本發明主要涉及制藥
技術領域：
，具體涉及一種穩定性好的左旋奧拉西坦顆粒及其制備方法。
背景技術：
：奧拉西坦(S-oxiracetam)是一種合成的羥基氨基丁酸(BABOB)環狀衍生物，僅用于中樞神經系統，主要分布在大腦皮層、海馬，有激活、保護或促進神經細胞的功能恢復，改善智能障礙患者的記憶學習功能，而藥物本身沒有直接的血管活性，也沒有中樞興奮作用，對學習記憶能力的影響是一種持久的促進作用。奧拉西坦(oxiracetam，CASNo.：62613-82-5)化學名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧類促智藥(化合物披露于US4118396)，是環GABOB衍生物，可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進腦代謝，透過血腦屏障，對特異性中樞神經道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對腦血管病、腦外傷、腦瘤、顱內感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，并且該藥物毒性極低，無致突變和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奧拉西坦的化學結構和制備方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，臨床結果證明S構型(左旋)的奧拉西坦的藥效強于R構型(右旋)，奧拉西坦和左旋奧拉西坦結構如下所示。現有左旋奧拉西坦顆粒主要存在儲存過程穩定性較差，顆粒吸濕性強，易粘連結塊，貨架期短，顆粒口感差，不易被患者所接受等技術問題。技術實現要素：本發明的目的在于提供一種穩定性好、口感好的左旋奧拉西坦顆粒。本發明的另一目的在于提供上述左旋奧拉西坦顆粒的制備方法。本發明的目的是通過如下技術措施實現的：一種左旋奧拉西坦顆粒，它是以左旋奧拉西坦為原料，再加入一定量的填充劑、矯味劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、包衣材料制得；其中所述填充劑為淀粉、乳糖、糊精、糖粉、硫酸鈣、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、葡萄糖、羧甲基纖維素鈉中的一種或多種；所述矯味劑為蔗糖、麥芽糖、乙基麥芽酚、三氯蔗糖、甜菊甘、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、阿司帕坦中的一種或多種；所述粘合劑為水、乙醇、蔗糖、淀粉漿、糊精、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種；所述潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂酸鈣、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠、氧化鎂、石蠟中的一種或多種；所述崩解劑為低取代羥丙基纖維素、聚山梨酯80、羧甲基淀粉鈉、干淀粉中的一種或多種；所述包衣材料為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯中的一種或多種。發明人在研究過程中發現，聚乙二醇4000與羥丙甲纖維素組成的復合包衣材料，配合一定的輔料以及特定的制備方法，可使得上述左旋奧拉西坦顆粒不易吸濕，不易粘連結塊、產品穩定性好，貨架期長，顆粒味道好；上述穩定性好的左旋奧拉西坦顆粒，其特征在于，它是由下列重量配比的原輔料制得：左旋奧拉西坦1份、甘露醇0.7～1.3份、微晶纖維素0.5～1.0份、羧甲基纖維素鈉0.7～1.2份、乳糖0.8～1.3份、硬脂酸鎂0.07～0.12份、聚乙二醇40000.8～1.5份、羥丙甲纖維素0.6～1.1份、體積分數為50％～70％的乙醇溶液5～12份、蔗糖1～6份、乙基麥芽酚0.02～0.06份；取左旋奧拉西坦、甘露醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乳糖、蔗糖、乙基麥芽酚置于萬能粉碎機中，粉碎過100目篩后置于濕法制粒機中，加入粘合劑，啟動制粒機(安裝24目尼龍篩)，開始制粒；將制得的濕顆粒投入鼓風干燥箱中，設置溫度50℃～60℃干燥時間為120min～150min，使得顆粒含水量≤3％(質量百分含量)；取包衣材料，加水制成質量體積分數為6％～9％的包衣液，備用；將上述干顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40～50℃；將包衣液通過流化床的噴嘴霧化連續加入流化床，設定噴漿速度50～60rpm，霧化壓力為0.8～1.0bar，持續進風干燥，溶液噴完后繼續加熱10～15分鐘后停止加熱，冷卻出料，即得包衣顆粒。進一步的，為了進一步改善左旋奧拉西坦顆粒的口感，提高顆粒穩定性，延長貨架期；上述左旋奧拉西坦顆粒，其特征在于，它是由下列重量配比的原輔料制得：左旋奧拉西坦1份、甘露醇0.8～1.1份、微晶纖維素0.6～0.9份、羧甲基纖維素鈉0.8～1.1份、 乳糖0.9～1.2份、硬脂酸鎂0.09～0.11份、聚乙二醇40000.9～1.3份、羥丙甲纖維素0.8～1.0份、體積分數為50％～70％的乙醇溶液7～10份、蔗糖2～5份、乙基麥芽酚0.03～0.05份；取左旋奧拉西坦、甘露醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乳糖、蔗糖、乙基麥芽酚置于萬能粉碎機中，粉碎過100目篩后置于濕法制粒機中，加入粘合劑，啟動制粒機(安裝24目尼龍篩)，開始制粒；將制得的濕顆粒投入鼓風干燥箱中，設置溫度50℃～60℃干燥時間為120min～150min，使得顆粒含水量≤3％(質量百分含量)；取包衣材料，加水制成質量體積分數為6％～9％的包衣液，備用；將上述干顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40～50℃；將包衣液通過流化床的噴嘴霧化連續加入流化床，設定噴漿速度50～60rpm，霧化壓力為0.8～1.0bar，持續進風干燥，溶液噴完后繼續加熱10～15分鐘后停止加熱，冷卻出料，即得包衣顆粒。一種穩定性好的左旋奧拉西坦顆粒的制備方法，其特征在于，它是按如下步驟制得的：1.原輔料前處理：取處方量的左旋奧拉西坦、填充劑、矯味劑、崩解劑置于萬能粉碎機中，粉碎過100目篩，備用；2.制粒：取前處理后所得混合粉末，置于濕法制粒機中，加入粘合劑，啟動制粒機(安裝24目尼龍篩)，開始制粒；3.干燥：將濕顆粒投入鼓風干燥箱中，設置溫度50℃～60℃干燥時間為120min～150min，使得顆粒含水量≤3％(質量百分含量)；4.包衣：(1)包衣液的配置：取處方量的包衣材料，加水制成質量體積分數為6％～9％的包衣液，備用；(2)包衣過程：將上述干顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40～50℃；將包衣液通過流化床的噴嘴霧化連續加入流化床，設定噴漿速度50～60rpm，霧化壓力為0.8～1.0bar，持續進風干燥，溶液噴完后繼續加熱10～15分鐘后停止加熱，冷卻出料，即得包衣顆粒；5.整粒、分篩：將包衣顆粒置于粉碎整粒機中，用24目尼龍篩過篩整粒，控制環境溫度25℃以下，相對濕度50％以下；6.總混：將潤滑劑粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運動混合機混合10min～20min；7.內包：用顆粒包裝機進行包裝，設定包裝規格為1g/袋，控制環境溫度25℃以下， 相對濕度50％以下，即得。本發明具有如下的有益效果：本發明制得的左旋奧拉西坦顆粒具有儲存過程穩定性好，產品不易吸潮結塊，產品貨架期長達36個月，口感好，能被大部分患者所接受，制備工藝簡單可行，值得市場推廣。具體實施方式下面通過實施例對本發明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用于對本發明進行進一步說明，不能理解為對本發明保護范圍的限制，在不背離本發明精神和實質的情況下，對本發明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發明的范圍。實施例1一種穩定性好的左旋奧拉西坦顆粒，按以下步驟制得：成分用量左旋奧拉西坦1份甘露醇0.8份微晶纖維素0.6份羧甲基纖維素鈉0.8份乳糖0.9份硬脂酸鎂0.09份聚乙二醇40000.9份羥丙甲纖維素0.8份蔗糖2份乙基麥芽酚0.03份體積分數50％的乙醇溶液7份制成1000袋制劑工藝：1.原輔料前處理：取處方量的左旋奧拉西坦、甘露醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乳糖、蔗糖、乙基麥芽酚置于萬能粉碎機中，粉碎過100目篩，備用；2.制粒：取前處理后所得混合粉末，置于濕法制粒機中，加入處方量的體積分數50％的乙醇溶液，啟動制粒機(安裝24目尼龍篩)，開始制粒；3.干燥：將濕顆粒投入鼓風干燥箱中，設置溫度50℃～60℃干燥時間為120min～150min，使得顆粒含水量≤3％(質量百分含量)；4.包衣：(1)包衣液的配置：取處方量的聚乙二醇4000、羥丙甲纖維素，加水制成質量體積分數為6％～9％的包衣液，備用；(2)包衣過程：將上述干顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40～50℃；將包衣液通過流化床的噴嘴霧化連續加入流化床，設定噴漿速度50～60rpm，霧化壓力為0.8～1.0bar，持續進風干燥，溶液噴完后繼續加熱10～15分鐘后停止加熱，冷卻出料，即得包衣顆粒；5.整粒、分篩：將包衣顆粒置于粉碎整粒機中，用24目尼龍篩過篩整粒，控制環境溫度25℃以下，相對濕度50％以下；6.總混：將硬脂酸鎂粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運動混合機混合10min～20min；7.內包：用顆粒包裝機進行包裝，設定包裝規格為1g/袋，控制環境溫度25℃以下，相對濕度50％以下，即得。試驗一：味道、口感市場調查本發明一種穩定性好的左旋奧拉西坦顆粒是經過特定原輔料配伍，經過多次調味而制成，具有口感極佳，味道香甜，能被廣大患者所接受。方法：隨機選擇10歲以上的人群1000人，進行味道品嘗，現將品嘗結果統計如下表：左旋奧拉西坦顆粒口味調查表非常好較好一般差63816915241根據味道品嘗市場調查可知，本品易于受廣大患者所接受，具不完全統計，覺得味道非常好的占整個人群的63.8％，覺得味道比較好的占16.9％，覺得味道一般的占15.2％，覺得味道差的只占4.1％。故本品具有口感好，易受廣大患者群體所接受的特點。試驗二：本發明一種穩定性好的左旋奧拉西坦顆粒穩定性實驗實驗材料：左旋奧拉西坦顆粒：為實施例1制得。加速實驗方法：將實施例1制得的左旋奧拉西坦顆粒按上市包裝，置加速實驗箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。加速實驗溫度：40±2℃加速實驗濕度：RH75％±5％考察時間：0、1、2、3、6月考察指標：性狀、水分、粒度、溶化性、有關物質、含量、微生物限度加速試驗穩定性記錄：加速實驗結果表明：加速6月樣品與0月樣品各項檢測指標質量相當，表明本品加速實驗6月，質量保持穩定，本品穩定性較好。長期實驗方法：將實施例1制得的左旋奧拉西坦顆粒按上市包裝，置長期留樣箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。長期實驗溫度：25±2℃長期實驗濕度：RH60％±10％考察時間：0、3、6、9、12、18、24、36月考察指標：性狀、水分、粒度、溶化性、有關物質、含量、微生物限度長期試驗穩定性記錄：長期試驗表明：本品長期試驗36個月性狀、水分、粒度、溶化性、有關物質、含量、微生物限度均無顯著變化，均符合生產用質量標準草案的各項相關規定。本品長期試驗36個月質量穩定，故本品有效期最少36個月，長期試驗仍在繼續考察過程中。實施例2一種穩定性好的左旋奧拉西坦顆粒，按以下步驟制得：成分用量左旋奧拉西坦1份甘露醇1.1份微晶纖維素0.9份羧甲基纖維素鈉1.1份乳糖1.2份硬脂酸鎂0.11份聚乙二醇40001.3份羥丙甲纖維素1.0份蔗糖5份乙基麥芽酚0.05份體積分數50％的乙醇溶液10份制成1000袋制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，分別進行口味口感市場調查以及樣品穩定性試驗，口味口感市場調查表明本品具有口感好，易受廣大患者群體所接受的特點；穩定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩定，長期36個月質量穩定，故本品有效期至少36個月。實施例3一種穩定性好的左旋奧拉西坦顆粒，按以下步驟制得：成分用量左旋奧拉西坦1份甘露醇0.9份微晶纖維素0.8份羧甲基纖維素鈉1.0份乳糖1.1份硬脂酸鎂0.10份聚乙二醇40001.1份羥丙甲纖維素0.9份蔗糖3份乙基麥芽酚0.04份體積分數70％的乙醇溶液8份制成1000袋制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，分別進行口味口感市場調查以及樣品穩定性試驗，口味口感市場調查表明本品具有口感好，易受廣大患者群體所接受的特點；穩定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩定，長期36個月質量穩定，故本品有效期至少36個月。實施例4-6：一種穩定性行好的左旋奧拉西坦顆粒，按以下重量的原輔料制備而得，制備方法同實施例1：實施例456左旋奧拉西坦1份1份1份甘露醇1.0份0.9份0.8份微晶纖維素0.6份0.7份0.8份羧甲基纖維素鈉1.1份1.0份0.9份乳糖1.0份1.1份1.2份硬脂酸鎂0.10份0.10份0.10份聚乙二醇40001.2份1.1份1.0份羥丙甲纖維素1.0份0.9份0.9份蔗糖3份3份3份乙基麥芽酚0.03份0.04份0.05份體積分數60％乙醇9份8份8份制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，將實施例4、5、6分別進行口味口感市場調查以及樣品穩定性試驗，口味口感市場調查結果表明實施例4、5、6具有口感好，易受廣大患者群體所接受的特點；實施例4、5、6穩定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩定，長期36個月質量穩定，故實施例4、5、6所制得的樣品有效期至少36個月。當前第1頁1 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