本發明涉及奧拉西坦，具體涉及一種奧拉西坦口腔速溶膜劑及其制備方法。
背景技術：
奧拉西坦(Oxiracetam)，化學名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智藥，是一種羥基氨基丁酸(GABOB)衍生物，能促進學習，增強記憶力，保護受損神經細胞的中樞神經系統藥物。其結構如下：
自其投放市場以來，由于其效果良好、安全性高、適應癥范圍廣、藥物相互作用少以及毒性低等特點，一直是治療癡呆藥物中的主導產品，注射劑、膠囊劑、片劑等劑型相繼開發上市。
CN104069074A公開了一種奧拉西坦注射凍干制劑，該制劑為先將奧拉西坦形成一定濃度的水溶液，然后加入甲醇凍干制得；該凍干制劑基本不含輔料，復溶迅速、質量好、貯存穩定。該類制劑直接注入組織或血管，無吸收過程或吸收過程很短，因而血液濃度可迅速到達高峰發揮作用；但是其研制和生產過程復雜，由于注射劑要求無菌無熱原，生產過程嚴格，步驟較多需要較高的設備條件，而且注射劑中藥物一般均以分子狀態微米級的固體小粒子分散在水中，分散度很大，且要經過高溫滅菌往往產生藥物水解、氧化、固體粒子聚結變大等穩定性問題。同時由于注射劑直接迅速進入人體，無人體正常生理屏障的保護，因此若劑量不當或注射過快，或藥品質量存在問題，均有可能給患者帶來危害，甚至造成無法挽回的后果。此外注射疼痛、不能由患者自己給藥、注射局部產生硬結以及靜脈注射引起血管炎癥都是臨床應用時存在的問題。
CN101732251A公開了一種奧拉西坦脂質體，由奧拉西坦、磷脂、膽固醇、吐溫80以及適量的滲透壓調節劑和緩沖溶液制得；該脂質體穩定性好、包封率高、毒副作用小；但是脂質體制備工藝復雜，不適合大規模生產；更為重要的是脂質體在人體內的療效還有待進一步研究，目前國內鮮有脂質體制劑用于臨床。
CN103494790A公開了一種奧拉西坦膠囊，由糖精、潤滑劑和結晶形式的奧拉西坦制得；制得的奧拉西坦膠囊質量穩定性顯著提高、制備工藝簡單、生產成本降低。CN104739796A公開了一種奧拉西坦片劑，由一定量的奧拉西坦、填充劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑制得；該片劑服用，攜帶，運輸和貯存都比較方便。然而實際臨床中，膠囊劑、片劑時常發生嗆咳事件，服用奧拉西坦膠囊劑、片劑十分不便。
CN1555794A公開了一種奧拉西坦分散片，由奧拉西坦,崩解劑,潤滑劑及助流劑和粘合劑制得，該藥口服后能迅速地崩解成均勻分散的細微顆粒,有利于藥物溶出吸收；服用方便,可加水分散后口服,也可將其含于口中吮服或吞服。口服分散片同樣存在嗆咳的問題，而吮服分散片，其起效十分緩慢，而且存在砂礫感及苦味，不利于服用。
技術實現要素：
為了克服現有技術的缺點，本發明提供一種奧拉西坦口腔速溶膜劑,該膜劑在口腔內用少量唾液即可溶解，不需用水送服即可用藥，用藥方便；且在舌上粘附后不易吐出，適合老人服用。
除特殊說明外，本發明所述份數均為重量份。
本發明的目的是這樣實現的：
一種奧拉西坦口腔速溶膜劑，由1-23份奧拉西坦、30-72份的成膜材料、5-25份的填充劑、5-20份的增塑劑、1-3份矯味劑和2-5份唾液刺激劑制得；所述成膜材料為包含丙烯酸酯和至少另一種高分子成膜材料。
根據本發明的一個實施方案，上述另一種高分子成膜材料選自普魯蘭多糖、海藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮-乙酸乙烯或支鏈淀粉。
根據本發明的一個實施方案，上述增塑劑選自丙二醇、甘油、鄰苯二甲酸二丁酯、枸櫞酸三乙酯、三乙酸甘油酯、PEG400和PEG600中的一種或幾種組合。
根據本發明的一個實施方案，上述填充劑選自微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、預膠化淀粉、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種組合。
根據本發明的一個實施方案，上述矯味劑選自木糖醇、山梨醇、阿斯巴甜中的一種或幾種組合。
根據本發明的一個實施方案，上述唾液刺激劑選自檸檬酸、蘋果酸、乳酸、抗壞血酸中的一種或幾種組合。
發明人在研發過程中發現，制備的奧拉西坦膜劑質量不穩定，容易出現質軟、成膜性能差、難以脫模等問題。
根據本發明的一個實施方案，
一種奧拉西坦口腔速溶膜劑，由2-20份的奧拉西坦、35-70份的成膜材料、5-20份的填充劑、5-20份的增塑劑、1-3份矯味劑和2-4份唾液刺激劑制得；所述成膜材料為包含丙烯酸酯和至少另一種高分子成膜材料；所述另一種高分子成膜材料選自普魯蘭多糖、海藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮-乙酸乙烯或支鏈淀粉，其中普魯蘭多糖、海藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮-乙酸乙烯或支鏈淀粉的用量分別為：5份～37份、10～15份、3～15份、1～5份、10～18份、5～20份。
根據本發明的一個實施方案，
一種奧拉西坦口腔速溶膜劑，由5-18份的奧拉西坦、40-60份的成膜材料、10-20份的填充劑、15-20份的增塑劑、1-3份矯味劑和2-4份唾液刺激劑制得；所述成膜材料為丙烯酸酯和普魯蘭多糖組合而成，其中羥丙甲基纖維素用量為10份～35份；所述填充劑為微晶纖維素或低取代羥丙基纖維素；所述增塑劑為丙二醇、甘油或枸櫞酸三乙酯中的一種；所述矯味劑為木糖醇或山梨醇；所述唾液刺激劑為檸檬酸、蘋果酸或抗壞血酸中的一種。
根據本發明的一個實施方案，
一種奧拉西坦口腔速溶膜劑，由3-15份的奧拉西坦、35-60份的成膜材料、10-20份的填充劑、10-20份的增塑劑、1-3份矯味劑和2-3份唾液刺激劑制得；所述成膜材料為丙烯酸酯和海藻酸鈉組成，其中海藻酸鈉用量為12份～15份；所述填充劑為低取代羥丙基纖維素或預膠化淀粉；所述增塑劑為甘油或三乙酸甘油酯；所述矯味劑為木糖醇或阿斯巴甜；所述唾液刺激劑為檸檬酸或乳酸。
根據本發明的一個實施方案，
一種奧拉西坦口腔速溶膜劑，由8-20份的奧拉西坦、50-70份的成膜材料、10-20份的填充劑、8-20份的增塑劑、1-3份矯味劑和2-3份唾液刺激劑制得；所述成膜材料為丙烯酸酯和羥丙基甲基纖維素組成，其中羥丙基甲基纖維素用量為5份～15份；所述填充劑為低取代羥丙基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉；所述增塑劑為丙二醇或三乙酸甘油酯；所述矯味劑為山梨醇或阿斯巴甜；所述唾液刺激劑為檸檬酸或蘋果酸。
根據本發明的一個實施方案，
一種奧拉西坦口腔速溶膜劑，由包括5-15份的奧拉西坦、45-60份的成膜材料、10-20份的填充劑、10-20份的增塑劑、1-3份矯味劑和2-3份唾液刺激劑制得；所述成膜材料為丙烯酸酯、普魯蘭多糖和支鏈淀粉組成，其中羥丙甲基纖維素用量為5份～20份，支鏈淀粉用量為5～15份；所述填充劑為微晶纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉；所述增塑劑為甘油或枸櫞酸三乙酯；所述矯味劑為木糖醇或阿斯巴甜；所述唾液刺激劑為乳酸或蘋果酸。
根據本發明的一個實施方案，
一種奧拉西坦口腔速溶膜劑，由6-15份的奧拉西坦、45-65份的成膜材料、12-20份的填充劑、15-20份的增塑劑、1-3份矯味劑和2-3份唾液刺激劑制得；所述成膜材料為丙烯酸酯、羥丙基甲基纖維素和聚維酮-乙酸乙烯組成，其中羥丙基甲基纖維素用量為3份～10份，聚維酮-乙酸乙烯用量為15～18份；所述填充劑為微晶纖維素或預膠化淀粉；所述增塑劑為鄰苯二甲酸二丁酯或三乙酸甘油酯；所述矯味劑為木糖醇或山梨醇；所述唾液刺激劑為乳酸或蘋果酸。
根據本發明的一個實施方案，
一種奧拉西坦口腔速溶膜劑，由5-20份的奧拉西坦、45-60份的成膜材料、5-20份的填充劑、10-20份的增塑劑、1-3份矯味劑和2-3份唾液刺激劑制得；所述成膜材料為丙烯酸酯、海藻酸鈉和羥丙基甲基纖維素組成，其中海藻酸鈉用量為12份～15份，羥丙基甲基纖維素用量為3份～10份；所述填充劑為預膠化淀粉或交聯羧甲基纖維素鈉；所述增塑劑為丙二醇或鄰苯二甲酸二丁酯；所述矯味劑為木糖醇或阿斯巴甜；所述唾液刺激劑為檸檬酸或乳酸。
根據本發明的第二方面，本發明提供上述奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備方法，該方法步驟簡單，適合工業化生產。
一種奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將成膜材料用無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將增塑劑、填充劑、唾液刺激劑、矯味劑用無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入奧拉西坦，分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布、干燥、剝離即得。
上述步驟1)、步驟2)中無水乙醇的用量根據實際情況由本領域普通技術人員確定。
根據本發明的一個實施方案，
一種奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將30-72份的成膜材料用無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將5-20份的增塑劑、5-25份填充劑、2-5份唾液刺激劑和1-3份矯味劑用無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入1-23份的奧拉西坦，分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布、干燥、剝離即得。
為了增強患者適應性，并合理控制本發明的崩解時限，本發明奧拉西坦口腔速溶膜劑的厚度為80～120μm。
為了進一步提高本發明奧拉西坦口腔速溶膜劑的質量，上述藥膜干燥機的涂布速度為50-80cm/min,干燥溫度為65-85℃。
根據本發明的一個實施方案，
一種奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將40-60份的成膜材料(丙烯酸酯和普魯蘭多糖組合而成，其中羥丙甲基纖維素用量為10份～35份)用無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15-20份的增塑劑(丙二醇、甘油或枸櫞酸三乙酯)、10-20份的填充劑(微晶纖維素或低取代羥丙基纖維素)、2-4份唾液刺激劑(檸檬酸、蘋果酸或抗壞血酸)和1-3份矯味劑(木糖醇或山梨醇)用無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入5-18份的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為60-80cm/min,然后以65-85℃干燥，剝離即得。
根據本發明的一個實施方案，
一種奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將35-60份的成膜材料(丙烯酸酯和海藻酸鈉組合而成，其中海藻酸鈉用量為12份～15份)用無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10-20份的增塑劑(甘油或三乙酸甘油酯)、10-20份的填充劑(低取代羥丙基纖維素或預膠化淀粉)、2-4份唾液刺激劑(檸檬酸或乳酸)和1-3份矯味劑(木糖醇或阿斯巴甜)用無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入3-15份的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為60-80cm/min,然后以70-82℃干燥，剝離即得。
根據本發明的一個實施方案，
一種奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將50-70份的成膜材料(丙烯酸酯和羥丙基甲基纖維素組合而成，其中羥丙基甲基纖維素用量為8份～15份)用無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將8-20份的增塑劑(丙二醇或三乙酸甘油酯)、10-20份的填充劑(低取代羥丙基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉)、2-3份唾液刺激劑(檸檬酸或蘋果酸)和1-3份矯味劑(山梨醇或阿斯巴甜)用無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入8-20份的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為60-78cm/min,然后以70-85℃干燥，剝離即得。
根據本發明的一個實施方案，
一種奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將45-60份的成膜材料(丙烯酸酯、普魯蘭多糖和支鏈淀粉組合而成，其中羥丙甲基纖維素用量為5份～20份，支鏈淀粉用量為5～15份)用無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10-20份的增塑劑(甘油或枸櫞酸三乙酯)、10-20份的填充劑(微晶纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉)、2-3份唾液刺激劑(乳酸或蘋果酸)和1-3份矯味劑(木糖醇或阿斯巴甜)用無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入5-15份的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為60-75cm/min,然后以70-85℃干燥，剝離即得。
根據本發明的一個實施方案，
一種奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將45-65份的成膜材料(丙烯酸酯、羥丙基甲基纖維素和聚維酮-乙酸乙烯組合而成，其中羥丙基甲基纖維素用量為3份～10份，聚維酮-乙酸乙烯用量為15～18份)用無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15-20份的增塑劑(鄰苯二甲酸二丁酯或三乙酸甘油酯)、12-20份的填充劑(微晶纖維素或預膠化淀粉)、2-3份唾液刺激劑(蘋果酸或乳酸)和1-3份矯味劑(木糖醇或山梨醇)用無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入6-15份的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為50-80cm/min,然后以65-85℃干燥，剝離即得。
根據本發明的一個實施方案，
一種奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將45-60份的成膜材料(丙烯酸酯、海藻酸鈉和羥丙基甲基纖維素組合而成，其中海藻酸鈉用量為12份～15份，羥丙基甲基纖維素用量為3份～10份)用無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10-20份的增塑劑(丙二醇或鄰苯二甲酸二丁酯)、5-20份的填充劑(預膠化淀粉或交聯羧甲基纖維素鈉)、2-3份唾液刺激劑(檸檬酸或乳酸)和1-3份矯味劑(木糖醇或阿斯巴甜)用無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入6-15份的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為50-80cm/min,然后以65-85℃干燥，剝離即得。
本發明具有以下有益效果：
1、本發明制備的奧拉西坦口腔速溶膜劑，其在口腔內用少量唾液即可溶解，不需用水送服即可用藥，用藥方便；且在舌上粘附后不易吐出，適合吞咽困難的患者，而且通過黏膜吸收，避免了首過消除效應，提高了生物利用度，減少了藥用劑量，從而降低了藥物副作用。
2、本發明選擇特定的奧拉西坦、成膜材料、填充劑、增塑劑與唾液刺激劑以及矯味劑進行組合，并精心選擇丙烯酸酯和至少另一種高分子材料(普魯蘭多糖、海藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮-乙酸乙烯或支鏈淀粉)形成復合膜材，從而解決了奧拉西坦口腔速溶膜劑容易出現質軟、成膜性能差、難以脫模等技術問題，從而提高了產品質量；同時改善了口感，促進了口腔黏膜的吸收。
3、本發明通過特定的復合膜材，增塑劑與填充劑的組合，從而解決了制備的奧拉西坦口腔速溶膜劑機械性能不好、崩解時間長、口腔速溶膜劑有脆性，容易斷裂等技術問題，從而保證了產品質量。
4、本發明使用藥膜涂膜機制備奧拉西坦口腔速溶膜劑，并嚴格控制口腔速溶膜劑的厚度、涂布速度以及干燥溫度，從而穩定了工藝，保證了產品的質量，使得本發明的脆性、崩解時限以及溶化時間等方面更利于臨床應用。
5、本發明制備方法簡單，不需要大型工業設備，適合工業化生產。
實施例
為了使本發明的目的和技術方案更加清楚，下面對本發明的優選實施例進行詳細的描述。要說明的是：以下實施例只用于對本發明進行進一步的說明，而不能理解為對本發明保護范圍的限制。本領域的技術人員根據本發明的上述內容做出的一些非本質的改進和調整均屬于本發明的保護范圍。
本發明所用藥膜涂膜干燥機為市售產品，也可以參照CN 201668734U自制，藥膜涂膜干燥機由主箱體、副箱體、蠕動泵、平板刮刀、主輥筒、副輥筒、傳送帶、加熱電板、吸風機和收卷機構組成。其作用原理為藥物漿液由蠕動泵加在傳送帶上，傳送帶在電機的帶動下，環繞主箱體運轉，平板刮刀將傳送帶上的藥液掛成薄膜，加熱電板空氣加熱，而吸風機將主箱體內的空氣抽走，使空氣在主箱體內流動，將藥液的溶劑揮去，干燥成型，收卷機構收集成型的藥膜。
實施例1
奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將60g成膜材料(丙烯酸酯和普魯蘭多糖組合，其中羥丙甲基纖維素用量為30g)用80mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g丙二醇、20g微晶纖維素、4g檸檬酸和2g山梨醇用50mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入5g奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為50cm/min,然后以65-68℃干燥，剝離即得。
實施例2
奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將40g的成膜材料(丙烯酸酯和普魯蘭多糖組合，其中羥丙甲基纖維素用量為10g)用50mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將20g甘油、20g低取代羥丙基纖維素、2g蘋果酸和1g木糖醇用60mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入18g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為80cm/min,然后以70-72℃干燥，剝離即得。
實施例3
奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(丙烯酸酯和普魯蘭多糖組合，其中羥丙甲基纖維素用量為20g)用50mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g枸櫞酸三乙酯、20g微晶纖維素、3g抗壞血酸和1g山梨醇用40mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為70cm/min,然后以80-85℃干燥，剝離即得。
實施例4
奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將60g的成膜材料(丙烯酸酯和海藻酸鈉組合，其中海藻酸鈉用量為15g)用80mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g甘油、10g低取代羥丙基纖維素、4g檸檬酸和3g阿斯巴甜用30mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為65cm/min,然后以70-72℃干燥，剝離即得。
實施例5
奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將35g的成膜材料(丙烯酸酯和海藻酸鈉組合，其中海藻酸鈉用量為12g)用無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將20g三乙酸甘油酯、20g預膠化淀粉、2g乳酸和1g木糖醇用60mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為70cm/min,然后以75-78℃干燥，剝離即得。
實施例6
奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(丙烯酸酯和海藻酸鈉組合，其中海藻酸鈉用量為13g)用55mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將18g三乙酸甘油酯、20g預膠化淀粉、3g檸檬酸和2g木糖醇用45mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入12g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為80cm/min,然后以80-82℃干燥，剝離即得。
實施例7
奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將70g的成膜材料(丙烯酸酯和羥丙基甲基纖維素組合，其中羥丙基甲基纖維素用量為15g)用80mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10g丙二醇、15g低取代羥丙基纖維素、3g檸檬酸和1g山梨醇用30mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入8g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為65cm/min,然后以75-78℃干燥，剝離即得。
實施例8
奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(丙烯酸酯和羥丙基甲基纖維素組合，其中羥丙基甲基纖維素用量為8g)用65mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將20g三乙酸甘油酯、12g聯羧甲基纖維素鈉、2g蘋果酸和2g山梨醇用50mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入18g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為70cm/min,然后以70-72℃干燥，剝離即得。
實施例9
奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將60g的成膜材料(丙烯酸酯和羥丙基甲基纖維素組合，其中羥丙基甲基纖維素用量為12g)用65mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g丙二醇、10g低取代羥丙基纖維素、4g檸檬酸和3g矯味劑用35mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為78cm/min,然后以82-85℃干燥，剝離即得。
實施例10
奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將45g的成膜材料(丙烯酸酯、普魯蘭多糖和支鏈淀粉組合，其中羥丙甲基纖維素用量為5g，支鏈淀粉用量為5g)用50mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g甘油、20g微晶纖維素、3g乳酸和2g木糖醇用50mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入10g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為60cm/min,然后以82-85℃干燥，剝離即得。
實施例11
奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將60g的成膜材料(丙烯酸酯、普魯蘭多糖和支鏈淀粉組合，其中羥丙甲基纖維素用量為20g，支鏈淀粉用量為15g)用80mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g枸櫞酸三乙酯、15g交聯羧甲基纖維素鈉、3g蘋果酸和3g阿巴斯甜用20mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入10g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為75cm/min,然后以70-72℃干燥，剝離即得。
實施例12
奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(丙烯酸酯、普魯蘭多糖和支鏈淀粉組合，其中羥丙甲基纖維素用量為10g，支鏈淀粉用量為10g)用65mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g甘油、20g微晶纖維素、2g蘋果酸和1g木糖醇用50mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為70cm/min,然后以75-78℃干燥，剝離即得。
實施例13
奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將45g的成膜材料(丙烯酸酯、羥丙基甲基纖維素和聚維酮-乙酸乙烯組合，其中羥丙基甲基纖維素用量為3g，聚維酮-乙酸乙烯用量為15g)用50mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將20g鄰苯二甲酸二丁酯、20g微晶纖維素、2g乳酸和2g木糖醇用50mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為80cm/min,然后以82-85℃干燥，剝離即得。
實施例14
奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將65g的成膜材料(丙烯酸酯、羥丙基甲基纖維素和聚維酮-乙酸乙烯組合，其中羥丙基甲基纖維素用量為10g，聚維酮-乙酸乙烯用量為18g)用70mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g三乙酸甘油酯、10g預膠化淀粉、3g蘋果酸和3g山梨醇用40mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入10g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為50cm/min,然后以65-68℃干燥，剝離即得。
實施例15
奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(丙烯酸酯、羥丙基甲基纖維素和聚維酮-乙酸乙烯組合，其中羥丙基甲基纖維素用量為8g，聚維酮-乙酸乙烯用量為16g)用50mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將18g鄰苯二甲酸二丁酯、20g預膠化淀粉、2g蘋果酸和1g木糖醇用50mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入8g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為70cm/min,然后以73-75℃干燥，剝離即得。
實施例16
奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將45g的成膜材料(丙烯酸酯、海藻酸鈉和羥丙基甲基纖維素組合，其中海藻酸鈉用量為12g，羥丙基甲基纖維素用量為3g)用50mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g鄰苯二甲酸二丁酯、20g交聯羧甲基纖維素鈉、2g檸檬酸和3g木糖醇用40mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為50cm/min,然后以65-67℃干燥，剝離即得。
實施例17
奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將60g的成膜材料(丙烯酸酯、海藻酸鈉和羥丙基甲基纖維素組合，其中海藻酸鈉用量為15g，羥丙基甲基纖維素用量為10g)用70mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將20g丙二醇、10g預膠化淀粉、3g乳酸和3g阿斯巴甜用40mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入10g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為80cm/min,然后以83-85℃干燥，剝離即得。
實施例18
奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(丙烯酸酯、海藻酸鈉和羥丙基甲基纖維素組合，其中海藻酸鈉用量為13g，羥丙基甲基纖維素用量為7g)用55mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g丙二醇、20g交聯羧甲基纖維素鈉、2g乳酸和3g阿斯巴甜用45mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為70cm/min,然后以75-78℃干燥，剝離即得。
實施例19
奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的丙烯酸酯用55mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g丙二醇、20g交聯羧甲基纖維素鈉、2g乳酸和3g阿斯巴甜用45mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為70cm/min,然后以75-78℃干燥，剝離即得。
實施例20
奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉和羥丙基甲基纖維素組合，其中羥丙甲基纖維素30g，海藻酸鈉用量為13g，羥丙基甲基纖維素用量為7g)用55mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g丙二醇、20g交聯羧甲基纖維素鈉、2g乳酸和3g阿斯巴甜用45mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為70cm/min,然后以75-78℃干燥，剝離即得。
實施例21
奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(丙烯酸酯、海藻酸鈉和羥丙基甲基纖維素組合，其中海藻酸鈉用量為13g，羥丙基甲基纖維素用量為7g)用55mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g丙二醇、20g交聯羧甲基纖維素鈉、2g乳酸和3g阿斯巴甜用45mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為20cm/min,然后以75-78℃干燥，剝離即得。
實施例22
奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉和羥丙基甲基纖維素組合，其中羥丙甲基纖維素30g，海藻酸鈉用量為13g，羥丙基甲基纖維素用量為7g)用55mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g丙二醇、20g交聯羧甲基纖維素鈉、2g乳酸和3g阿斯巴甜用45mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g的奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機涂布,涂布速度為70cm/min,然后以50℃干燥，剝離即得。
實施例23
將實施例1-22制得的左旋奧拉西坦口腔膜劑進行評價，包括外觀、厚度、體外崩解、機械性能方面的評價。
評價方式
外觀評價：觀察膜劑表面是否完整光潔，厚度是否一致，色澤是否均勻、有無明顯氣泡。
厚度測定：采用分辨率為0.001mm的數顯千分尺對膜劑進行厚度測量，在每塊膜劑的3個不同部位分別測定3次，記錄數據得到平均厚度。
體外崩解時間研究：通過測定膜劑的崩解時間考察膜的崩解性能及溶解能力。將50mL蒸餾水加入100mL的燒杯中置于磁力攪拌器上，37℃恒溫水浴，轉速100r/min，將測試膜夾在夾子上放入水浴中開始計時，記錄膜劑溶解的時間。在本實驗中，每塊膜劑均隨機裁剪3塊尺寸為1×1cm2的小膜測定，以三次測量結果的平均值作為測量結果。
機械性能評價：
本實驗使用了型號為3365萬能材料試驗機對膜的機械性能進行了評價。將大小為2×0.5cm2的膜放于相距5cm的兩個夾子之間。拉鉗以10mm/min的速度拉膜。膜劑的彈性模量(EM)，是指在彈性變形階段內，外加應力和應變力的比值，可以使用下面的公式進行計算：
彈性模量＝外加應力/應變力/橫斷面積。
膜劑的抗拉強度(TS)也叫強度極限，是指材料在拉斷前承受最大應力值，計算公式為：
抗拉強度＝外加應力/橫截面積。
膜劑的百分伸長率(E％)通過下式計算：
百分伸長率＝長度增加量/原來的長度×100。
實施例1-8的左旋奧拉西坦口腔膜劑的測試結果如下：
注：1)厚度、質量和機械性能的n＝6，含量和含量均勻度的n＝10
以上試驗顯示，實施例1-8所制備的左旋奧拉西坦口腔膜劑表面光滑，厚度均勻性較好，具備適宜的柔韌度和拉伸性能，方便脫模，崩解時間在20s左右。
實施例9-15的左旋奧拉西坦口腔膜劑性能測試結果如下表：
注：1)厚度、質量和機械性能的n＝6，含量和含量均勻度的n＝10
以上試驗顯示，實施例9-15所制備的左旋奧拉西坦口腔膜劑表面光滑，厚度均勻性較好，具備適宜的柔韌度和拉伸性能，方便脫模，崩解時間在20s左右。
實施例16-22的左旋奧拉西坦口腔膜劑的測試結果如下：
注：1)厚度、質量和機械性能的n＝6，含量和含量均勻度的n＝10
以上試驗顯示，實施例16-18所制備的左旋奧拉西坦口腔膜劑表面光滑，厚度均勻性較好，具備適宜的柔韌度和拉伸性能，方便脫模，崩解時間在20s左右，不超過24s；實施例19的膜劑表面有凸起，脫模也較為困難，而且崩解時限也相對延長；實施例20的表面光滑，韌性較好，也容易脫模，但是崩解時間稍長；實施例21的膜劑表面有凸起，脫模也較為困難，而且崩解時限也相對延長；實施例22的膜劑偏濕，有粘連現象，崩解時間稍長。
將實施例1-22制得的左旋奧拉西坦口腔膜劑進行體外溶出度試驗，結果顯示：實施例1-18的左旋奧拉西坦口腔膜劑在10s內即開始崩解，釋藥迅速，5min內溶出超過90％，10min基本溶出完全；實施例19-22制得的左旋奧拉西坦口腔膜劑10s內即開始崩解，釋藥較為迅速，5min內溶出超過70％，10min內溶出超過90％，20min基本溶出完全；
實施例19和實施例20考察了成膜材料對本發明的影響，單用麥芽糊精作為成膜材料，崩解時間稍長，存在著成膜性略差的情況，會導致脫模困難(實施例19)；不用麥芽糊精而制得的膜劑，成膜性能較好，容易脫模，但是崩解時間較長(實施例20)。實施例21和實施例22考察了制膜過程中涂布速度和干燥溫度對膜劑的影響，其中涂布速度過快會導致偏濕，有粘連現象；涂布速度過慢會使得膜劑過干，從而使膜劑較脆。干燥溫度會同樣影響膜劑的脆度和濕度。
綜上，本發明左旋奧拉西坦口腔膜劑外觀均勻完整，色澤均勻，厚薄一致，物理和化學性質穩定，崩解時間短，溶出速度快，起效迅速。