本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種地奈德制劑，具體來說，涉及一種質量更加穩定的地奈德洗劑。
背景技術：
地奈德屬糖皮質激素類藥物，具有抗炎、抗過敏、止癢及減少滲出等作用；可以減輕、防止組織對炎癥的反應，能消除局部非感染性炎癥引起的發熱、發紅及腫脹，從而減輕炎癥的表現；具有免疫抑制作用：防止或抑制細胞免疫反應、抑制初次免疫應答。地奈德的外用制劑可用于多種激素敏感性皮膚病的治療如接觸性皮炎、神經性皮炎、脂溢性皮炎、濕疹、銀屑病、扁平苔蘚、單純性苔蘚、汗皰癥及瘙癢癥等。
目前市售的地奈德洗劑為高德美(Galderma)公司開發的其FDA說明書中顯示，處方中除活性成分地奈德外，其他非活性成分包括純化水、甘油、丙二醇、乙二胺四乙酸二鈉二水合物、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氫氧化鈉、枸櫞酸、十二烷基硫酸鈉、司盤60、輕質液體石蠟、單硬脂酸甘油酯、十六醇和十八醇。該品種目前僅在美國上市，國內尚未上市銷售。
本申請發明人通過對市售地奈德洗劑的質量研究試驗發現，其存在以下問題：(1)地奈德洗劑為混懸型洗劑，但對多支洗劑及單支洗劑中不同部位取樣的含量測定結果表明，存在明顯含量差異，表明其活性成分存在明顯沉降現象。經分析其原因為產品粘稠度偏低，無法承載懸浮于其中的活性成分顆粒，放置一段時間后會發生明顯沉降造成產品中形成含量高低梯度，因此使用前必須進行振搖，但對不同患者尤其是老年患者來說，振搖時間和粒度存在明顯差異，難以保證產品使用時的含量均勻性，且對產品的灌裝和患者使用時藥效均存在影響；(2)另一方面，原產品上市時間較早，未 有對產品的有關物質進行控制，經試驗檢測，按照目前最新的藥品質量標準的控制要求，其有關物質明顯偏高，已不能滿足現有質量標準要求的控制限度；(3)原產品處方中采用對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯作為防腐劑，但在有關物質的檢測系統中其出峰位置與活性成分存在重疊，嚴重影響有關物質的準確檢測。
技術實現要素：
有鑒于此，本發明的目的之一在于提供一種提高地奈德洗劑質量穩定性的穩定基質，所述的穩定基質可以改善現有地奈德洗劑中活性成分沉降明顯，含量不均勻的缺陷。本發明的另一目的在于提供一種質量更加穩定的地奈德洗劑，該洗劑具有良好的物理穩定性，經高溫、低溫及凍融循環考察后，無明顯沉降現象，含量均勻穩定。
為實現上述目的，本發明的技術方案為：
提高地奈德洗劑質量穩定性的穩定基質，所述穩定基質為天然高分子及其衍生物、纖維素醚類化合物和合成高分子化合物中的一種或多種；所述天然高分子選自淀粉、明膠、海藻酸鈉、干酪素、瓜爾膠、甲殼胺、阿拉伯樹膠、黃原膠、大豆蛋白膠、天然橡膠、羊毛脂、瓊脂；所述纖維素醚選自甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素；所述合成高分子選自聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、改性石蠟樹脂、卡波樹脂、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯共聚乳液、順丁橡膠、丁苯橡膠、聚氨酯、改性聚脲、低分子聚乙烯蠟。本申請的發明人發現，現有的地奈德洗劑之所以出現活性成分沉降，含量均勻度較差的問題，關鍵在于產品粘稠度偏低，無法承載懸浮于其中的活性成分顆粒，放置一段時間后會發生明顯沉降造成產品中形成含量高低梯度，因此使用前必須進行振搖，但對不同患者尤其是老年患者來說，振搖時間和粒度存在明顯差異，難以保證產品使用時的含量均勻性。本發明所述的地奈德洗劑的穩定基質是指具有一定粘度并可用于承載活性成分的可藥用 輔料。采用本發明的穩定基質制得的產品具有良好的物理穩定性，經高溫60℃、低溫及凍融循環考察后，無明顯沉降現象，含量均勻穩定。
優選的，所述穩定基質為黃原膠、阿拉伯樹膠、海藻酸鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉的一種或多種。
進一步，本發明還提供了含有本發明所述的穩定基質的地奈德洗劑。
進一步，本發明還提供了所述的穩定基質在制備地奈德洗劑中的應用。
本發明的另一目的還在于提供了一種質量更加穩定的地奈德洗劑，所述地奈德洗劑由活性成分地奈德和非活性成分兩個部分組成，所述非活性成分除了含有本發明所述的穩定基質外，還包括乳化劑、固體油相、液體油相、金屬離子螯合劑、防腐劑、保濕劑、pH調節劑和水。
現有地奈德洗劑產品上市時間較早，并未控制產品的有關物質限度，而經發明人試驗檢測表明，其實際有關物質已遠超過目前化學藥物有關物質控制指導原則的標準要求。優選的，所述的地奈德洗劑，所述穩定基質與地奈德洗劑的重量百分比為0.01％-5.0％。
更優選的，所述的地奈德洗劑，所述穩定基質為黃原膠、阿拉伯樹膠、海藻酸鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉中的一種或多種，所述穩定基質與地奈德洗劑的重量百分比為0.05％-3.0％。
本發明的地奈德洗劑中的其他非活性成分乳化劑、固體油相、液體油相、金屬離子螯合劑、防腐劑、保濕劑、pH調節劑等可以采用藥學領域任何可接受的材料，其用量均為常規用量。
本申請的發明人還發現，現有地奈德洗劑處方中采用的防腐劑對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯對有關物質的檢測系統存在明顯的干擾，其出峰位置與活性成分存在重疊，嚴重影響了有關物質的檢測準確性。因此，本發明優選的，所述防腐劑為山梨酸、山梨酸鹽、苯甲酸、苯甲酸鹽、2-苯氧基乙醇、苯乙醇、苯甲醇和三叔丁醇中的一種或多種。山梨酸鹽包括山梨酸鉀、山梨酸鈣等，苯甲酸鹽包括苯甲酸鈉、苯甲酸鉀等。山梨酸、山梨酸鹽、苯甲酸、苯甲酸鹽、2-苯氧基乙醇、苯乙醇、苯甲醇和三叔丁醇對有關物質檢測無明顯干 擾，大幅提高檢測的準確性。消除了防腐劑對有關物質檢測的干擾問題，使含量和有關物質的測定更具準確性，制得產品質量穩定，完全符合目前最新的藥物質量控制標準。
進一步，所述防腐劑在處方中的重量百分比為0.1％-2.0％，優選為0.3％-1.0％。
進一步，所述的防腐劑優選為苯乙醇、苯甲醇、山梨酸和2-苯氧基乙醇中的一種或多種。
本發明優選的，所述的乳化劑可以為十二烷基硫酸鈉、司盤60、司盤80、吐溫80、T63、G64及M68等中的一種或多種聯合使用，其用量在處方中的百分比可以為0.1％-20.0％，優選0.5％-10％。
本發明優選的，所述的固體油相為十六醇、十八醇、十六十八醇、固體石蠟、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、單雙硬脂酸甘油酯等中的一種或多種聯合使用，其用量在處方中的百分比可以為0.5％-20.0％，優選1.0％-5.0％。
本發明優選的，所述的液體油相為輕質液體石蠟、中鏈甘油三酯、凡士林、硅酮、二甲基硅油等中的一種或多種聯合使用，其用量在處方中的百分比可以為0.5％-20.0％，優選1.0％-7.0％。
本發明優選的，所述金屬離子螯合劑為乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉、氨基三乙酸、二亞乙基三胺無乙酸及其鹽、酒石酸、檸檬酸、羥乙基乙二胺三乙酸和二羥乙基甘氨酸中的一種或多種，金屬離子螯合劑用量在處方中的百分比可以為0.01％-2.0％，優選0.05％-0.5％，更優選0.05％-0.1％。
本發明優選的，所述保濕劑為甘油和/或丙二醇，保濕劑用量在處方中的百分比可以為1％-20％，優選3.0％-15.0％。
本發明優選的，所述pH調節劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、磷酸或磷酸氫鈉等中的一種或幾種聯合使用，pH調節劑的用量在處方中的百分比可以為0.001％-1.0％，優選0.01％-0.5％，更優選0.05％-0.15％。
本發明的有益效果：
(1)本發明涉及的的提高地奈德洗劑質量穩定性的穩定基質，改善了現有 地奈德洗劑中活性成分沉降明顯，含量不均勻的缺陷。
(2)本發明涉及的的質量更加穩定的地奈德洗劑，該洗劑具有良好的物理穩定性，經高溫、低溫及凍融循環考察后，無明顯沉降現象，含量均勻穩定，利于生產灌裝，同時保證患者用藥時的療效。本發明涉及的地奈德洗劑具有良好的含量均勻性，使用更加簡便，使用前無需振搖，簡化了患者的使用操作，解決了由于振搖時間和力度不確定帶來的不便性，尤其方便老年和體弱患者的使用。
(3)本發明涉及的的質量更加穩定的地奈德洗劑，化學性質穩定性優良，有關物質符合化學藥物有關物質指導原則的控制限度，且處方中各組分對有關物質檢測系統不存在任何干擾，優于目前市售產品。
附圖說明
圖1地奈德洗劑有關物質高效液相色譜圖。
具體實施方式
所舉實施例是為了更好地對本發明的內容進行說明，但并不是本發明的內容僅限于所舉實施例。所以熟悉本領域的技術人員根據上述發明內容對實施方案進行非本質的改進和調整，仍屬于本發明的保護范圍。
第一部分 本發明涉及的地奈德洗劑的制備
以下實施例中，所需各物料均從市售渠道獲得。
實施例1
本實施例的地奈德洗劑，其組成如下：
制備方法：
1)水相制備：稱取處方量的純化水、黃原膠、甘油、乙二胺四乙酸二鈉、苯氧基乙醇、枸櫞酸和枸櫞酸鈉，80℃加熱攪拌溶解完全，保溫，加入地奈德，40R/min攪拌分散均勻；
2)油相制備：稱取處方量的司盤80、液體石蠟和十六十八醇，80℃加熱熔融完全，保溫；
3)乳化：在80℃保溫下，將水相加入油相中，40R/min攪拌乳化10min，逐漸降溫至40℃，即得洗劑。
實施例2
本實施例的地奈德洗劑，其組成如下：
制備方法：
1)水相制備：稱取處方量一半的熱純化水(80℃左右)加入羥苯基甲基纖維素攪拌分散，再加入處方量一半的純化水攪拌溶解；然后加入甘油、乙二胺四乙酸二鈉、苯氧基乙醇、枸櫞酸和枸櫞酸鈉，80℃加熱攪拌溶解完全，保溫，加入地奈德，40R/min攪拌分散均勻；
2)油相制備：稱取處方量的司盤80、液體石蠟和十六十八醇，80℃加熱熔融完全，保溫；
3)乳化：在80℃保溫下，將水相加入油相中，40R/min攪拌乳化10min，逐漸降溫至40℃，即得洗劑。
實施例3
本實施例的地奈德洗劑，其組成如下：
制備方法：
1)水相制備：稱取處方量純化水、阿拉伯樹膠、甘油、乙二胺四乙酸二鈉、苯氧基乙醇、枸櫞酸和枸櫞酸鈉，80℃加熱攪拌溶解完全，保溫，加入地奈德，40R/min攪拌分散均勻；
2)油相制備：稱取處方量的司盤80、液體石蠟和十六十八醇，80℃加熱熔融完全，保溫；
3)乳化：在80℃保溫下，將水相加入油相中，40R/min攪拌乳化10min，逐漸降溫至40℃，即得洗劑。
實施例4
本實施例的地奈德洗劑，其組成如下：
制備方法：
1)水相制備：稱取處方量純化水、阿拉伯樹膠、甘油、乙二胺四乙酸二鈉、苯氧基乙醇、枸櫞酸和枸櫞酸鈉，80℃加熱攪拌溶解完全，保溫，加入地奈德，40R/min攪拌分散均勻；
2)油相制備：稱取處方量的T63、M68和十六十八醇，80℃加熱熔融完全，保溫；
3)乳化：在80℃保溫下，將水相加入油相中，40R/min攪拌乳化10min，逐漸降溫至40℃，即得洗劑。
實施例5
本實施例的地奈德洗劑，其組成如下：
制備方法：
1)水相制備：稱取處方量純化水、吐溫80、羧甲基纖維素鈉、甘油、乙二胺四乙酸二鈉、苯氧基乙醇、枸櫞酸和枸櫞酸鈉，80℃加熱攪拌溶解完全，保溫，加入地奈德，40R/min攪拌分散均勻；
2)油相制備：稱取處方量的司盤80和十六十八醇，80℃加熱熔融完全，保溫；
3)乳化：在80℃保溫下，將水相加入油相中，40R/min攪拌乳化10min，逐漸降溫至40℃，即得洗劑。
實施例6
本實施例的地奈德洗劑，其組成如下：
制備方法：
1)水相制備：稱取處方量純化水加入甲基纖維素攪拌分散，再加入處方量 甘油、乙二胺四乙酸二鈉、苯氧基乙醇、枸櫞酸和枸櫞酸鈉，80℃加熱攪拌溶解完全，保溫，加入地奈德，40R/min攪拌分散均勻；
2)油相制備：稱取處方量的司盤80、液體石蠟和十六十八醇，80℃加熱熔融完全，保溫；
3)乳化：在80℃保溫下，將水相加入油相中，40R/min攪拌乳化10min，逐漸降溫至40℃，即得洗劑。
第二部分 實驗例
實驗例1地奈德洗劑的物理穩定性對比
試驗對象：
實施例1-6制備的地奈德洗劑與市售地奈德洗劑(批號：G 54Q)對比。
試驗方案：
①高溫60℃考察10天；
②高低溫循環4℃-40℃，考察12天；
③凍融循環-20℃-40℃，考察12天；
④40℃加速考察6個月。
檢測系統：
色譜柱：十八硅烷鍵合硅膠柱(250×4.6mm，5μm)；
流動相：乙腈-水(40：60)；
檢測波長：245nm；
流速：1.0ml/min；
進樣量：20μL。
處理方法：
精密稱取待檢測地奈德洗劑樣品適量(約相當于地奈德1mg)，置50ml棕色量瓶中，加稀釋劑[0.1mol/l磷酸二氫鉀溶液-乙腈(60∶40)]約25ml，超聲并不時振搖15分鐘使凝膠完全分散，取出放冷，加0.5g/ml的氯化鈣溶液0.5ml， 用稀釋劑稀釋至刻度，搖勻，靜置，取上清液濾過，精密量取濾過液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取地奈德對照品適量，精密稱定，加稀釋劑超聲使溶解，并定量稀釋制成每1ml中約含20μg的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。
試驗對比結果：
對比結果詳見表1，本發明制得地奈德洗劑經40℃加速考察6個月、高溫60℃考察10天、高低溫循環和凍融循環后，物理性狀穩定，活性成分混懸在洗劑中，無明顯沉降現象，使用前無需振搖即具有良好的含量均勻性，優于目前市售產品。由此可知，本發明的地奈德洗劑物理穩定性更好。
表1本發明的地奈德洗劑與市售物理穩定性對比
注①：含量均勻度分別從洗劑中上中下取樣6個點(n＝6)，計算其含量均勻度RSD，控制限度為RSD≤3.0％。
試驗例2地奈德洗劑的化學穩定性對比
試驗對象：
實施例1-6制備的地奈德洗劑與市售地奈德洗劑(批號：G 54Q)對比。
試驗方案：
①高溫60℃考察10天；
②加速40℃考察6個月；
③凍融循環-20℃-40℃，考察12天。
檢測方法：
色譜柱：ODS柱(250mm×4.6mm，5μm)；
柱溫：25℃；
檢測波長：254nm；
流速：1.0ml/min；
稀釋劑：0.1％磷酸水溶液-乙腈(體積比60：40)；
流動相A：0.1％磷酸水溶液；流動相B：乙腈，按下表的條件進行梯度洗脫。
梯度洗脫條件
處理方法：
取待測樣品15g，置50ml棕色量瓶中，加上述稀釋劑15ml，超聲15min并不時振搖使地奈德洗劑樣品完全分散，取出放冷，加氯化鈉5g，搖勻，靜置，取上層清液過濾，取濾液作為供試品溶液。取供試品溶液適量注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按照峰面積歸一化計算各雜質含量。
試驗對比結果：
對比結果詳見表2，本發明制得地奈德洗劑經高溫60℃考察10天、加速40℃考察6個月和凍融循環后質量穩定，有關物質符合質量標準限度要求，且處方中各組分對有關物質系統檢測無干擾，見附圖1。市售其有關物質變化顯著，尤其在60℃影響因素和加速40℃的考察中，有關物質降解趨勢明顯，均超過質量標準控制限度。由此可知，本發明的地奈德洗劑化學穩定性更好。
表2本發明的地奈德洗劑與市售化學穩定性對比
注：其中0天為實施對比試驗前的檢測結果。
最后說明的是，以上實施例僅用以說明本發明的技術方案而非限制，盡管參照較佳實施例對本發明進行了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對本發明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發明技術方案的宗旨和范圍，其均應涵蓋在本發明的權利要求范圍當中。