本發明涉及一種治療小兒呼吸道感染的中藥組合物。
背景技術：
感冒是感受外邪引起的外感疾病，急性上呼吸道感染系由各種病原引起的上呼吸道的急性感染(簡稱上感)，俗稱“感冒”，是兒科最常見的疾病之一，以發熱、鼻塞流涕、咳嗽、咽紅為主要臨床癥狀。感冒可分為兩種，普通感冒為冒受風邪所致，一般病邪輕淺，以肺系癥狀為主，不造成流行；時行感冒為感受時邪病毒所致，病邪較重，具有流行特征。本病一年四季均可發生，以氣候驟變及冬春季節發病率較高。可通過含有病毒、細菌的飛沫或被污染的物品傳播，各種病毒和細菌均可引起，但以病毒為多見，約占90％以上，主要有鼻病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒、冠狀病毒等。病毒感染后可繼發細菌感染，最常見為溶血性鏈球菌，其次為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等。輕癥病變僅有上呼吸道卡他性變化，重癥則以出血性壞死性支氣管炎及間質性肺炎為主。嬰幼兒時期由于上呼吸道的解剖和免疫特點而易患本病。營養障礙性疾病，如維生素D缺乏性佝僂病、或免疫缺陷病、氣候改變和環境不良等因素，則易發生反復上呼吸道感染或使病程遷延。
現有的治療小兒感冒的中藥組合物有中國專利CN200610075711.0，該專利公開的中藥組合物是采用下列重量配比的原料藥物組合而成：原料藥組成為：金銀花10-60重量份、連翹10-60重量份、板藍根10-60重量份、薄荷5-30重量份、柴胡10-60重量份、牛蒡子5-30重量份、荊芥穗5-30重量份、石膏30-100重量份、黃芩10-60重量份、梔子5-30重量份、桔梗5-30重量份、赤芍5-30重量份、蘆根10-60重量份、苦杏仁5-30重量份、淡竹葉10-60重量份、枳殼5-30重量份、六神曲5-30重量份、僵蠶5-30重量份、防風5-30重量份、甘草5-30重量份。
中國專利申請CN201210495511.6公開了一種治療小兒感冒的中藥組合物，其配方為：板藍根10-20；白薇10-20；防風10-20；生姜10-20；菊花10-20；連翹10-20；地骨皮10-20；荊芥穗5-15；青黛3-7；生地15-25；生石膏15-25制備時，將以上藥材焙干，碾壓，研磨后，制成細粉，分成小包，每包8g。其 為直接服用生藥粉。
中國專利CN200610075711.0則公開了一種治療小兒感冒的藥物組合物及其制備方法和質量控制方法，該藥物組合物由金銀花、連翹、板藍根、薄荷、柴胡、牛蒡子、荊芥穗、石膏、黃芩、梔子、桔梗、赤芍、蘆根、苦杏仁、淡竹葉、枳殼、六神曲、僵蠶、防風、甘草制成。制備方法為：上述二十味原料藥，金銀花、連翹、荊芥穗、薄荷、枳殼、柴胡提取揮發油，蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣與其余十四味原料藥加水煎煮，合并煎液，濾過，醇沉，濾液濃縮成清膏；加入常規輔料，按照常規工藝，制成口服液體制劑。
技術實現要素：
本發明的目的是提供一種合理組方、療效確切的用于治療小兒感冒的中藥組合物。
本發明提供的治療小兒感冒的中藥組合物具有如下的生藥組成：
甘草的用量為本領域技術人員能夠確定的，按照上述組方的要求，甘草的用量為40--80g。
優選的生藥配比為：
優選的生藥配比為：
優選的生藥配比為：
全方解表清熱、宣肺止咳，主治外感風寒，入肺化熱證。用于治療小兒感冒引起的發熱、咳嗽。癥見：發熱、咳嗽，流涕、噴嚏，畏風寒，咽癢或痛，食納不佳，舌質淡紅或舌邊尖紅，苔薄或薄黃，指紋淡紅或淡紫，脈浮或浮數。其中荊芥、防風解表散寒，共為君藥；臣以杏仁、桔梗宣肺化痰，生石膏清宣肺熱，連翹清熱解表；佐以桑白皮、地骨皮加強清肺熱、瀉肺火之功，熱傷津液，加蘆根清熱生津，小兒脾常虛，加雞內金、焦山楂消食化積；甘草為使，調和諸藥。
本發明提供的中藥組合物可以采用常規的中成藥的制備方法來制備。
通常的制備方法是采用水或醇提取，然后濃縮；濃縮液可以調制為口服液等劑型，也可以繼續去溶劑后濃縮為浸膏。
得到浸膏后，可以再制備成片劑、顆粒劑或者膠囊。
優選的制備方案是：
1)荊芥、防風、苦杏仁、連翹用水蒸餾，收集芳香水，蒸餾后水溶液濃縮備用；
2)桔梗、雞內金、桑白皮、蘆根、焦山楂、生石膏、地骨皮、甘草八味藥加水煎煮，煎煮液濃縮后，與步驟1)中獲得的濃縮液合并；
3)濃縮液醇沉過濾，濾液，加入步驟1)中獲得的芳香水。
上述步驟2)中濃縮液的相對密度約為1.12--1.17。本申請中所說的相對密度的測量是在60℃下熱測數值。
口服液中還需在濃縮液中加入pH調節劑和藥用輔料。藥用輔料包括但不限于矯味劑，例如甜菊素。本發明實施例中添加的甜菊素的量為使最終口服液中的重量體積百分濃度為0.2％。
本發明實施例進行了如下的藥效研究：
(1)體內抗病毒實驗：中藥組合物對流感病毒感染小白鼠具有一定保護作用。
(2)體外抗菌實驗：中藥組合物對金黃色葡萄球菌，表皮葡萄球菌、乙型溶血性鏈球菌、甲型溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、肺炎支原體均具有一定的抑殺作用
(3)鎮咳實驗：中藥組合物能明顯延長濃氨水致小鼠咳嗽的潛伏期、減少咳嗽次數；延長枸櫞酸引豚鼠咳嗽的潛伏期、減少咳嗽次數，具有鎮咳作用。
(4)祛痰試驗：中藥組合物能明顯增加小鼠氣管酚紅排泄量具有一定祛痰作用。
(5)解熱試驗：中藥組合物能降低內毒素致家兔發熱試驗體溫，具有一定解熱作用。
本發明提供的具有一定的抗菌、抗病毒、鎮咳、平喘、祛痰、解熱、鎮痛、抗炎及健胃消食作用實驗。
具體實施方式
為了對本發明進行更進一步的詳細描述，給出具體實施例，但僅作為闡明本發明，而不是為了限制本發明的范圍。
實施例1
本發明藥物組合物的口服劑型。
按照表1中組合物序號1取荊芥、防風、生藥，用20倍水蒸餾2次，收集芳香水，蒸餾后水溶液濃縮備用；按表1組合物序號1取桔梗、雞內金、桑白皮、蘆根、焦山楂、生石膏、地骨皮、甘草，加水提取2次。加水量分別為10倍、8倍，第一次提取2小時，第二次提取1.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度約為1.12--1.17，醇沉，加入pH調節劑及藥用輔甜菊素，添加的甜菊素的量為使最終口服液中的重量體積百分濃度為0.2％。
表1 (份)
實施例2
本發明藥物組合物的口服液劑型。
按照表1中組合物序號2取荊芥、防風、生藥，用20倍水蒸餾2次，收集芳香水，蒸餾后水溶液濃縮備用；按表1組合物序號2取桔梗、雞內金、桑白皮、蘆根、焦山楂、生石膏、地骨皮、甘草，加水提取2次。加水量分別為10倍、8倍，第一次提取2小時，第二次提取1.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度約為1.12--1.17，醇沉，加入pH調節劑及藥用輔甜菊素，添加的甜菊素的量為使最終口服液中的重量體積百分濃度為0.2％。
實施例3
本發明藥物組合物的膠囊劑劑型。
按照表1中組合物序號3取生藥，加60％乙醇浸泡0.5小時后提取2次，加水量分別為7倍、5倍，第一次提取2小時，第二次提取1小時，過濾，合并濾液，濃縮、干燥、粉碎后加輔料適量，混勻，制粒，過篩，干燥，將制得的顆粒裝入膠囊殼，制成膠囊劑，即制得膠囊劑型的藥物組合物制劑。
實施例4
本發明組合物的滴丸劑型。
按照表1中組合物序號4取生藥，加50％乙醇浸泡0.5小時后提取2次，加水量分別為6倍、4倍，第一次提取2小時，第二次提取1小時，過濾，合并濾液，濃縮、干燥、粉碎后加輔料適量，制得該藥物組合物的滴丸。
實施例5
本發明組合物的軟膠囊劑型。
按照表1中組合物序號5取生藥，加水浸泡0.5小時后提取2次，加水量分別為7倍、5倍，第一次提取2小時，第二次提取1小時，過濾，合并濾液，濃縮、干燥、粉碎后加輔料適量，混勻，用明膠作囊殼材料，壓制成軟膠囊，制得該藥物組合物的軟膠囊。
實施例6
本發明組合物的微丸劑型。
按照表1中組合物序號6取生藥，加水浸泡0.5小時后提取2次，加水量分別為6倍、4倍，第一次提取2小時，第二次提取1小時，過濾，合并濾液，濃縮、干燥、粉碎后加輔料適量，制得該藥物組合物的微丸。
實施例7
本發明組合物的口腔崩解片
按照表1中組合物序號7取生藥，加水浸泡0.5小時后提取2次，加水量分別為6倍、4倍，第一次提取2小時，第二次提取1小時，過濾，合并濾液，濃縮、干燥、粉碎后加輔料適量，制得該藥物組合物的口腔崩解片。
實施例8
本發明組合物的分散片
按照表1中組合物序號8取生藥，加水浸泡0.5小時后提取2次，加水量分別為6倍、4倍，第一次提取2小時，第二次提取1小時，過濾，合并濾液，濃縮、干燥、粉碎后加輔料適量，制得該藥物組合物的分散片。
實施例9
用實施例1-8獲得的各批次中藥組合物進行藥效實驗如下：
一、本發明提供的中藥組合物對流感病毒感染小鼠死亡的保護作用
取ICR小鼠120只，體質量18g±2g，雌雄各半，先按性別、體重隨機分層，分別為正常動物對照組、病毒感染對照組，本發明提供的中藥組合物高、中、低劑量組、利巴韋林組。小鼠先用乙醚輕度麻醉，正常對照組小鼠用細胞生長維持液滴鼻；流感病毒組小鼠以血滴凝度640以上的病毒尿囊液(甲型流感病毒(A/PR/8/34))10-5.5病毒液滴鼻感染，每只100μL；從感染當日灌胃給藥，每天1次，灌胃容積0.2mL/10g，連續7天。并逐日觀察動物發病癥狀，死亡數，記錄14天內各組小鼠的死亡率和平均存活天數，以及肺指數抑制率。
結果小鼠感染病毒14d內，與模型組比較，本發明組合物各組動物的死亡數明顯降低、小鼠平均存活天數明顯延長，差異有統計學意義(P＜0.05)，表明本發明組合物對甲型流感病毒感染小鼠具有明顯的保護作用，本發明組合物對甲型流感病毒有較好的抑制作用。
表2 各藥物組對流感病毒感染小鼠的保護作用(n＝10)
注：與模型組比較，*P＜0.05；與利巴韋林組比較，#P＜0.05。
表3 各藥物組對流感病毒小鼠肺指數抑制率(n＝10)
注：與模型組比較，*P＜0.05；與利巴韋林組比較，#P＜0.05。
二、本發明提供的中藥組合物對臨床分離細菌的影響
體外2倍稀釋法分別測定本發明組合物對臨床分離金黃色葡萄球菌，表皮葡萄球菌、乙型溶血性鏈球菌、甲型溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、肺炎支原體的最低抑菌濃度與最低殺菌濃度，結果發現本發明提供的中藥組合物片均具有一定的抑殺作用，見表4。
三、本發明提供的中藥組合物鎮咳、祛痰、解熱
2.2.1 對氨水引咳小鼠的影響
取ICR小鼠70只，雌雄各半，體重18～22g，按性別、體重分層隨機分為7組，每組10只。空白對照組給予蒸餾水，其他組分別給本發明提供的中藥組合物4倍、2倍、1倍劑量、1/2倍(15.6、7.8、3.9、1.95mL/kg)以及陽性藥可待因(0.047g/kg)。灌胃給藥體積20ml/kg，每日一次，連續5天。末次給藥后1h，將小鼠逐只放入YLS-8A多功能誘咳引喘儀，噴入28％濃氨水30s引咳，噴霧終止后立即取出小鼠，記錄2min內小鼠的咳嗽次數及第一次咳嗽時間。
結果見表5。與模型對照組比較，磷酸可待因組和本發明提供的中藥組合物4倍、2倍、1倍劑量組小鼠濃氨水致咳的潛伏期明顯延長，小鼠咳嗽次數明顯減少，差異具有統計學意義(P≤0.01)。表明本發明提供的中藥組合物能顯著性延長濃氨水致小鼠咳嗽的潛伏期及咳嗽次數，具有鎮咳作用。
表5.本發明提供的中藥組合物對小鼠濃氨水致咳的影響(n＝10)
注：與模型對照組比較，*P≤0.05，**P≤0.01
2.2.2 對枸櫞酸引咳豚鼠的影響
取豚鼠90只，雄性，250～300g，適應性飼養3天后，將豚鼠放入多功能引咳儀中，噴入17.5％枸櫞酸霧化氣1min，觀察豚鼠在10min內的咳嗽次數，剔除咳嗽15次以下的。挑選符合要求的豚鼠70只，按咳嗽次數分層隨機分為7組，每組10只。模型對照組給予蒸餾水，其他各組分別給予本發明提供的中藥組合物4倍、2倍、1倍、1/2倍劑量(9.3、4.65、2.325、1.163ml/kg)以及陽性藥可待因(0.028g/kg)。灌胃給藥體積10ml/kg，每日一次，連續5天。末次 給藥1h后，將豚鼠放入YLS-8A多功能引咳儀中，噴入17.5％枸櫞酸霧化氣1min，觀察豚鼠第一次咳嗽時間和10min內咳嗽次數。
結果見表6。與模型對照組比較，本發明提供的中藥組合物4、2倍劑量組、磷酸可待因組豚鼠咳嗽潛伏期明顯延長和10min內咳嗽次數明顯減少，差異具有統計學意義(P≤0.05或P≤0.01)；本發明提供的中藥組合物1倍、1/2倍劑量組豚鼠咳嗽潛伏期與咳嗽次數變化不明顯，差異不具有統計學意義(P＞0.05)。表明本發明提供的中藥組合物4、2倍劑量組能顯著性延長枸櫞酸致豚鼠咳嗽的潛伏期以及減少其咳嗽次數，具有鎮咳作用。
表6.本發明提供的中藥組合物對豚鼠枸櫞酸引咳的影響(n＝10)
注：與空白對照組比較，*P≤0.05，**P≤0.01
2.4 祛痰作用
2.4.1 小鼠酚紅祛痰實驗
取ICR小鼠60只，雌雄各半，體重18～22g，按性別、體重分層隨機分組，每組10只。空白對照組給予蒸餾水，其他各組分別給予本發明提供的中藥組合物4倍、2倍、1倍劑量(15.6、7.8、3.9mL/kg)以及陽性藥氯化銨(1.0g/kg)。灌胃給藥體積20ml/kg，每日一次，連續7天。末次給藥30min后，腹腔注射2.5％酚紅生理鹽水溶液0.1ml/10g。注射30min后處死，固定鼠體，分離氣管，氣管插管并與注射器相連，將5％NaHCO31ml緩慢注入氣管內，然后輕輕吸出，如此反復3次，合并3次灌洗液放置一定時間使雜質沉淀，得到的透明紅色上清液，UV-1800日本島津紫外分光光度計于波長545nm處比色，根據酚紅標準曲線計算出酚紅量。
結果見表7。與空白對照組比較，本發明提供的中藥組合物4倍、2倍劑量 組、氯化銨組小鼠氣管酚紅排泄量明顯增加，差異具有統計學意義(P≤0.05或P≤0.01)。表明本發明提供的中藥組合物能明顯增加小鼠氣管酚紅排泄量，具有一定的祛痰作用。
表7 本發明提供的中藥組合物對小鼠酚紅排泄的影響(n＝10)
注：與空白對照組比較：*P≤0.05，**P≤0.01.
2.5 解熱作用
2.5. 1內毒素致家兔發熱實驗
健康成年新西蘭兔70只，雌雄各半，體重1.8～2.2kg。適應性飼養3天，實驗前剔除體溫不合格動物。選取體溫體溫合格的兔60只，按體溫分層隨機分為6組，每組10只。空白對照組給予蒸餾水，其他各組分別給本發明提供的中藥組合物4倍、2倍、1倍劑量(5.6、2.8、1.4ml/kg)以及陽性藥安乃近(0.14g/kg)。灌胃給藥，灌胃體積10ml/kg，每日1次，連續3天。末次給藥前，預測兔基礎體溫體溫2次，做為致熱前基礎體溫，然后每只耳緣靜脈注射大腸桿菌內毒素10ug/kg，注射后立即灌胃給予相應藥物。然后測定致熱后0.5h，1h、2h、3h、4h、6h各組兔體溫值。
結果見表8。與空白對照組比較，清解口服液4倍劑量組大鼠藥后1h、2h、3h、4h時間點體溫及差值均降低，差異無統計學意義(P≤0.01或P≤0.05)；清潔口服液2倍劑量組大鼠藥后2h、3h、4h時間點體溫及差值均降低，差異無統計學意義(P≤0.01或P≤0.05)；清解口服液1倍劑量組大鼠藥后2h時間點體溫及差值均降低，差異無統計學意義(P≤0.01或P≤0.05)；安乃靜組大鼠藥后1h、2h、3h、4h時間點體溫及差值均降低，差異無統計學意義(P≤0.01或P≤0.05)。提示，本發明提供的中藥組合物能降低內毒素致家兔發熱試驗體溫，具有一定的解熱作用。
本發明提供的中藥組合物能明顯延長濃氨水致小鼠咳嗽的潛伏期、減少咳嗽次數；延長枸櫞酸引豚鼠咳嗽的潛伏期、減少咳嗽次數，具有鎮咳作用。
本發明提供的中藥組合物能明顯增加小鼠氣管酚紅排泄量；具有一定祛痰作用。
本發明提供的中藥組合物能降低內毒素致家兔發熱試驗體溫；具有一定解熱作用。
實施例10
臨床療效觀察。
病程在72小時及以內者，發病后未使用過抗生素等抗感染西藥或同類中藥，年齡在1～14周歲之間的小兒感冒(外感風寒、入肺化熱證)患兒150例，隨機分為觀察組和對照組，其中觀察組90例。
觀察組：口服本發明提供的中藥組合物序號1：1～3歲1次5～10ml；4～6歲1次10～15ml；7～9歲1次15～20ml；10～14歲1次20～30ml。一日3次。同時服用兒感清口服液模擬劑：1～3歲，1次10ml，一日2次；4～7歲，1次10ml，一日3次；8～14歲，1次20ml，一日3次。對照組：口服兒感清口服液(市售)：1～3歲，1次10ml，一日2次；4～7歲，1次10ml，一日3次；8～14歲，1次20ml，一日3次。同時服用荊桔口服液模擬劑：1～3歲1次5～10ml；4～6歲1次10～15ml；7～9歲1次15～20ml；10～14歲1次20～30ml。一日3次。2組療程均為5天。
兩組治療前后單項證候出現頻數的比較
對治療前兩組各單項證候出現頻數進行比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。治療后兩組在發熱、咳嗽、噴嚏、畏風寒、咽部不適、肺部聽診方面的改善差異雖無統計學意義(P＞0.05)，但在流涕、納食不佳方面觀察組明顯優于對照組，差異具有統計學意義(P＜0.05)，見表9。
表9 兩組治療前后單項證候出現頻數比較(例)
注：與對照組治療后比較★P＜0.05。
2.2 兩組治療前后中醫證候總積分比較
兩組治療前中醫證候總積分比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。治療后兩組的中醫證候積分均有所改善(P＜0.05)，且觀察組優于對照組(P＜0.05)。見表10。
表10 兩組治療前后中醫證候積分情況比較(分)
注：與本組治療前比較▲P＜0.05，與對照組治療后比較★P＜0.05。
2.3 兩組臨床療效比較
經治療后觀察組臨床痊愈6例，顯效70例，有效10例，無效4例，總有效率為95.6％；對照組臨床痊愈3例，顯效33例，有效19例，無效5例，總有效率為91.7％。采用Ridit分析，R觀＝0.453，CI＝[0.409，0.496]，R對＝0.571，CI＝[0.504，0.638]，兩總體R值的95％CI無重疊，故按α＝0.05水準認為差別有統計學意義，R觀＝0.453＜R對＝0.571，觀察組臨床療效優于對照組(P＜0.05)。見表11。
表11 兩組臨床療效比較[例(％)]
注：與對照組比較★P＜0.05。