含固體制劑和液體制劑作為核心成分的軟膠囊的制造方法與流程

文檔序號：12146104閱讀：569來源：國知局

本發明涉及包含固體制劑(solid formulation)和液體制劑(liquid formulation)作為核心成分(core ingredient)的軟膠囊(softgel capsule)的制造方法，其中在固體制劑和液體制劑中均可包括至少一種制藥藥物。更具體地，本發明涉及含有液體制劑(例如，溶液和/或懸浮液)和固體制劑(例如，片劑、丸劑和/或緩釋(sustained release)制劑)作為核心成分的軟膠囊及其制造方法。

背景技術：

通常，通過如下步驟來制備明膠軟膠囊：i)將藥物溶解在作為核心成分的液體制劑中；以及ii)使用明膠來制備并配制殼。另外，明膠軟膠囊的核心成分可以是膏劑、懸浮液和溶解液的形式。

另外，在親水性藥物的情況下，使用聚乙二醇(PEG)200、300、400或600或使用丙二醇作為增溶劑，而在疏水性藥物的情況下，使用包括作為表面活性劑的卵磷脂的豆油作為增溶劑。

為制造緩釋制劑，必須將控釋(release control)聚合物插入到藥物制劑中。通常，緩釋制劑可以是片劑或硬膠囊的形式，而軟膠囊由于其會被迅速地吸收到人體中而不適合作為緩釋制劑。

另一方面，在包含控釋聚合物的片劑或硬膠囊的情況下，藥物的貯存穩定性和/或pH穩定性由于藥物制劑暴露到各種外部環境中而易于下降。因此，如果片劑或硬膠囊型的緩釋制劑在制造之后經過2或3個月再進行施用，則無法充分地供應藥物的緩釋。

近來，在PCT國際公開文本WO 2012/17326“Apparatus and process for encapsulating capsules or other solid dosage forms within capsules”中，已披露包含從丸劑、較小膠囊、較小片劑、緩釋固體制劑、速釋(immediate release)固體制劑以及延釋固體制劑中選擇的固體制劑(solid dosage form) 的軟膠囊。

另外，在該公開文本中，已披露了用于制造軟膠囊的裝置，該裝置包括：(a)兩個涂布器盒；(b)兩個流延滾筒(casting drum)；(c)一對具有抽吸裝置的旋轉模具；(d)液體填充系統；(e)用于加熱明膠帶并輸送所述填充的楔塊；以及(f)兩個側面分配裝置。另外，還披露了側面分配裝置可包括料斗、導槽和抓持爪。

為制造包含固體制劑的軟膠囊，已披露了如下步驟，這些步驟包括：(a)對凝膠形成組合物進行流延；(b)使該膜穿過一對具有真空裝置的旋轉模具，以制造囊袋；(c)通過使用側面分配將較小的固體制劑輸送到囊袋中；(d)經由楔塊部分使用液體形式的藥物制劑來填充囊袋；以及(e)通過將囊袋密封在一起來形成膠囊。

由于沿兩個旋轉模具的外周線需要一致的真空或減壓壓力以制造合適的囊袋，所以不容易沿兩個旋轉模具的外周線制造并對均衡和適當的用于傳送固體制劑的囊袋進行調整。有時，這將導致不方便操作所述用于制造軟膠囊的裝置。

另外，如果施加的減壓壓力低于所需壓力，則固體制劑可和囊袋一起與明膠層分離。如果施加的減壓壓力高于所需壓力，則固體制劑可和囊一起粘附到明膠層。

在沿旋轉模具的外周線存在不均衡的真空或減壓壓力的情況下，很少能一致和均衡地形成和密封軟膠囊，這導致了軟膠囊的一個主要缺陷。

另一方面，維持兩個旋轉模具的一致和均衡的真空或減壓條件而需要的高成本可能是WO 2012/17326中披露的制造裝置的另一缺陷。

技術實現要素：

為了克服該制造方法的這種缺陷，本發明的發明人已開發出了如下制造方法和裝置，這些制造方法和裝置包括：i)僅一個用于插入固體制劑的分配裝置；以及ii)沿右側模具輥的外周線的囊袋的一個位置，這僅需要一個與囊袋的一個位置相對應的真空或減壓條件。因此，可以以連續的方式一致和均衡地形成并密封軟膠囊，從而使制造軟膠囊的缺省 (default)最小化。

要解決的問題

要解決的問題在于開發如下制造方法和裝置，所述制造方法和裝置向裝置結構賦予了如下部分特征：i)僅一個用于插入固體制劑的分配裝置；以及ii)沿右側模具輥的外周線的囊袋的一個位置。因此，它僅需要一個與囊袋的一個位置相對應的真空或減壓條件。另外，可以以連續的方式一致和均衡地形成并密封軟膠囊。

用于解決問題的裝置

本發明的目的在于供應一種包含固體制劑和液體制劑作為核心成分的軟膠囊的制造方法，所述制造方法包括以下步驟I)經由第一傳送輥(12)將第一明膠層從第一明膠冷卻滾筒(10)供應至左側模具輥(30)的上表面；II)經由第二傳送輥(22)將第二明膠層從第二明膠冷卻滾筒(20)供應至右側模具輥(40)的上表面；III)經由固體制劑傳送輥(45)將所述固體制劑從固體制劑供應噴射器(50)傳送并插入到形成在所述右側模具輥的減壓外周表面(402)上的囊袋(404)中；IV)在位于楔塊的中心正下方的所述左側模具輥與所述右側模具輥的接觸位置處的注入和密封部(403)處，經由中心液體注入通道(801)注入所述液體制劑；以及V)通過對所述第一明膠層和所述第二明膠層進行熱壓、切割和密封來形成在內部包括所述固體制劑和所述液體制劑的所述軟膠囊，其中，所述固體制劑和所述液體制劑均可包括至少一種制藥藥物。

另外，傳送并插入所述固體制劑的步驟包括：i)沿固體制劑傳送路徑(501)的斜坡傳送所述固體制劑(503)；以及ii)通過使用固體制劑供應錨(504)將所述固體制劑逐個地供應至所述固體制劑傳送輥(45)。

另外，在步驟III)中形成囊袋(404)的步驟包括以下步驟：在所述右側模具輥(40)的內部形成真空部以使所述外周表面處于減壓狀態；以及通過使用在所述右側模具輥的減壓的所述外周表面(402)上供應的所述第二明膠層來形成所述囊袋。

另外，形成所述軟膠囊的步驟包括：(a)將所述第一明膠層從所述左側模具輥的外周表面(301)供應到楔塊部分(80)的接觸表面(803)正下方； (b)將形成有所述囊袋(404)的所述第二明膠層從所述右側模具輥的外周表面(401)供應到所述楔塊部分(80)的接觸表面(802)正下方，其中所述固體制劑附著到所述囊袋的表面；(c)位于所述楔塊的中心正下方的所述左側模具輥與所述右側模具輥的接觸位置處的所述注入和密封部(403)處，經由所述中心液體注入通道(801)諸如所述液體制劑；以及(d)對所述第一明膠層和所述第二明膠層進行熱壓、切割和密封，以形成在內部包括所述固體制劑和所述液體制劑的所述軟膠囊。

本發明的另一目的在于供應一種通過所述方法制造的軟膠囊。

另外，具有至少一種制藥藥物的所述固體制劑能夠是從片劑、包衣片劑、丸劑、微囊劑、緩釋固體制劑和核殼型固體制劑中選擇的任一固體制劑。

另外，具有至少一種制藥藥物的所述液體制劑能夠是從溶液、懸浮液和乳狀液中選擇的任一液體制劑，且所述液體制劑能夠溶解在從水、乙醇、歐米伽油、PEG 200、300、400和600、丙二醇、豆油和菜油中選擇的至少一種溶劑中。

另外，所述軟膠囊還包含非離子表面活性劑或離子表面活性劑，以提高所述固體制劑與所述液體制劑之間的相容性。

有益效果

本發明的突出有益效果在于供應了如下制造方法和裝置，所述制造方法和裝置向裝置結構賦予了如下部分特征：i)僅一個用于插入固體制劑的分配裝置；以及ii)沿右側模具輥的外周線的囊袋的一個位置。因此，它僅需要一個與囊袋的一個位置相對應的真空或減壓條件。另外，本申請的制造裝置還可以連續的方式一致和均衡地形成和密封軟膠囊。

另一方面，本發明將要提供一種包含固體制劑和液體制劑作為核心成分的軟膠囊，其中所述固體制劑和所述液體制劑均可包括至少一種制藥藥物。

附圖說明

圖1示出了本發明的包含固體制劑和液體制劑的軟膠囊的制造裝置的示意性整體視圖。

圖2示出了本發明的制造裝置的軟膠囊形成部的詳細視圖。

圖3示出了本發明的固體制劑供給噴射器的平面圖。

圖4a示出了本發明的固體制劑供給噴射器的側視圖。

圖4b示出了說明本發明的固體制劑傳送輥的操作的示意圖。

圖5示出了本發明的固體制劑供給噴射器的詳細視圖。

圖6a示出了在根據本發明的方法制造之后就立即布置的軟膠囊的示意圖。

圖6b示出了本發明的包含固體制劑和液體制劑的軟膠囊的示意圖。

具體實施方式

本發明涉及一種用于包含固體制劑和液體制劑作為核心成分的軟膠囊的制造方法，該制造方法包括以下步驟：i)經由第一傳送輥(12)將第一明膠層從第一明膠冷卻滾筒(10)供應至左側模具輥(30)的上表面；ii)經由第二傳送輥(22)將第二明膠層從第二明膠冷卻滾筒(20)供應至右側模具輥(40)的上表面；iii)經由固體制劑傳送輥(45)將固體制劑從固體制劑供給噴射器(50)傳送并插入到形成在右側模具輥的減壓外周表面(402)上的囊袋(404)中；iv)在位于楔塊的中心正下方的左側模具輥與右側模具輥的接觸位置處的注入和密封部(403)處，經由中心液體注入通道(801)注入液體制劑；以及v)通過對第一明膠層和第二明膠層進行熱壓、切割和密封來形成在內部包括固體制劑和液體制劑的軟膠囊，其中固體制劑和液體制劑均可包括至少一種制藥藥物。

另一方面，本發明還涉及通過上述方法制造的包含固體制劑和液體制劑作為核心成分的軟膠囊。

另外，具有至少一種制藥藥物的固體制劑可以是從片劑、包衣片劑、丸劑、微囊劑、緩釋固體制劑或核殼型固體制劑中選擇的任一固體制劑。另外，具有至少一種藥物的液體制劑可以是從溶液、懸浮液和乳狀液中選擇的任一液體制劑，且液體制劑可溶解在從水、乙醇、歐米伽油、PEG 200、300、400和600、丙二醇、豆油和菜油中選擇的至少一種溶劑中。

另外，軟膠囊還包含非離子表面活性劑或離子表面活性劑，以提高固體制劑與液體制劑之間的相容性。非離子表面活性劑可以是優選的。通常，可使用吐溫(Tween)或卵磷脂(lecithin)。

另一方面，固體制劑和液體制劑可包括普通藥物(generic drug)或處方藥物(ethical drug)作為有效成分。普通藥物可以是非甾體的(non-steroidal)抗炎藥物或抗組胺藥物，而處方藥物可以是抗高血壓藥物、抗高膽固醇藥物、抗高甘油三酯藥物和/或抗糖尿病藥物。如果固體制劑是緩釋藥物制劑，則可包括用于控制釋放的聚合物。

另一方面，如果液體制劑中的藥物是水溶性的或親水性的，則具有至少一種藥物的液體制劑可溶解在從水、乙醇、PEG 200、300、400和600以及丙二醇中選擇的至少一種溶劑中。然而，如果液體制劑中的藥物是脂溶性的或疏水性的，則液體制劑可溶解在從歐米伽油、豆油和菜油中選擇的至少一種溶劑中。另外，可在液體制劑中包括聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)以作為結合劑。

軟膠囊的殼組成部分通常由明膠制成。當然，可在明膠殼組成部分中包括甘油和/或山梨醇以作為成形劑(plasticizer)。

可通過參考附圖來更詳細地說明本發明。

圖1示出了本發明的用于制造包含固體制劑和液體制劑的軟膠囊的裝置的示意性整體視圖。如圖1所示，本發明的用于制造軟膠囊的裝置由4個部件單元組成。下面說明了這4個部件單元的結構。

第一部件單元是第一明膠層供應單元，其用于經由第一傳送輥(12)將第一明膠層從第一明膠冷卻滾筒(10)供應至左側模具輥(30)的上表面。

第二部件單元是第二明膠層供應單元，其用于經由第二傳送輥(22)將第二明膠層從第二明膠冷卻滾筒(20)供應至右側模具輥(40)的上表面。

第三部件單元是固體制劑傳送和插入單元，其用于經由固體制劑傳送輥(45)將固體制劑從固體制劑供給噴射器(50)傳送并插入到形成在右側模具輥的減壓外周表面(402)上的囊袋(404)中。另外，固體制劑可以是如下任一固體制劑，該固體制劑可以是從片劑、包衣片劑、丸劑、微囊劑、緩釋固體制劑或核殼型固體制劑中選擇的至少一種制劑。

第四部件單元是軟膠囊形成單元，其用于通過對第一明膠層和第二明膠層進行熱壓、切割和密封來形成在內部包括固體制劑和液體制劑的軟膠囊。在此單元中，在位于楔塊的中心正下方的左側模具輥與右側模具輥的接觸位置處的注入和密封部(403)處，經由中心液體注入通道(801)注入液體制劑。

用于制造軟膠囊的裝置的特性包括：i)僅一個用于插入固體制劑的分配裝置；以及ii)沿右側模具輥的外周線的囊袋的一個位置。換句話說，用于制造軟膠囊的本裝置僅需要與囊袋的一個位置相對應的1個真空或減壓條件。

因此，通過本制造裝置制造的軟膠囊的形狀可以是一致和均衡的。另外，可實現并獲得固體制劑的一致重量和液體制劑的一致體積。

圖2示出了本發明的制造裝置的軟膠囊形成部的詳細視圖。

在圖2中，已圖示了用于形成軟膠囊的所有部分。另外，還說明了下面的形成步驟。詳細地，這些形成步驟可包括：

(a)將第一明膠層從左側模具輥的外周表面(301)供應到楔塊部分(80)的接觸表面(803)正下方；

(c)在位于楔塊的中心正下方的左側模具輥與右側模具輥的接觸位置處的注入和密封部(403)處，經由中心液體注入通道(801)注入液體制劑；以及

(d)對第一明膠層和第二明膠層進行熱壓、切割和密封來形成在內部包括固體制劑和液體制劑的軟膠囊。

另外，可通過如下步驟來制備囊袋：i)在右側模具輥(40)的內部形成真空部以使外周表面處于減壓狀態；以及ii)通過在右側模具輥的減壓外周表面(402)上使用供應的第二明膠層來形成囊袋。

另外，為將固體制劑供應到囊袋中，可需要如下步驟：i)沿固體制劑傳送路徑(501)的斜坡傳送固體制劑(503)；以及ii)通過使用固體制劑供應錨(504)將固體制劑逐個地供應至固體制劑傳送輥(45)。

另一方面，通過采用裝置結構的如下部分改進，本發明的軟膠囊的制造方法克服了由沿旋轉模具的外周表面分布的不均衡的真空或減壓壓力引起的常規問題，這些部分改進包括：i)僅一個用于插入固體制劑的分配裝置；以及ii)沿右側模具輥的外周線的囊袋的一個位置。因此，僅在右側模具輥中需要與囊袋的一個位置相對應的1個真空或減壓條件。

因此，由于因僅在右側模具輥中配置1個真空或減壓條件而節省了能量，從而降低了電力消耗，所以本制造裝置的軟膠囊制造方法可降低制造軟膠囊的成本。

另外，可通過采用本申請的制造方法來獲得形狀和質量均沒有任何缺陷的軟膠囊。

圖3示出了本發明的固體制劑供應噴射器的平面圖。

圖4a示出了本發明的固體制劑供給噴射器的側視圖。

如這些附圖所示，可使用如下步驟來傳送固體制劑，這些步驟包括：i)沿固體制劑傳送路徑(501)的斜坡傳送固體制劑(503)；以及ii)通過使用固體制劑供應錨(504)將固體制劑逐個地供應至固體制劑傳送輥(45)。

圖4b示出了說明本發明的固體制劑傳送輥的操作的示意圖。

從固體制劑供給噴射器(50)供應的固體制劑經由固體制劑傳送輥(45)被傳送到右側模具輥的外周表面(402)中。如圖4b所示，固體制劑被供應到循環的固體制劑傳送輥(45)的外周表面中且被插入到固體制劑傳送輥(45)的凹槽中。最后，固體制劑被釋放到右側模具輥的外周表面(402)中。

圖5示出了本發明的固體制劑供給噴射器的詳細視圖。

如圖5所示，通過使用固體制劑供應錨(504)將固體制劑沿固體制劑供給噴射器(50)的斜坡逐個地傳送到固體制劑傳送輥(45)中。

圖6a示出了在根據本發明的方法制造之后就立即布置的軟膠囊的示意圖。

如圖6a所示，在本發明的軟膠囊制造裝置中制造完之后就將軟膠囊以上下對稱和左右對稱的方式布置。軟膠囊的這種布置形狀不同于常規的軟膠囊，這是因為常規的軟膠囊的布置形狀具有不對稱方式的鋸齒形的形狀。

另一方面，軟膠囊的對稱布置形狀可防止軟膠囊的可導致一致的形狀發生變化的粘附或受壓。