本發明涉及藥物制劑，具體涉及一種含有枸櫞酸阿爾維林的膠囊劑及其制備方法。
背景技術：
阿爾維林為人工合成的罌粟堿衍生物，是一種選擇性平滑肌松弛藥，它直接作用于平滑肌膽堿M受體，可選擇性的作用于胃腸道、子宮和泌尿道生殖器官的平滑肌，具有解痙作用。由于其對平滑肌的解痙作用約為罌粟堿的2.5～3倍，為阿托品的5倍，但其抗膽堿作用僅為阿托品的萬分之一，正常劑量下幾乎不影響氣管或血管平滑肌，因此治療劑量下幾乎無副作用，其廣泛應用于腸易激綜合征、腸痙攣、腹痛、憩室炎引起的疼痛、膽道痙攣、痛經、子宮痙攣、泌尿道結石或感染引發的痙攣性疼痛、下泌尿道感染引起的尿頻、膀胱痙攣及其他痙攣性疼痛。
目前國內上市的枸櫞酸阿爾維林膠囊為英國Norgine公司所生產，通過對該上市產品的膠囊內容物進行電鏡分析，發現其是以粉末直接填充的方式來制備枸櫞酸阿爾維林膠囊，即將阿爾維林與賦形劑混合后，不經過制粒過程而直接填充膠囊殼。由于枸櫞酸阿爾維林膠囊劑用于治療腸痙攣、腹痛、膽道痙攣、痛經等急性病癥，只有具備快速溶出的制劑才能夠達到迅速起效的目的以解決患者的病痛。而采用不經過制粒的直接粉末充填，對制劑的溶出和快速起效是十分有利的。
然而，粉末填充對制劑的處方、生產環境以及膠囊填充設備的要求均非常高，現有技術在粉末填充膠囊時，常常難以將產品的裝量差異控制在國家藥典規定的范圍內，因此，仍需要對現有常用的膠囊填充設備更普遍適用的方法，以制備符合藥典規定的裝量差異限度并同時具備快速溶出行為的枸櫞酸阿爾維林膠囊劑。
技術實現要素：
本發明提供了一種含有枸櫞酸阿爾維林的膠囊劑，其不僅能夠滿足國家藥典裝量差異的標準，并出人意料地比粉末直接填充具有更為快速的溶出度，能夠在pH4.0的溶出介質中15分鐘溶出85%以上的藥物，使得制劑能夠快速起效。
所述膠囊劑含有20％～60％w/w的枸櫞酸阿爾維林、40％～80％w/w的淀粉和/或淀粉衍生物、0.5％～10％w/w的潤滑劑，并且所述膠囊劑是由膠囊中各組分經過濕法制粒后填充至膠囊殼制備得到。
所述淀粉衍生物為糊精、部分預膠化淀粉、預膠化淀粉和羧甲基淀粉中的一種或多種，優選為部分預膠化淀粉和羧甲基淀粉鈉中的一種或兩種，最優選為羧甲基淀粉鈉。
所述潤滑劑為滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂中的一種或多種，優選為硬脂酸鎂。
所述膠囊劑還可以含有4％～10％w/w的粘合劑，所述粘合劑為羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素中的一種或多種。
本發明提供了一種優選的含有枸櫞酸阿爾維林的膠囊劑，其組成為：
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本發明還提供了一種更優選的含有枸櫞酸阿爾維林的膠囊劑，其組成為：
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所述膠囊劑的的制備方法為：
（1）取處方量的枸櫞酸阿爾維林，加入其重量50％的淀粉，混合均勻后，過50目篩；剩余的淀粉與處方量的硬脂酸鎂分別過50目篩，將之前淀粉與枸櫞酸阿爾維林的混合物與剩余的淀粉混合均勻，得預混粉；
（2）取處方量的淀粉（制漿用），先用1倍重量的冷水分散，攪拌情況下再加入沸水，繼續攪拌至膠化，配制成5%的淀粉漿；
（3）取預混粉，加入淀粉漿進行攪拌制粒，濕顆粒過20目篩，于60-80℃下干燥至水分為2％～6％，干顆粒稱重，將處方量的羧甲基淀粉鈉與其3倍重量的干顆粒混合，再將混合后的物料和剩余的干顆粒混合均勻，再加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻后填充至膠囊殼。
本領域技術人員已知，膠囊劑必須確保裝量差異符合藥典規定，并且由于枸櫞酸阿爾維林膠囊劑用于臨床急性病癥，因此需要藥物快速起效。因此產品需兼顧裝量差異和溶出兩方面的質量特征。
一般性認為，藥物粉末充填由于不經過制粒，故在溶出過程中無顆粒崩解過程，往往有利于制劑的溶出。但由于不經過制粒的藥粉直接充填時、藥粉流動性較差，裝量差異很難滿足規定。以粉末充填制備的枸櫞酸阿爾維林膠囊劑，其裝量差異通常在13%～22%之間，遠大于藥典規定的限度（2010版中國藥典規定平均裝量在0.30g以下的膠囊劑，其裝量差異限度為±10%，平均裝量在0.30g和0.30g以上的膠囊劑，其裝量差異限度為±7.5%），為了解決此問題，本發明人嘗試對制劑處方進行調整，例如以流動性更好的乙基纖維素、微晶纖維素等作為填充劑，或者加入氣態微粉硅膠、二氧化硅等助流劑以增加粉末的流動性；或者在生產環境中增加除濕機，控制空氣中的水分含量以緩解粉末因吸濕而導致的流動性差；或者更換不同廠家、不同型號的膠囊填充設備，但上述方法制備的粉末直接填充的枸櫞酸阿爾維林膠囊劑，其裝量差異均沒有明顯的改善。
本發明人進一步發現，雖然將大多數處方組成用制粒后充填的方式制備膠囊，能夠解決裝量差異的問題，但普遍以犧牲制劑的溶出度為代價，從而影響了制劑療效的發揮。但是本發明人發現，令人驚異地，當以20％～60％w/w的枸櫞酸阿爾維林、40％～80％w/w的淀粉和/或淀粉衍生物和0.5％～10％w/w的潤滑劑，添加或不添加其他可選的賦形劑濕法制粒后填充膠囊，竟出人意料地比粉末直接填充具有更快的溶出度，能夠15分鐘溶出85%以上，達到快速溶出的目的，這不僅解決了由粉末填充導致的裝量差異問題，同時還提供了能夠快速起效的制劑。
由于枸櫞酸阿爾維林在pH 4.0的緩沖溶液中溶解性最低（參見下表），因此，為保證制劑在更廣泛范圍的患者，尤其是胃酸缺乏的患者中的適用性，本發明所述溶出度試驗主要是在pH4.0的緩沖介質中進行。
枸櫞酸阿爾維林在37℃的各緩沖鹽溶液中溶解性檢測結果
本發明所述的淀粉衍生物為糊精、部分預膠化淀粉、預膠化淀粉和羧甲基淀粉中的一種或多種，優選為部分預膠化淀粉和羧甲基淀粉鈉中的一種或兩種，最優選為羧甲基淀粉鈉。
本發明所述的潤滑劑為滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂中的一種或多種，優選為硬脂酸鎂。
本發明所述的濕法制粒為本領域技術人員所熟知的技術，濕法制粒是把粉末、漿液或溶劑等物料加工成具有一定形狀和大小的粒狀物的操作過程，包括制軟材、制顆粒、濕顆粒干燥及整粒等步驟，其中制軟材過程中可使用水、適宜濃度的乙醇水溶液或含有粘合劑的水溶液。
王亞敏(國家食品藥品監督管理局藥品審評中心) 在《淺談溶出度檢查方法的研究》一文中指出：“如果溶出度檢查10分鐘或更靠前的各時間點的溶出數據的RSD大于20％，以及在其后的各時間點的溶出數據RSD大于10％，溶出結果就可以被認為具有高度變異性。這可能使得處方、工藝等變化對制劑質量的影響無法進行測定和評估。”[王亞敏.淺談溶出度檢查方法的研究. 藥物分析雜志. 2007,27(10)：1667-1670]。
因此，本發明還提供了一種優選的含有枸櫞酸阿爾維林的膠囊劑，其是由32％w/w～45％w/w的枸櫞酸阿爾維林、45％w/w～65％w/w的淀粉、1.2％w/w～6％w/w的淀粉（制漿用）、1.2％w/w～8％w/w的羧甲基淀粉鈉以及0.5％w/w～10％w/w的硬脂酸鎂組成，并且各組分經過濕法制粒后填充至膠囊殼制備得到。所述膠囊劑在5分鐘和10分鐘時間點的溶出數據的RSD值低于15%，15分鐘及其后的各時間點的溶出數據RSD值低于10%，具有良好的溶出均一性。
本發明還提供了一種更為優選的含有枸櫞酸阿爾維林的膠囊劑，其是由39.08％w/w的枸櫞酸阿爾維林、54.72％w/w的淀粉、2.34％w/w的淀粉（制漿）、2.88％w/w的羧甲基淀粉鈉以及0.96％w/w的硬脂酸鎂組成，并且各組分經過濕法制粒后填充至膠囊殼制備得到。所述膠囊劑在5分鐘、10分鐘、15分鐘及其后的各時間點的溶出數據RSD值均低于10%，具有極好的溶出均一性。
所述膠囊劑優選的制備方法為：
（1）取處方量的枸櫞酸阿爾維林，加入其重量50％的淀粉，混合均勻后，過50目篩；剩余的淀粉與處方量的硬脂酸鎂分別過50目篩，將之前淀粉與枸櫞酸阿爾維林的混合物與剩余的淀粉混合均勻，得預混粉；
（2）取處方量的淀粉（制漿用），先用1倍重量的冷水分散，攪拌情況下再加入沸水，繼續攪拌至膠化，配制成5%的淀粉漿；
（3）取預混粉，加入淀粉漿進行攪拌制粒，濕顆粒過20目篩，于60-80℃下干燥至水分為2％～6％，將處方量的羧甲基淀粉鈉與其3倍重量的干顆粒混合，再將混合后的物料和剩余的干顆粒混合均勻，再加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻后充填至膠囊殼。
所述制備方法能夠確保物料混合更為均勻，溶出均一性更好。
本發明所述的淀粉可以是玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉或木薯淀粉，優選為物理和化學性質更為穩定的玉米淀粉。
本發明所述溶出度試驗，是按照中國藥典（2010版）二部附錄XC項下第二法（槳法）測定，實驗參數為：轉速50r/min，溫度37±0.5℃，在溶出介質中，例如水、pH1.0、pH 4.0、pH 6.8的溶液中，測定樣品在不同時間的溶出度。
本發明所述溶出均一性實驗，是按照上述溶出度試驗方法，分別測定同一批號6個枸櫞酸阿爾維林膠囊劑在5分鐘、10分鐘、15分鐘20分鐘時的溶出度，并計算每個時間點膠囊劑與膠囊劑溶出度之間的相對標準偏差（RSD，）。
對比例
對比例1
按上述處方，將各組分混合均勻后，以粉末直接填充膠囊殼，制備得到膠囊劑。
對比例2
按對比例1所述處方，將枸櫞酸阿爾維林、淀粉、乳糖混合均勻后，以水進行濕法制粒（20目篩），70℃下干燥至水分為2％～6％，加入硬脂酸鎂，混合均勻后填充至膠囊殼，制備得到膠囊劑。
對比例3
按上述處方，將各組分混合均勻后，以粉末直接填充膠囊殼，制備得到膠囊劑。
對比例4
按上述處方，將各組分混合均勻后，以粉末直接填充膠囊殼，制備得到膠囊劑。
對比例5
按上述處方，將各組分混合均勻后，以粉末直接填充膠囊殼，制備得到膠囊劑。
對比例6
按上述處方，將枸櫞酸阿爾維林、玉米淀粉、乳糖、羥丙甲纖維素混合均勻后，以水進行濕法制粒（20目篩），70℃下干燥至水分為2％～6％，加入硬脂酸鎂和交聯聚維酮，混合均勻后填充至膠囊殼，制備得到膠囊劑。
對比例7
按上述處方，將各組分混合均勻后，以粉末直接填充膠囊殼，制備得到膠囊劑。
對比例8
按上述處方，將枸櫞酸阿爾維林、淀粉、混合均勻后，將淀粉（制漿用）配制成5%的水溶液，濕法制粒（20目篩），70℃下干燥至水分為2％～6％，加入硬脂酸鎂，混合均勻后填充至膠囊殼，制備得到膠囊劑。
對比例9
按上述處方，將枸櫞酸阿爾維林、淀粉混合均勻后，將淀粉（制漿用）配制成5%的水溶液，濕法制粒（20目篩），70℃下干燥至水分為2％～6％，加入羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，混合均勻后填充至膠囊殼，制備得到膠囊劑。
對比例10
按對比例9所述處方，將枸櫞酸阿爾維林、淀粉、羧甲基淀粉鈉混合均勻后，將淀粉（制漿用）配制成5%的水溶液，濕法制粒，70℃下干燥至水分為2％～6％，加入硬脂酸鎂，混合均勻后填充至膠囊殼，制備得到膠囊劑。
將對比例1～10制備的膠囊劑進行裝量差異測定，并在pH4.0的溶出介質中進行溶出度試驗，測定其15分鐘及30分鐘的溶出數據，其檢測結果見下表：
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對比例1和2表明，相同的處方組成，以粉末直接填充的膠囊劑，與制粒后填充的膠囊劑，雖然其裝量差異有了明顯的改善，但15分鐘和30分鐘時的溶出度大幅降低；對比例3～5分別在處方中加入流動性更好的微晶纖維素和預膠化淀粉，期望能夠改善粉末的流動性，但結果表明，裝量差異并沒有降低；對比例6在處方中添加了粘合劑和大量的崩解劑進而進行制粒，以增加粉末的粘合性和顆粒的崩解性，雖然裝量差異達到藥典規定的范圍，但溶出度仍遠低于粉末直充的膠囊劑；對比例7～10選擇淀粉或淀粉衍生物作為處方中主要的填充劑并控制其用量在40％～80％w/w，并與20％～60％w/w的枸櫞酸阿爾維林和0.5％～10％w/w的潤滑劑進行組合，對比例7粉末直接填充膠囊，對比例8～10制粒后填充膠囊，結果發現與對比例7相比，對比例8～10不僅裝量差異大大降低，而且令人驚異地，制備的膠囊劑15分鐘的溶出度大大提高，制劑具有更快速的溶出行為，其15分鐘的溶出度能夠達到85%以上。
將對比例7～10制備的膠囊劑進行溶出度均一性實驗，分別在pH 4.0溶出介質中測定其5、10、15和20分鐘的溶出數據，并計算各時間點溶出度的RSD值，其檢測結果見下表：
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對比例7～10的溶出均一性結果表明，粉末直壓制備的膠囊劑或其他處方制粒后充填的膠囊劑，其各時間點的溶出均一性，尤其是5～10分鐘的溶出均一性均較差，但加入了羧甲基淀粉鈉，并且以一定比例與適量的淀粉制粒后充填的膠囊劑，其溶出均一性得到了極大的改善。
具體實施方式
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。但這些實施例僅限于說明本發明而不是對本發明的保護范圍的進一步限定。
實施例1
按上述處方，將枸櫞酸阿爾維林、淀粉和部分預膠化淀粉混合均勻后，以水濕法制粒（20目篩），60℃下干燥至水分為2％～6％，加入硬脂酸鎂，混合均勻后填充至膠囊殼，制備得到膠囊劑。
實施例2
按上述處方，將枸櫞酸阿爾維林、淀粉混合均勻后，將淀粉（制漿用）配制成5%的水溶液，濕法制粒（20目篩），60℃下干燥至水分為2％～6％，加入硬脂酸鎂，混合均勻后填充至膠囊殼，制備得到膠囊劑。
實施例3
按上述處方，將糊精與羥丙基纖維素混合均勻后，加入枸櫞酸阿爾維林，混合，然后加入淀粉，混合均勻，將水溶液濕法制粒（20目篩），80℃下干燥至水分為2％～6％，加入硬脂酸鎂，混合均勻后填充至膠囊殼，制備得到膠囊劑。
實施例4
按上述處方，將枸櫞酸阿爾維林與部分預膠化淀粉混合均勻后，以水濕法制粒（20目篩），60℃下干燥至水分為2％～6％，加入微粉硅膠，混合均勻后填充至膠囊殼，制備得到膠囊劑。
實施例5
按上述處方，將羧甲基淀粉與枸櫞酸阿爾維林混合均勻后，加入部分預膠化淀粉，混合均勻，將羥丙甲纖維素制成5%的水溶液，濕法制粒（20目篩），70℃下干燥至水分為2％～6％，加入硬脂酸鎂，混合均勻后填充至膠囊殼，制備得到膠囊劑。
實施例6
按上述處方，將淀粉與枸櫞酸阿爾維林混合均勻后，將淀粉（制漿用）制成5%的水溶液，濕法制粒（20目篩），60℃下干燥至水分為2％～6％，加入硬脂酸鎂，混合均勻后填充至膠囊殼，制備得到膠囊劑。
實施例7
按上述處方，將羧甲基淀粉鈉與枸櫞酸阿爾維林混合均勻，然后加入淀粉，混合均勻，將淀粉（制漿用）制成8%的水溶液，濕法制粒（20目篩），60℃下干燥至水分為2％～6％，加入硬脂酸鎂，混合均勻后填充至膠囊殼，制備得到膠囊劑。
實施例8
按上述處方，將淀粉與枸櫞酸阿爾維林混合均勻后，將淀粉（制漿用）制成3%的水溶液，，加至混合的粉末中，濕法制粒（20目篩），60℃下干燥至水分為2％～6％，加入羧甲基淀粉鈉混合均勻，然后加入硬脂酸鎂，混合均勻后填充至膠囊殼，制備得到膠囊劑。
實施例9
按上述處方，將淀粉與枸櫞酸阿爾維林混合均勻后，將淀粉（制漿用）制成5%的水溶液，，加至混合的粉末中，濕法制粒（20目篩），60℃下干燥至水分為2％～6％，加入羧甲基淀粉鈉混合均勻，然后加入硬脂酸鎂，混合均勻后填充至膠囊殼，制備得到膠囊劑。
實施例10
按上述處方，將淀粉與枸櫞酸阿爾維林混合均勻后，將淀粉（制漿用）制成5%的水溶液，，加至混合的粉末中，濕法制粒（20目篩），60℃下干燥至水分為2％～6％，加入羧甲基淀粉鈉混合均勻，然后加入硬脂酸鎂，混合均勻后填充至膠囊殼，制備得到膠囊劑。
實施例11
按上述處方，將淀粉與枸櫞酸阿爾維林混合均勻后，將淀粉（制漿用）制成5%的水溶液，加至混合的粉末中，濕法制粒（20目篩），60℃下干燥至水分為2％～6％，加入羧甲基淀粉鈉混合均勻，然后加入硬脂酸鎂，混合均勻后填充至膠囊殼，制備得到膠囊劑。
實施例12
按實施例11所述處方，取處方量的枸櫞酸阿爾維林，加入其重量50％的淀粉，混合均勻后，過50目篩；剩余的淀粉與處方量的硬脂酸鎂分別過50目篩，將之前淀粉與枸櫞酸阿爾維林的混合物與剩余的淀粉混合均勻，得預混粉；取處方量的淀粉（制漿用），先用1倍重量的冷水分散，攪拌情況下再加入沸水，繼續攪拌至膠化，配制成5%的淀粉漿；取預混粉，加入淀粉漿進行攪拌制粒，濕顆粒過20目篩。于60-80℃下干燥至水分為2％～6％，將處方量的羧甲基淀粉鈉與其3倍重量的干顆粒混合，再將混合后的物料和剩余的干顆粒混合均勻，再加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻后填充至膠囊殼。
將實施例1～12制備的膠囊劑進行裝量差異測定，并分別在水、pH 1.0、pH 4.0和pH 6.0的溶出介質中測定其15分鐘的溶出數據，其檢測結果見下表：
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將實施例1～12制備的膠囊劑進行溶出度均一性實驗，分別在pH 4.0溶出介質中測定其5、10、15和20分鐘的溶出數據，并計算各時間點溶出度的RSD值，其檢測結果見下表：
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