本發明主要涉及制藥
技術領域：
，具體涉及一種溶散快的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒及其制備方法。
背景技術：
：促智藥又稱大腦激活素是一種促進學習，增強記憶力的新型中樞神經系統藥物。促智藥物要求選擇作用于大腦皮層，具有選擇激活、保護和促進受損神經細胞功能恢復的特征。與其他神經藥物不同的一點是它們的上述作用并不通過網狀系統或嗅球，而是直接作用于皮層。既不影響行為，也無鎮靜興奮作用，因此該類藥物已引起人們的廣泛關注和興趣，對該類藥物的需求量也與日俱增。奧拉西坦(oxiracetam，CASNo.：62613-82-5)化學名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧類促智藥(化合物披露于US4118396)，是環GABOB衍生物，可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進腦代謝，透過血腦屏障，對特異性中樞神經道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對腦血管病、腦外傷、腦瘤、顱內感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，并且該藥物毒性極低，無致突變和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奧拉西坦的化學結構和制備方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，臨床結果證明S構型(左旋)的奧拉西坦的藥效強于R構型(右旋)，奧拉西坦和左旋奧拉西坦結構如下所示。現有(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒主要存在主藥不易混合均勻，含量均勻性差，制備過程顆粒粉層較多，粒徑不易控制，儲存過程穩定性較差，顆粒吸濕性強，易粘連結塊，貨架期短，顆粒溶散速度慢，等技術問題。技術實現要素：本發明的目的在于提供一種溶散快，穩定性好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒。本發明的另一目的在于提供上述(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒的制備方法。本發明的目的是通過如下技術措施實現的：一種口感好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒，它是以(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺為原料，再加入一定量的填充劑、矯味劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、包衣材料制得；其中所述填充劑為淀粉、乳糖、糊精、糖粉、硫酸鈣、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、葡萄糖、羧甲基纖維素鈉、山梨醇中的一種或多種；所述矯味劑為蔗糖、麥芽糖、乙基麥芽酚、三氯蔗糖、甜菊甘、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、阿司帕坦中的一種或多種；所述粘合劑為水、乙醇、蔗糖、淀粉漿、糊精、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種；所述潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂酸鈣、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠、氧化鎂、石蠟中的一種或多種；所述崩解劑為低取代羥丙基纖維素、聚山梨酯80、羧甲基淀粉鈉、干淀粉中的一種或多種；所述包衣材料為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯中的一種或多種。發明人合理的處方配比，配合特定制備方法，可使得上述(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒在制備過程中主藥混合均勻，含量均勻性好，產品儲存過程不易吸濕，不易粘連結塊、穩定性好，貨架期長，顆粒溶散速度快；上述溶散快的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒，其特征在于，它是由下列重量配比的原輔料制得：(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份、甘露醇1.5～1.9份、微晶纖維素0.8～1.2份、羧甲基纖維素鈉0.6～1.0份、乳糖0.6～1.3份、硬脂酸鎂0.08～0.15份、聚乙二醇40001.0～1.5份、羥丙甲纖維素0.5～0.9份、低取代羥丙基纖維素1.2～1.6份、聚山梨酯800.12～0.18份、山梨醇0.8～1.3份、體積分數為50％～70％的乙醇溶液5～12份；取(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解于乙醇溶液中，備用；另取甘露醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乳糖、低取代羥丙基纖維素、聚山梨酯80、山梨醇置于萬能粉碎機中，粉碎過100目篩后置于濕法制粒機中，加入先前處理好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺乙醇溶液，啟動制粒機(安裝24目尼龍篩)，開始制粒；將濕顆粒投入鼓風干燥箱中，設置溫度50℃～60℃干燥時間為120min～150min，使得顆粒含水量≤3％(質量百分含量)；取 處方量的聚乙二醇4000和羥丙甲纖維素，加水制成質量分數為6％～9％的包衣液，備用；將上述干顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40～50℃；將包衣液通過流化床的噴嘴霧化連續加入流化床，設定噴漿速度50～60rpm，霧化壓力為0.8～1.0bar，持續進風干燥，溶液噴完后繼續加熱10～15分鐘后停止加熱，冷卻出料，即得包衣顆粒。進一步的，為了使得(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒的主藥含量更均勻，溶散速度更快；上述(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒，其特征在于，它是由下列重量配比的原輔料制得：(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份、甘露醇1.6～1.8份、微晶纖維素0.9～1.2份、羧甲基纖維素鈉0.8～1.0份、乳糖0.8～1.2份、硬脂酸鎂0.10～0.13份、聚乙二醇40001.1～1.3份、羥丙甲纖維素0.5～0.7份、低取代羥丙基纖維素1.3～1.5份、聚山梨酯800.15～0.17份、山梨醇0.9～1.2份、體積分數為50％～70％的乙醇溶液6～9份；取(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解于乙醇溶液中，備用；另取甘露醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乳糖、低取代羥丙基纖維素、聚山梨酯80、山梨醇置于萬能粉碎機中，粉碎過100目篩后置于濕法制粒機中，加入先前處理好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺乙醇溶液，啟動制粒機(安裝24目尼龍篩)，開始制粒；將濕顆粒投入鼓風干燥箱中，設置溫度50℃～60℃干燥時間為120min～150min，使得顆粒含水量≤3％(質量百分含量)；取處方量的聚乙二醇4000和羥丙甲纖維素，加水制成質量分數為6％～9％的包衣液，備用；將上述干顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40～50℃；將包衣液通過流化床的噴嘴霧化連續加入流化床，設定噴漿速度50～60rpm，霧化壓力為0.8～1.0bar，持續進風干燥，溶液噴完后繼續加熱10～15分鐘后停止加熱，冷卻出料，即得包衣顆粒。一種溶散快的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒的制備方法，其特征在于，它是按如下步驟制得的：1.原輔料前處理：取處方量的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解于處方量的粘合劑中，備用；另取填充劑、矯味劑、崩解劑置于萬能粉碎機中，粉碎過100目篩，備用；2.制粒：取前處理后所得輔料混合粉末，置于濕法制粒機中，加入已處理好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶液，啟動制粒機(安裝24目尼龍篩)，開始制粒；3.干燥：將濕顆粒投入鼓風干燥箱中，設置溫度50℃～60℃干燥時間為120min～150min，使得顆粒含水量≤3％(質量百分含量)；4.包衣：(1)包衣液的配置：取處方量的包衣材料，加水制成質量體積分數為6％～9％的包衣液，備用；(2)包衣過程：將上述干顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40～50℃；將包衣液通過流化床的噴嘴霧化連續加入流化床，設定噴漿速度50～60rpm，霧化壓力為0.8～1.0bar，持續進風干燥，溶液噴完后繼續加熱10～15分鐘后停止加熱，冷卻出料，即得包衣顆粒；5.整粒、分篩：將包衣顆粒置于粉碎整粒機中，用24目尼龍篩過篩整粒，控制環境溫度25℃以下，相對濕度50％以下；6.總混：將潤滑劑粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運動混合機混合10min～20min；7.內包：用顆粒包裝機進行包裝，設定包裝規格為1g/袋，控制環境溫度25℃以下，相對濕度50％以下，即得。本發明具有如下的有益效果：本發明制得的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒具有顆粒含量均勻性好，多個點的含量RSD小于1％，溶散速度快，顆粒全部溶散時間少于30秒，儲存過程穩定性好，產品不易吸潮結塊，產品貨架期長達36個月，制備工藝簡單可行，值得市場推廣。具體實施方式下面通過實施例對本發明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用于對本發明進行進一步說明，不能理解為對本發明保護范圍的限制，在不背離本發明精神和實質的情況下，對本發明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發明的范圍。實施例1一種溶散好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒，按以下步驟制得：制劑工藝：1.原輔料前處理：取處方量的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解于乙醇中，備用；另取甘露醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乳糖、低取代羧甲基纖維素、聚山梨酯80、山梨醇置于萬能粉碎機中，粉碎過100目篩，備用；2.制粒：取前處理后所得混合輔料粉末，置于濕法制粒機中，加入先前處理好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺乙醇溶液，啟動制粒機(安裝24目尼龍篩)，開始制粒；3.干燥：將濕顆粒投入鼓風干燥箱中，設置溫度50℃～60℃干燥時間為120min～150min，使得顆粒含水量≤3％(質量百分含量)；4.包衣：(1)包衣液的配置：取處方量的聚乙二醇4000、羥丙甲纖維素，加水制成質量分數為6％～9％的包衣液，備用；(2)包衣過程：將上述干顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40～50℃；將包衣液通過流化床的噴嘴霧化連續加入流化床，設定噴漿速度50～60rpm，霧化壓力為0.8～1.0bar，持續進風干燥，溶液噴完后繼續加熱10～15分鐘后停止加熱，冷卻出料，即得包衣顆粒；5.整粒、分篩：將包衣顆粒置于粉碎整粒機中，用24目尼龍篩過篩整粒，控制環境溫度25℃以下，相對濕度50％以下；6.總混：將硬脂酸鎂粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運動混合機混合10min～20min；7.內包：用顆粒包裝機進行包裝，設定包裝規格為1g/袋，控制環境溫度25℃以下，相對濕度50％以下，即得。試驗一：含量均勻性測定1.試驗材料：實施例1制備過程中總混完成后樣品2.試驗方法：實施例1總混完成后，分別在三維運動混合機的上、中、下、左、右各點分別取樣5g，照含量測定方法進行含量檢測，計算各取樣點的含量RSD，評價是否混合均勻；3.試驗結果：4.試驗結論：由上表試驗結果可看出，本品含量均勻性好，RSD小于1％試驗二：溶散時間測定1.試驗材料：實施例1制得的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒；2.試驗方法：取實施例1制得的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒10袋，置于100ml燒杯中，加入50ml溫度為25℃的純化水，靜止，觀察全部溶散所需要的時間；3.試驗結果見下表：試驗編號1#2#3#4#5#溶散時間(min)22秒26秒23秒18秒21秒試驗編號6#7#8#9#10#溶散時間(min)25秒27秒22秒21秒27秒4.試驗結論：由上表試驗結果可看出，多次測量顆粒溶散時間均少于30秒，證明按本發明制得的顆粒溶散速度快。試驗三：本發明一種溶散快的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒穩定性實驗實驗材料：(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒：為實施例1制得。加速實驗方法：將實施例1制得的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒按上市包裝，置加速實驗箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。加速實驗溫度：40±2℃加速實驗濕度：RH75％±5％考察時間：0、1、2、3、6月考察指標：性狀、水分、粒度、溶化性、有關物質、含量、微生物限度加速試驗穩定性記錄：加速實驗結果表明：加速6月樣品與0月樣品各項檢測指標質量相當，表明本品加速實驗6月，質量保持穩定，本品穩定性較好。長期實驗方法：將實施例1制得的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒按上市包裝，置長期留樣箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。長期實驗溫度：25±2℃長期實驗濕度：RH60％±10％考察時間：0、3、6、9、12、18、24、36月考察指標：性狀、水分、粒度、溶化性、有關物質、含量、微生物限度長期試驗穩定性記錄：長期試驗表明：本品長期試驗36個月性狀、水分、粒度、溶化性、有關物質、含量、微生物限度均無顯著變化，均符合生產用質量標準草案的各項相關規定。本品長期試驗36個月質量穩定，故本品有效期最少36個月，長期試驗仍在繼續考察過程中。實施例2一種溶散快的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒，按以下步驟制得：制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，分別進行含量均勻性測定、溶散時間測定以及樣品穩定性試驗，含量均勻性試驗結果表明本品含量均勻性好，其總混后各點顆粒的含量RSD小于1％，溶散時間測定表明本品溶散速度快，多 個樣品溶散時間均小于30秒，穩定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩定，長期36個月質量穩定，故本品有效期至少36個月，口味調查表明本品味道好，易受大部分患者所接受。實施例3一種溶散快的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒，按以下步驟制得：制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，分別進行含量均勻性測定、溶散時間測定以及樣品穩定性試驗，含量均勻性試驗結果表明本品含量均勻性好，其總混后各點顆粒的含量RSD小于1％，溶散時間測定表明本品溶散速度快，多個樣品溶散時間均小于30秒，穩定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩定，長期36個月質量穩定，故本品有效期至少36個月，口味調查表明本品味道好，易受大部分患者所接受。實施例4-6：一種口感好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺顆粒，按以下重量的原輔料制備而得，制備方法同實施例1：實施例456(S)-4-羥基-2氧代-1-1份1份1份吡咯烷乙酰胺甘露醇1.8份1.7份1.6份微晶纖維素1.0份1.1份1.2份羧甲基纖維素鈉1.0份0.9份0.8份乳糖1.1份1.2份1.0份硬脂酸鎂0.12份0.11份0.12份聚乙二醇40001.1份1.2份1.3份羥丙甲纖維素0.7份0.6份0.5份低取代羥丙基纖維素1.3份1.4份1.5份聚山梨酯800.17份0.16份0.15份山梨醇0.10份0.11份0.12份體積分數60％乙醇7份9份8份制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，分別進行含量均勻性測定、溶散時間測定以及樣品穩定性試驗，實施例4、5、6含量均勻性試驗結果表明本品含量均勻性好，其總混后各點顆粒的含量RSD均小于1％，實施例4、5、6溶散時間測定表明本品溶散速度快，多個樣品溶散時間均小于30秒，實施例4、5、6穩定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩定，長期36個月質量穩定，故本品有效期至少36個月，口味調查表明本品味道好，易受大部分患者所接受。當前第1頁1 2 3