本發明屬于制藥技術領域，具體涉及改善硫酸新霉素在凡士林中分散均勻性的混合方法。
背景技術：
凡士林敷料被廣泛地應用在皮膚的灼傷、燙傷以及手術后創面組織的保護中。目前凡士林敷料常用生產工藝為：采用無紡布為基布，在液態凡士林中浸漬，通過刮板及張緊力控制實現凡士林在基布上均勻涂抹。此項工藝簡單實用、產品質量控制容易，目前國內生產廠家基本采用此項工藝（張錫林，凡士林浸涂裝置，實用新型專利，CN202860766U）。隨著經濟和社會的發展，臨床對這類產品不斷提出更高的要求，為了提高敷料的抗菌性，需要在生產過程中添加抗生素。硫酸新霉素是預防皮膚創傷面感染的常用藥，因此在凡士林敷料中引入硫酸新霉素能顯著提高敷料預防感染的能力（WilliamT.Newmanetal.Neomycinsulfatedressingformeshedsplit-thicknessskingrafts.JournalofBurnCare&Research,1987,8:23-24.）。然而，硫酸新霉素是一種氨基糖苷類抗生素，為極性分子，在水中極易溶解，水溶液顯右旋光性，而在乙醇、乙醚、丙酮或氯仿中幾乎不溶。載硫酸新霉素凡士林敷料生產過程中，將比重為0.2%硫酸新霉素粉末加入熔融凡士林液體后，粉末迅速在攪拌釜底部沉積，結塊，甚至附著在攪拌片上，由此造成敷料實際載藥量下降，載藥均勻性不足。為了保障載藥量及載藥均勻性，現有硫酸新霉素外用藥一般為軟膏。而且，為了防止硫酸新霉素絮凝、析出，乳膏一般由白凡士林、十八醇、單硬脂酸甘油酯、甘油、聚山梨酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、二甲亞砜、丙二醇、純化水等乳化而成（沈鴻等.復方曲安奈德乳膏的制備及質量控制[J].。安徽醫藥,2006,10:731-732；李璞.柱前衍生-HPLC法測定復方酮康唑乳膏中硫酸新霉素的含量[J].實用預防醫學,2010,04:767-769；李健和等.新霉素氧化鋅糊的制備及質量控制[J].中國現代醫學雜志,2012,30:44-48.）。這類軟膏有一定粘度，一般在室溫環境中使用，而為了保障浸潤效果、增加凡士林流動性，提高生產效率，凡士林無紡布涂覆需要在在60℃下進行。此溫度下液體的粘度明顯下降，硫酸新霉素將再次析出，因此乳化法不能克服上述問題。綜上所述，目前尚未發現能夠實現高質量分數硫酸新霉素均勻分散于凡士林熔融液中的方法見諸于報道。
技術實現要素：
發明目的：本發明的目的在于提供改善硫酸新霉素在凡士林中分散均勻性的混合方法，實現高質量分數硫酸新霉素均勻分散于凡士林熔融液中。技術方案：為實現上述發明目的，本發明采用如下技術方案：改善硫酸新霉素在凡士林中分散均勻性的混合方法，包括如下步驟：1）將硫酸新霉素粉末裝入容器中，向該容器內添加乙醇，室溫下攪拌混合均勻，得到硫酸新霉素與乙醇的混合物；2）將硫酸新霉素與乙醇的混合物倒入完全熔融的凡士林中，并初步攪拌1分鐘以上，得到凡士林混合物；3）將凡士林混合物全部放入容器中，將凡士林混合物連同容器放入50℃-90°C的熱水中，水位超過容器內混合物的表面，在超聲波振蕩器中進行震蕩，時間為5分鐘以上；4）震蕩結束后，在保證凡士林熔融且溫度小于90℃的恒溫下繼續攪拌混合物至混合均勻，得到超聲震蕩后混合物；5）對超聲震蕩后混合物，用熔融且溫度小于90℃的凡士林對混合物進行稀釋，調整至所需濃度，再次攪拌混合均勻。步驟1）中，所述的乙醇的添加量與硫酸新霉素粉末比例為5ml/g-15ml/g。步驟2）中，所述的硫酸新霉素與乙醇的混合物中硫酸新霉素的質量占凡士林質量的50%以內。所述的乙醇均為無水乙醇。步驟3）中，超聲波震蕩過程中，凡士林混合物應處于50°C~90℃溫度內的水浴中。步驟4）中，超聲震蕩后混合物攪拌溫度為60°C~90℃。步驟5）中，超聲震蕩后混合物的稀釋溫度為60°C~90℃。有益效果：與現有技術相比，本發明的改善硫酸新霉素在凡士林中分散均勻性的混合方法，實現了硫酸新霉素粉與凡士林均勻混合的目的，能顯著提高液狀、膏狀凡士林中硫酸新霉素的有效含量，改善了混合物的抗沉降性；同時操作簡單，使用常規設備，處理周期短，適合生產應用，具備很好的實用性。具體實施方式以下通過具體實施方式對本發明做進一步的說明。改善硫酸新霉素在凡士林中分散均勻性的混合方法，包括如下步驟：1）將硫酸新霉素粉末裝入容器中，向該容器內添加乙醇，室溫下攪拌混合均勻，其中，乙醇的添加量與硫酸新霉素粉末比例為5ml/g-15ml/g，具體為，每1g硫酸新霉素粉末使用無水乙醇5-15ml，使硫酸新霉素粉末變為糊狀，得到硫酸新霉素與乙醇的混合物；2）將硫酸新霉素與乙醇的混合物倒入完全熔融的凡士林中，硫酸新霉素與乙醇的混合物中硫酸新霉素的質量占凡士林質量的50%以內；并初步攪拌1分鐘以上得到凡士林混合物；凡士林熔融溫度在90℃以下，凡士林沒有固定的熔點，不同凡士林產品熔點在45°C~60℃變化；3將凡士林混合物連同容器放入50℃以上的熱水中，水位超過容器內混合物的表面，在超聲波振蕩器中進行震蕩，時間為5分鐘以上；4）震蕩結束后，在保證凡士林熔融且溫度小于90℃的恒溫下繼續攪拌混合物至混合均勻，得到超聲震蕩后混合物；5）對超聲震蕩后混合物，用熔融且溫度小于90℃的凡士林對混合物進行稀釋，調整至所需濃度，再次攪拌混合均勻；稀釋步驟具體為：根據目標濃度，分別計算出熔融凡士林用量及混合物用量，將兩者混合在一起，在90℃以下，凡士林熔融狀態下恒溫攪拌，直至混合均勻，即可得到硫酸新霉素含量為0-50%的混合物。步驟1）中，分散介質的乙醇為無水乙醇。步驟2）中，凡士林是醫用、工業用白凡士林或黃凡士林，其中醫用凡士林符合《中華人民共和國藥典》（2010版）要求。步驟1）、2）中，硫酸新霉素與乙醇的混合物應具有良好流動性。步驟2）前，應保證凡士林完全熔融，呈透明液狀。步驟3）中，超聲波震蕩過程中，凡士林混合物溫度為50°C~90℃；步驟4）中，超聲震蕩后混合物應處于60°C~90℃溫度下充分攪拌。步驟5）中，超聲震蕩后混合物的稀釋、濃度調整應在60°C~90℃溫度下進行，并充分攪拌。實施例1稱取35g醫用白凡士林，放入燒杯中，放置于電磁攪拌恒溫加熱器上，設置溫度為60℃，保溫一定時間，使凡士林完全融化，呈透明液體狀。按照0.2%比重稱取硫酸新霉素粉，即0.07g，按照5ml/g的比例加入0.35ml無水乙醇，室溫下攪拌1分鐘。將硫酸新霉素-乙醇混合物倒入60℃下完全熔融的凡士林中并用玻璃棒初步攪拌1分鐘。將該混合物轉移至恒溫水浴超聲波振蕩器中進行震蕩，水浴溫度為60℃，時間為5分鐘。震蕩結束后，用電動攪拌器在60℃恒溫下繼續攪拌混合物5min，即可得到均勻的混合物。對照例1稱取35g醫用白凡士林，放入燒杯中，放置于電磁攪拌恒溫加熱器上，設置溫度為60℃，保溫一定時間，使凡士林完全融化，呈透明液體狀。按照0.2%比重稱取硫酸新霉素粉，即0.07g，倒入60℃下完全熔融的凡士林中并用玻璃棒初步攪拌1分鐘。之后直接用電動攪拌器在60℃恒溫下繼續攪拌混合物30min，粉末團聚現象嚴重，未能夠得到均勻的混合物。實施例2混合步驟與實施例1基本相同，不同之處為：硫酸新霉素比重提高50倍，即占凡士林重量的10%，無水乙醇添加比例為10ml/g；凡士林溫度為70℃；超聲波震蕩5分鐘，超聲震蕩水浴溫度為70℃。超聲震蕩結束后，用電動攪拌器在70℃恒溫下繼續攪拌混合物5min，即可得到均勻的混合物。對比例2實施步驟與實施例2基本相同，不同之處在于，硫酸新霉素粉末中不添加乙醇，而直接與熔融凡士林混合，超聲震蕩5分鐘。震蕩后，用電動攪拌器在70℃恒溫下繼續攪拌混合物30min后，部分硫酸新霉素粘附在燒杯壁及底部，未能夠得到均勻的混合物。對比例3實施步驟與實施例2基本相同，不同之處在于，初步混合后不進行超聲波震蕩。用電動攪拌器在70℃恒溫下繼續攪拌混合物30min后，部分硫酸新霉素粘附在燒杯壁及底部，未能夠得到均勻的混合物。實施例3混合步驟與實施例1基本相同，不同之處為：硫酸新霉素比重提高100倍，即占凡士林重量的20%，無水乙醇添加比例為15ml/g；凡士林溫度為80℃；超聲波震蕩5分鐘，超聲震蕩水浴溫度為80℃。超聲震蕩結束后，用電動攪拌器在80℃恒溫下繼續攪拌混合物5min，即可得到均勻的混合物。將此混合物在放置于室溫下過夜，得到黃色膏狀物，硫酸新霉素的濃度從上到下出現梯度增加現象。經60℃恒溫加熱融化及再次攪拌后，重新形成均勻的混合物。實施例4硫酸新霉素含量及混合步驟與實施例3相同，不同點在于凡士林溫度為90℃，超聲震蕩水浴溫度為90℃。混合均勻后在攪拌過程中用吸管取20ml混合物，轉移至380ml，90℃的凡士林中，攪拌2min可得到400ml硫酸新霉素含量為1%的混合物。由實施例1與對照例1比較可知，硫酸新霉素在凡士林中的分散性很差，即便質量分數低至0.2%，仍不能均勻分散。而本技術方案采用無水乙醇混合及超聲波震蕩則可以實現硫酸新霉素均勻分布。實施例2說明，采用本技術方案可以在保證硫酸新霉素在凡士林均勻分布的前提下，極大提高凡士林中的硫酸新霉素載藥量。對比例2及對比例3說明，添加無水乙醇和超聲波震蕩是本技術方案可以取得良好效果的關鍵。實施例3說明，采用本技術方案制備的硫酸新霉素-凡士林混合物在冷卻凝固后重新加熱攪拌，可獲得均勻混合物，符合生產實際要求。實施例4說明，采用本技術方案制備的高硫酸新霉素含量混合物，可以用作母液，用來調配不同濃度的混合物。綜上可知，本發明方法實現了硫酸新霉素粉與凡士林均勻混合的目的，能顯著提高液狀、膏狀凡士林中硫酸新霉素的有效含量，改善了混合物的抗沉降性。同時，本發明方法操作簡單，使用常規設備，處理周期短，適合生產應用。