乙腈、甲醇為色譜純，其他試劑為分析純。實施例中n為測定的奧拉西坦口腔分散膜劑枚數。
實施例1
將8份奧拉西坦、93份聚氧乙烯、8份丙二醇、5份檸檬酸，2份果糖混合，充分研磨、混合均勻后，通過熱熔壓膜機的進料區送到熱熔區，在80-85℃熱熔，熔化的混合物持續通過配量區輸出，澆入模具，冷卻后形成膜劑。
實施例2
將10份奧拉西坦、94份聚氧乙烯、8份丙二醇、5份蘋果酸，3份葡萄糖混合，充分研磨、混合均勻后，通過熱熔壓膜機的進料區送到熱熔區，在85-90℃熱熔，熔化的混合物持續通過配量區輸出，澆入模具，冷卻后形成膜劑。
熱熔壓膜工藝可以參照以下文獻進行:Repka MA,Battu SK,Upadhye SB,et al.Pharmaceutical applications ofhot-melt extrusion:part II[J].Drug Dev Ind Pharm,2007,33(10):1043-1057.
實施例3
將12份奧拉西坦、95份羥丙甲基纖維素、8份枸櫞酸三乙酯、4份唾液刺激劑，3份木糖醇混合，充分研磨、混合均勻后，通過熱熔壓膜機的進料區送到熱熔區，在85-90℃熱熔，熔化的混合物持續通過配量區輸出，澆入模具，冷卻后形成膜劑。
參照實施例1-3，制備以下實施例：(下表中用量均為重量份)
實施例13
口腔分散膜劑性質測定
測定方法
厚度和質量
用測厚儀在膜劑不同的位置進行厚度測定(4個角和中心)，并精密稱定每枚膜劑質量，計算均值和標準偏差。
機械性能
衡量膜劑機械性能主要有3個指標：抗張強度、伸長率和耐折度。將膜劑切割成2.0cm×3.0cm大小，每枚膜劑采用拉力試驗機(拉伸速度為25mm/min)縱向拉伸，直至膜劑斷裂為止，記錄讀數，計算抗張強度和伸長率。在膜劑同一部位反復折疊至其斷裂以測定膜劑的耐折度，用斷裂前雙折疊次數的對數來表示耐折度。
含量
采用HPLC法測定奧拉西坦口腔分散膜劑的含量。色譜條件：色譜柱InertSustain C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；0.02mol/L磷酸二氫鈉溶液為流動相，檢測波長210nm；柱溫30℃；流速0.6ml/min；進樣量20μl。奧拉西坦濃度c在0.5～100μg/ml范圍內與峰面積A線性關系良好，線性方程為A＝3.7381×104c+3.7513×103，R2＝0.9998。本法日內RSD為0.60％(n＝6)，平均回收率為100.4％(n＝9)，可直接用于奧拉西坦口腔分散膜劑的分析測定。
實施例1-7測試結果具體如下表：
注：1)厚度、質量和機械性能的n＝6，含量和含量均勻度的n＝10
所制備的奧拉西坦膜劑厚度均勻性較好，具備適宜的柔韌度和拉伸性能，重量差異和含量均勻度符合中國藥典2010年版二部的規定。實施例1-7制得的膜劑A+1.80×S均小于5。
崩解時間
將膜劑放入裝有37℃純化水50ml的燒杯中，渦旋。肉眼觀察，記錄膜劑的崩散時間，每個實施例取3枚膜劑進行測定。
結果實施例1-7的平均崩解時間為：
實施例1-7制得的奧拉西坦口腔分散膜劑崩解時間在40s以下。
體外溶出度試驗
溶出度測定采用漿法，測定實施例1-7的奧拉西坦口腔分散膜劑的溶出度，溶出介質為水，溶出體積為1000mL，溫度為37℃，轉速100rpm。結果具體見下表。
試驗顯示：實施例1-7的奧拉西坦口腔分散膜劑在10s內即開始崩解，釋藥迅速，5min內溶出超過85％，10min基本溶出完全。
參照上述方法測量實施例8-12制得的口腔分散膜劑的性質。
厚度、質量、機械性能、含量和含量均勻度檢測如下表：
注：1)厚度、質量和機械性能的n＝6，含量和含量均勻度的n＝10
實驗顯示，實施例8、9的厚度均勻，表面光滑，具備適宜的柔韌度和拉伸性能，重量差異和含量均勻度較好，A+1.80×S不大于3.5。實施例10/11為對比實施例，其表面光滑，力學性稍差，A+1.80×S明顯高于實施例8。實施例12重量差異和含量均勻度較好。
崩解時間，具體見下表：
實施例10/11的崩解時間最長，實施例12崩解時間比實施例10短，實施例8/9崩解時間不大于30s。
體外溶出度試驗，具體見下表
試驗顯示實施例8/9溶解性良好，實施例10-12較差。
上述試驗中，實施例10-12為對比實施例，實施例10考察了增塑劑對制備奧拉西坦口腔分散膜劑的影響，實驗顯示以PEG400為增塑劑時，制備的奧拉西坦口腔分散膜劑的含量均勻度較差，崩解時間以及累計溶出度都會比聚氧乙烯為成膜材料，丙二醇為增塑劑制得的膜劑差。實施例11考察了成膜材料對本發明的影響，實驗顯示以支鏈淀粉為成膜材料時，制備的奧拉西坦口腔分散膜劑的含量均勻度較差，崩解時間以及累計溶出度都會比聚氧乙烯為成膜材料，丙二醇為增塑劑或羥丙甲基纖維素為成膜材料，枸櫞酸三乙酯作為增塑劑制得的膜劑差。同時發明人還考察了其他增塑劑(丙二醇、甘油、枸櫞酸三乙酯、PEG400或PEG600)與成膜材料(乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚氧乙烯、果膠、羧甲基纖維素鈉或支鏈淀粉)制備奧拉西坦口腔分散膜劑；當成膜材料為聚氧乙烯的時候，增塑劑為丙二醇最好，制得的奧拉西坦口腔分散膜劑藥膜柔軟、不易破碎；當羥丙甲基纖維素為成膜材料，枸櫞酸三乙酯作為增塑劑最好，制得的奧拉西坦口腔分散膜劑藥膜溶化時間最短。
綜上，本發明奧拉西坦口腔分散膜劑外觀均勻完整，色澤均勻，厚薄一致，物理和化學性質穩定，崩解時間短，溶出速度快，起效迅速。