本發明涉及奧拉西坦，具體涉及一種奧拉西坦口腔膜劑及其制備方法。
背景技術：
奧拉西坦(Oxiracetam)，化學名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智藥，是一種羥基氨基丁酸(GABOB)衍生物，能促進學習，增強記憶力，保護受損神經細胞的中樞神經系統藥物。其結構如下：
自其投放市場以來，由于其效果良好、安全性高、適應癥范圍廣、藥物相互作用少以及毒性低等特點，一直是治療癡呆藥物中的主導產品，注射劑、膠囊劑、片劑等劑型相繼開發上市。
CN104069074A公開了一種奧拉西坦注射凍干制劑，該制劑為先將奧拉西坦形成一定濃度的水溶液，然后加入乙醇凍干制得；該凍干制劑基本不含輔料，復溶迅速、質量好、貯存穩定。該類制劑直接注入組織或血管，無吸收過程或吸收過程很短，因而血液濃度可迅速到達高峰發揮作用；但是其研制和生產過程復雜，由于注射劑要求無菌無熱原，生產過程嚴格，步 驟較多需要較高的設備條件，而且注射劑中藥物一般均以分子狀態微米級的固體小粒子分散在水中，分散度很大，且要經過高溫滅菌往往產生藥物水解、氧化、固體粒子聚結變大等穩定性問題。同時由于注射劑直接迅速進入人體，無人體正常生理屏障的保護，因此若劑量不當或注射過快，或藥品質量存在問題，均有可能給患者帶來危害，甚至造成無法挽回的后果。此外注射疼痛、不能由患者自己給藥、注射局部產生硬結以及靜脈注射引起血管炎癥都是臨床應用時存在的問題。
CN101732251A公開了一種奧拉西坦脂質體，由奧拉西坦、磷脂、膽固醇、吐溫80以及適量的滲透壓調節劑和緩沖溶液制得；該脂質體穩定性好、包封率高、毒副作用小；但是脂質體制備工藝復雜，不適合大規模生產；更為重要的是脂質體在人體內的療效還有待進一步研究，目前國內鮮有脂質體制劑用于臨床。
CN103494790A公開了一種奧拉西坦膠囊，由木糖醇、潤滑劑和結晶形式的奧拉西坦制得；制得的奧拉西坦膠囊質量穩定性顯著提高、制備工藝簡單、生產成本降低。CN104739796A公開了一種奧拉西坦片劑，由一定量的奧拉西坦、填充劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑制得；該片劑服用，攜帶，運輸和貯存都比較方便。然而實際臨床中，膠囊劑、片劑時常發生嗆咳事件，而且智力低下的患者以老年人居多，這類病人常常對于藥物吞咽困難，服用奧拉西坦膠囊劑、片劑十分不便。
CN1555794A公開了一種奧拉西坦分散片，由奧拉西坦,崩解劑,潤滑劑及助流劑和粘合劑制得，該藥口服后能迅速地崩解成均勻分散的細微顆粒,有利于藥物溶出吸收；服用方便,可加水分散后口服,也可將其含于口中吮服 或吞服。口服分散片同樣存在嗆咳的問題，而吮服分散片，其起效十分緩慢，而且存在砂礫感及苦味，不利于服用。
口腔膜劑是一種近年來在國外日益廣泛應用的口服固體速釋新劑型，由于其具有無需飲水,可以在口腔迅速溶解的獨特之處,使其具備了多種優勢,尤其適用于老年患者。盡管口腔膜劑具有很多優勢，但其成膜材料與制劑技術的限制而導致載藥量低，崩解時間與抗張立強度不易控制，且多數時候需要掩味等問題，制約了口腔膜劑的發展與應用。
技術實現要素：
本發明的目的在于提供一種奧拉西坦口腔膜劑，該膜劑化學和物理性質穩定，硬度適中，載藥量較高，崩解時間短。
本發明的另一目的是提供上述奧拉西坦口腔膜劑的制備方法，該方法操作簡單，不需要特殊設備，適合工業化生產。
本發明所述份數除特殊說明外，均為重量份。
本發明的目的是這樣實現的：
一種奧拉西坦口腔膜劑，由包括奧拉西坦、成膜材料、填充劑和增塑劑在內的原料按如下配比制得：
上述份數為重量份。
上述成膜材料選自乙基纖維素、海藻酸鈉、羥丙甲基纖維素、果膠、 丙烯酸酯、羧甲基纖維素鈉、聚維酮-乙酸乙烯或支鏈淀粉中的一種或幾種組合。
上述增塑劑選自丙二醇、甘油、鄰苯二甲酸二丁酯、枸櫞酸三乙酯、三乙酸甘油酯、PEG400和PEG600中的一種或幾種組合。
上述填充劑選自微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、預膠化淀粉、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種組合。
發明人在研發過程中發現，成膜材料的選擇對于奧拉西坦口腔膜劑的成功制備至關重要，選擇不恰當會出現成膜性差、外觀不好、崩解時間長等諸多問題。研究表明，使用特定種類與用量的成膜材料，可以制得厚度適中、機械性能良好且崩解時間較短的奧拉西坦口腔膜劑。
優選
一種奧拉西坦口腔膜劑，由包括1-20份奧拉西坦、35-70份成膜材料、5-30份增塑劑和5-30份填充劑制得；所述成膜材料為乙基纖維素。
在進一步的研究中發明人還發現，使用乙基纖維素作為成膜材料制備奧拉西坦口腔膜劑過程中，仍然可能存在膜劑相互粘連，質軟等情形。在大量實驗的基礎上，發明人發現使用合適的增塑劑種類與用量可以解決上述問題。
優選
一種奧拉西坦口腔膜劑，由包括1-20份奧拉西坦、35-65份成膜材料、5-25份增塑劑和5-30份填充劑在內的原料制得；所述成膜材料為乙基纖維素；所述增塑劑為甘油或丙二醇。
更優選：
一種奧拉西坦口腔膜劑，由包括1-20份奧拉西坦、40-65份乙基纖維素、10-25份甘油和5-30份填充劑在內的原料制得。
為了增加奧拉西坦口腔膜劑的溶出速度，上述甘油與乙基纖維素的用量優選甘油：乙基纖維素＝1:3～4。
兼顧患者適應性以及口腔膜劑的崩解時間，上述奧拉西坦口腔膜劑的厚度優選80～120μm，更優選100～110μm。
上述奧拉西坦口腔膜劑的制備方法，采用以下步驟制得：
1)將成膜材料溶于無水乙醇中形成均質粘稠液，然后加入增塑劑并混勻形成物料I；
2)將奧拉西坦和填充劑混勻，用無水乙醇進行分散形成物料II；
3)將物料II與物料I混合，攪拌30-180min，形成奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液；
4)將步驟3)制得的奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液澆鑄在模具上，于45～95℃干燥，室溫冷卻、起膜，切割，即得奧拉西坦口腔膜劑。
具體的說，
一種奧拉西坦口腔膜劑的制備方法，采用如下步驟：
將35-70份成膜材料溶于無水乙醇中形成均質粘稠液，然后加入5-30份增塑劑并混勻形成物料I；
將1-20份奧拉西坦、5-30份填充劑和2-5份矯味劑混勻，用無水乙醇進行分散形成物料II；
3)將物料II與物料I混合，攪拌30-180min，形成奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液；
4)將步驟3)制得的奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液澆鑄在模具上，于45～95℃干燥，室溫冷卻、起膜，切割，即得奧拉西坦口腔膜劑。
其中，
步驟1)和步驟2)中無水乙醇的用量由本領域普通技術人員根據實際需要確定。
上述步驟3)中攪拌速率為400r/min～800r/min，攪拌時間優選60min～120min。
上述步驟4)中切割為根據所需形狀和大小進行切割。
一種左旋奧拉西坦口腔膜劑，由1-20份左旋奧拉西坦、30-80份成膜材料、5-30份填充劑和5-30份增塑劑制得，所述份數為重量份。
上述成膜材料選自海藻酸鈉、羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、果膠、丙烯酸酯、羧甲基纖維素鈉、聚維酮-乙酸乙烯或支鏈淀粉中的一種或幾種組合。
上述增塑劑選自丙二醇、甘油、鄰苯二甲酸二丁酯、枸櫞酸三乙酯、三乙酸甘油酯、PEG400和PEG600中的一種或幾種組合。
上述填充劑選自微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、預膠化淀粉、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種組合。
發明人在研發過程中發現，成膜材料的選擇對于左旋奧拉西坦口腔膜劑的成功制備至關重要，選擇不恰當會出現成膜性差、外觀不好、崩解時間長等諸多問題。在進一步的研究中發明人還發現，制備左旋奧拉西坦口腔膜劑過程中，仍然可能存在膜劑相互粘連，質軟等情形。
優選
一種左旋奧拉西坦口腔膜劑，由1-20份左旋奧拉西坦、35-65份成膜材料、5-25份增塑劑和5-30份填充劑為原料制得；所述成膜材料為乙基纖維素；所述增塑劑為甘油或丙二醇；所述份數為重量份。
更優選：
一種左旋奧拉西坦口腔膜劑，由1-20份奧拉西坦、40-65份乙基纖維素、10-25份甘油和5-30份填充劑制得。
為了增加左旋奧拉西坦口腔膜劑的溶出速度，上述甘油與乙基纖維素的用量優選甘油：乙基纖維素＝1:3～4。
兼顧患者適應性以及口腔膜劑的崩解時間，上述左旋奧拉西坦口腔膜劑的厚度優選80～120μm，更優選100～110μm。
上述左旋奧拉西坦口腔膜劑的制備方法，采用以下步驟制得：
1)將成膜材料溶于純化水中形成均質粘稠液，然后加入增塑劑并混勻形成物料I；
2)將左旋奧拉西坦和填充劑混勻，用純化水進行分散形成物料II；
3)將物料II與物料I混合，攪拌30-180min，形成左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液；
4)將步驟3)制得的左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液澆鑄在模具上，于45～95℃干燥，室溫冷卻、起膜，切割，即得左旋奧拉西坦口腔膜劑。
具體的說，
一種左旋奧拉西坦口腔膜劑的制備方法，采用如下步驟：
將35-70份成膜材料溶于純化水中形成均質粘稠液，然后加入5-30份增塑劑并混勻形成物料I；
將1-20份左旋奧拉西坦、5-30份填充劑和2-5份矯味劑混勻，用純化水進行分散形成物料II；
3)將物料II與物料I混合，攪拌30-180min，形成左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液；
4)將步驟3)制得的左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液澆鑄在模具上，于45～95℃干燥，室溫冷卻、起膜，切割，即得左旋奧拉西坦口腔膜劑。
其中，
步驟1)和步驟2)中純化水的用量由本領域普通技術人員根據實際需要確定。
上述步驟3)中攪拌速率為400r/min～800r/min，攪拌時間優選60min～120min。
上述步驟4)中切割為根據所需形狀和大小進行切割。
本發明具有以下有益效果：
1、本發明奧拉西坦口腔膜劑或左旋奧拉西坦口腔膜劑在口腔內用少量唾液即可溶解，不需用水送服即可用藥，用藥方便。
2、本發明奧拉西坦口腔膜劑或左旋奧拉西坦口腔膜劑外觀均勻完整，色澤均勻，厚薄一致，物理和化學性質穩定，崩解時間短，溶出速度快，起效迅速。
3、本發明奧拉西坦口腔膜劑或左旋奧拉西坦口腔膜劑在舌上粘附后不易吐出，適合吞咽困難的老人，而且通過黏膜吸收，避免了首過消除效應，提高了生物利用度，減少了藥用劑量，從而降低了藥物副作用。
4、本發明以兼顧口腔膜劑的成膜性能、外觀和崩解時間，精心選擇特 定用量的乙基纖維素或乙基纖維素作為成膜材料，使制得的奧拉西坦口腔膜劑或左旋奧拉西坦口腔膜劑厚度適中、機械性能良好且崩解時間較短。
5、本發明以特定的成膜材料與特定種類與用量的增塑劑結合，從而有效的解決了膜劑相互粘連，質軟等技術問題，實現了使制得的奧拉西坦口腔膜劑或左旋奧拉西坦口腔膜劑脫模性能好，硬度適中，機械性能高，崩解時間短，既不會出現硬度過大易于斷裂或者增加崩解時間，也不至于口腔膜劑過于柔軟，而延伸導致劑量不準。
6、本發明制備方法簡單，工藝成本低，適合大規模生產。
實施例
為了使本發明的目的和技術方案更加清楚，下面對本發明的優選實施例進行詳細的描述。要說明的是：以下實施例只用于對本發明進行進一步的說明，而不能理解為對本發明保護范圍的限制。本領域的技術人員根據本發明的上述內容做出的一些非本質的改進和調整均屬于本發明的保護范圍。
本發明所用原料與試劑均為市售產品。其中奧拉西坦原料(含量99.8％，重慶東澤醫藥科技發展有限公司提供，批號為：20140917)；左旋奧拉西坦原料(含量99.9％，重慶東澤醫藥科技發展有限公司提供，批號為：20150317)羥丙甲纖維素(HPMC，美國陶氏化學公司，規格E5)；羥丙纖維素(HPC，美國Ashland公司，規格LF)；乙基纖維素(山東福瑞達生物科技有限公司)；聚乙二醇(PEG)400(湖南華日制藥有限公司)；甘油、無水乙醇(湖南爾康制藥股份有限公司)；枸櫞酸三乙酯(TEC，蚌埠豐原醫藥科技發展有限公司)；低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、預膠化淀粉(安徽山河藥用輔料股份有限公司)；微晶纖維素(MCC，德國JRS公司，規格VIVAPUR 101)；乙腈、甲醇為色譜純，其他試劑為分析 純。實施例中n為測定的奧拉西坦口腔膜劑枚數。
實施例1
一種奧拉西坦口腔膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將40-65份乙基纖維素溶于無水乙醇中形成均質粘稠液，然后加入10-25份甘油并混勻形成物料I；
2)將1-20份奧拉西坦、5-30份填充劑混勻，用無水乙醇進行分散形成物料II；
3)將物料II與物料I混合，以500r/min～800r/min的攪拌速率攪拌60min～120min，形成奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液；
4)將步驟3)制得的奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液澆鑄在模具上，于55～90℃干燥，室溫冷卻、起膜，切割，即得奧拉西坦口腔膜劑。
實施例2
一種左旋奧拉西坦口腔膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將35-60份乙基纖維素溶于純化水中形成均質粘稠液，然后加入15-30份丙二醇并混勻形成物料I；
2)將1-20份左旋奧拉西坦、5-30份填充劑混勻，用純化水進行分散形成物料II；
3)將物料II與物料I混合，以500r/min～700r/min的攪拌速率攪拌70-130min，形成左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液；
4)將步驟3)制得的左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液澆鑄在模具上，于45～85℃干燥，室溫冷卻、起膜，切割，即得左旋奧拉西坦口腔膜劑。
實施例3
1)將乙基纖維素溶于無水乙醇中形成均質粘稠液，然后加入甘油并混勻形成物料I；
2)將奧拉西坦和微晶纖維素混勻，用無水乙醇進行分散形成物料II；
3)將物料II與物料I混合，攪拌，攪拌速率為500r/min～600r/min，攪拌時間為80min～90min，形成奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液；
4)將步驟3)制得的奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液澆鑄在模具上，于72～75℃干燥，室溫冷卻、起膜，切割，即得奧拉西坦口腔膜劑。
實施例4
1)將乙基纖維素溶于50ml無水乙醇中形成均質粘稠液，然后加入甘油并混勻形成物料I；
2)將奧拉西坦和微晶纖維素混勻，用20ml無水乙醇進行分散形成物料II；
3)將物料II與物料I混合，攪拌，攪拌速率為500r/min～600r/min，攪拌時間為90min～100min，形成奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液；
4)將步驟3)制得的奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液澆鑄在模具上，于75～90℃干燥，室溫冷卻、起膜，切割，即得奧拉西坦口腔膜劑。
實施例5
1)將乙基纖維素溶于50mL純化水中形成均質粘稠液，然后加入丙二醇并混勻形成物料I；
2)將左旋奧拉西坦和預膠化淀粉混勻，用35mL純化水進行分散形成物料II；
3)將物料II與物料I混合，攪拌，攪拌速率為500r/min～600r/min，攪拌時間為70min～80min，形成左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液；
4)將步驟3)制得的左旋奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液澆鑄在模具上，于72～85℃干燥，室溫冷卻、起膜，切割，即得左旋奧拉西坦口腔膜劑。
實施例6
1)將乙基纖維素溶于50份無水乙醇中形成均質粘稠液，然后加入丙二醇并混勻形成物料I；
2)將奧拉西坦和低取代乙基纖維素混勻，用30份無水乙醇進行分散形成物料II；
3)將物料II與物料I混合，攪拌，攪拌速率為500r/min～600r/min，攪拌時間為70min～80min，形成奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液；
4)將步驟3)制得的奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液澆鑄在模具上，于72～85℃干燥，室溫冷卻、起膜，切割，即得奧拉西坦口腔膜劑。
對比例1
1)將50份海藻酸鈉溶于50份無水乙醇中形成均質粘稠液，然后加入20份丙二醇并混勻形成物料I；
2)將15份奧拉西坦和20份低取代乙基纖維素混勻，用30份無水乙醇進行分散形成物料II；
3)將物料II與物料I混合，攪拌，攪拌速率為500r/min～600r/min，攪拌時間為70min～80min，形成奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液；
4)將步驟3)制得的奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液澆鑄在模具上，于72～85℃干燥，室溫冷卻、起膜，切割，即得奧拉西坦口腔膜劑。
對比例2
1)將50份海藻酸鈉溶于50份無水乙醇中形成均質粘稠液，然后加入20份鄰苯二甲酸二丁酯并混勻形成物料I；
2)將15份奧拉西坦、20份低取代乙基纖維素和5份木糖醇混勻，用30份無水乙醇進行分散形成物料II；
3)將物料II與物料I混合，攪拌，攪拌速率為500r/min～600r/min，攪拌時間為70min～80min，形成奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液；
4)將步驟3)制得的奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液澆鑄在模具上，于72～85℃干燥，室溫冷卻、起膜，切割，即得奧拉西坦口腔膜劑。
對比例3
1)將50份乙基纖維素溶于50份無水乙醇中形成均質粘稠液，然后加入20份三乙酸甘油酯并混勻形成物料I；
2)將15份奧拉西坦、20份低取代乙基纖維素和5份木糖醇混勻，用30份無水乙醇進行分散形成物料II；
3)將物料II與物料I混合，攪拌，攪拌速率為500r/min～600r/min，攪拌時間為70min～80min，形成奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液；
4)將步驟3)制得的奧拉西坦無氣泡混懸粘稠液澆鑄在模具上，于72～85℃干燥，室溫冷卻、起膜，切割，即得奧拉西坦口腔膜劑。
口腔膜劑性質測定
測定方法
厚度和質量
用測厚儀在膜劑不同的位置進行厚度測定(4個角和中心)，并精密稱定每枚膜劑質量，計算均值和標準偏差。
機械性能
衡量膜劑機械性能主要有3個指標：抗張強度、伸長率和耐折度。將膜劑切割成2.0cm×3.0cm大小，每枚膜劑采用拉力試驗機(拉伸速度為25mm/min)縱向拉伸，直至膜劑斷裂為止，記錄讀數，計算抗張強度和伸長率。在膜劑同一部位反復折疊至其斷裂以測定膜劑的耐折度，用斷裂前雙折疊次數的對數來表示耐折度。
含量
采用HPLC法測定奧拉西坦口腔膜劑的含量。色譜條件：色譜柱InertSustain C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；0.02mol/L磷酸二氫鈉溶液為流動相，檢測波長210nm；柱溫30℃；流速0.6ml/min；進樣量20μl。奧拉西坦濃度c在0.5～100μg/ml范圍內與峰面積A線性關系良好，線性方程為A＝3.7381×104c+3.7513×103，R2＝0.9998。本法日內RSD為0.60％(n＝6)，平均回收率為100.4％(n＝9)，可直接用于奧拉西坦口腔膜劑的分析測定。用類似方法也可以直接用于左旋奧拉西坦口腔膜劑的分析測定。
實施例3-6及對比例1-3測試結果具體如下表：
注：1)厚度、質量和機械性能的n＝6，含量和含量均勻度的n＝10
所制備的奧拉西坦膜劑/左旋奧拉西坦膜劑厚度均勻性較好，具備適宜的柔韌度和拉伸性能，重量差異和含量均勻度符合中國藥典2010年版二部的規定。實施例3-6制得的膜劑A+1.80×S均小于4，對比例1-3制得的口 腔膜劑A+1.80×S在5以上。
崩解時間
將膜劑放入裝有37℃純化水50ml的燒杯中，渦旋。肉眼觀察，記錄膜劑的崩散時間，每個實施例取3枚膜劑進行測定。
結果實施例3-6及對比例1-3的平均崩解時間為：
實施例3-6制得的膜劑崩解時間均小于30s，對比例1-3制得的口腔膜劑崩解時間在45s以上。
體外溶出度試驗
溶出度測定采用漿法，測定實施例3-6及對比例1-3的口腔膜劑的溶出度，溶出介質為水，溶出體積為1000mL，溫度為37℃，轉速100rpm。
結果具體見下表。
試驗顯示：實施例3-6的膜劑在10s內即開始崩解，釋藥迅速，5min內溶出超過85％，10min基本溶出完全；對比例1-3制得的口腔膜劑10s內即開始崩解，釋藥迅速，5min內溶出超過70％，10min內溶出超過90％，20min基本溶出完全；
對比例1考察成膜材料對本發明的影響(參照參照實施例6)，試驗顯示海藻酸鈉作為成膜材料時，制備的膜劑的崩解時間大于40s，溶出度比乙基纖維素作為成膜材料稍慢。發明人還用其他成膜材料(果膠、丙烯酸酯、羧甲基纖維素鈉、支鏈淀粉、聚維酮-乙酸乙烯)參照對比例1進行試驗，結果顯示丙烯酸酯、羧甲基纖維素鈉和支鏈淀粉作為成膜材料制得的口腔膜劑成膜性和外觀較好，但其崩解時間較長；果膠和聚維酮-乙酸乙烯制得的口腔膜劑機械性能較差，且脫模性能比不及乙基纖維素制得的口腔膜劑。
實施例7-14
實施例7-14按以下參數參照實施例4-6的步驟操作：
參照上述方法測量實施例7-14制得的口腔膜劑的性質。
厚度、質量、機械性能、含量和含量均勻度檢測如下表：
注：1)厚度、質量和機械性能的n＝6，含量和含量均勻度的n＝10
所制備的膜劑厚度均勻性較好，具備適宜的柔韌度和拉伸性能，重量差異和含量均勻度符合中國藥典2010年版二部的規定。
崩解時間，具體見下表：
實施例7-14制得的口腔膜劑崩解特性良好。
體外溶出度試驗，具體見下表
試驗顯示口腔膜劑溶解性良好。
綜上，本發明奧拉西坦口腔膜劑/左旋奧拉西坦口腔膜劑外觀均勻完整，色澤均勻，厚薄一致，物理和化學性質穩定，崩解時間短，溶出速度快，起效迅速。