本發明屬于藥物制劑領域，涉及含有地奈德的藥物制劑，具體來說，涉及一種含地奈德的外用噴霧劑。
背景技術：
：地奈德屬中弱效的糖皮質激素類藥物，具有抗炎、抗過敏、止癢及減少滲出等作用；通過影響參與炎癥的一些基因轉錄，減輕、防止組織對炎癥的反應，消除局部非感染性炎癥引起的發熱、發紅及腫脹，從而減輕炎癥的表現；具有免疫抑制作用：防止或抑制細胞免疫反應、抑制初次免疫應答。地奈德的外用制劑可用于多種激素敏感性皮膚病的治療如接觸性皮炎、神經性皮炎、脂溢性皮炎、濕疹、銀屑病、扁平苔蘚、單純性苔蘚、汗皰癥及瘙癢癥等，因此在皮膚科的外用藥物中占有重要地位。目前地奈德制劑產品主要地奈德乳膏劑、地奈德油膏、地奈德洗劑和地奈德凝膠等，其中國內自主生產的地奈德產品主要為0.05％地奈德乳膏(力言卓)。這些產品用于各種激素敏感性皮膚病的治療，臨床評價為一種安全、有效的外用皮質激素類藥物。但是現有劑型基本為涂抹給藥且黏度較大，在使用過程中給使用者帶來不適感，同時在涂抹過程中易引入微生物，從而加重病情。另外，無法判斷具體使用的量，特別是對于兒童，此類產品長期使用會導致兒童生長發育遲緩，要求在有效前提下選擇最低劑量。噴霧劑是通過特定容器設備將內容藥物以霧狀形式噴涂于施用部位的制劑。噴霧劑不含拋射劑，借助外界壓力如手動泵將內容藥物噴出。由于該劑型的不斷完善和使用范圍增加，在醫藥品領域中被廣泛用于局部皮膚給藥或呼吸道吸入給藥，受到了患者和生產者的歡迎。但是，上述存在的產品的穩定性及產品含量均勻度的問題也是開發地奈德噴霧劑所要解決的問題之一。基于上述原因，本發明提供了一種新的地奈德劑型—地奈德噴霧劑。技術實現要素：有鑒于此，本發明的目的在于提供一種質量穩定的地奈德噴霧劑，所述地奈德噴霧劑活性成分穩定，含量均勻，產品質量符合最新的藥物質量控制標準。為實現上述目的，本發明的技術方案為：一種質量穩定的地奈德噴霧劑，所述地奈德噴霧劑的內容藥物由以下重量百分比的組分組成：地奈德微粉0.05％-0.2％及余量的藥學上可接受的輔料；所述輔料包括水和選自PH調節劑、防腐劑、助溶劑、助懸劑、表面活性劑和金屬離子螯合劑中的一種或多種。優選的，所述地奈德微粉粒徑D90優選為5μm-20μm，更優選為5-10μm。優選的，所述地奈德噴霧劑的內容藥物的pH為3-7，優選pH為4.5-7.0。優選的，所述地奈德噴霧劑的內容藥物在25±2℃的動力黏度為50-200mPa.s。優選的，所述PH調節劑優選為硼酸/硼酸鹽、醋酸/醋酸鹽、磷酸/磷酸鹽、枸櫞酸/枸櫞酸鹽、檸檬酸/檸檬酸鹽、氫氧化鈉和三乙醇胺中的一種或多種。優選枸櫞酸/枸櫞酸鹽、氫氧化鈉。優選的，所述防腐劑為對羥基苯甲酸酯、苯扎氯銨、苯扎溴銨、苯甲酸、苯甲酸鈉、苯甲醇、苯乙醇、2-苯氧基乙醇、三氯叔丁醇、山梨酸類(如山梨酸、山梨酸鉀和山梨酸鈣等)中的一種或幾種。優選苯扎氯胺、山梨酸類和2-苯氧基乙醇中的一種或幾種聯合使用。本發明涉及的防腐劑用量優選為制劑的0.05％-2.0％(w/w)，更優選為0.3％-1.0％(w/w)。優選的，所述助溶劑為醇類，優選乙醇、甘油和丙二醇中的一種或多種。本發明涉及的助溶劑用量優選為制劑的0-40％(w/w)。優選的，所述助懸劑選自甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、明膠、阿拉伯膠、卡波姆、聚維酮、西黃芪膠等高分子化合物，可延緩活性成分沉淀，提高制劑混懸液的穩定性。進一步，所述助懸劑優 選水溶性纖維素聚合物(甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)。本發明所述助懸劑的用量優選為制劑的0.05％-1％(w/w)，更優選為0.1-0.5％(w/w)。優選的，所述表面活性劑選自陰離子表面活性劑、兩性離子表面活性劑和非離子表面活性劑，陰離子表面活性劑優選油酸和/或SDS(十二烷基硫酸鈉)，兩性離子表面活性劑優選卵磷脂，非離子表面活性劑優選泊洛沙姆；本發明所述的表面活性劑優選SDS和/或卵磷脂，所述表面活性劑的用量為制劑的0-2％(w/w)，優選0.01-1％(w/w)，更加優選0.01％-0.5％(w/w)。優選的，所述金屬離子螯合劑優先乙二胺四乙酸(EDTA)及其堿金屬鹽，更優選乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na)。本發明所述金屬螯合劑用量優選為制劑的0.01％-2.0％(w/w)，進一步優選為0.05％-0.5％(w/w)，更優選為0.05％-0.1％(w/w)。進一步，所述的地奈德噴霧劑在25±2℃的動力黏度為50-200mPa.s。本發明提供的地奈德噴霧劑是通過特定容器設備將內容藥物以霧狀形式噴涂于施用部位的制劑，優選特定容器設備為密閉式存儲裝置，是內容藥物避免與空氣中水分和氧氣的接觸，提高了藥物的穩定性。本發明提供的地奈德噴霧劑的特定容器設備優選封接了定量閥的噴霧瓶，可以控制每噴劑量，避免了對兒童或皮膚敏感脆弱患者使用過量引發的不良反應。本發明提供的地奈德噴霧劑可以多劑量或單劑量形式使用，依據藥液濃度和劑量設計為每噴0.05mL-0.15ml或其他合理劑量。本發明的有益效果在于：(1)患者順應性增加：本發明提供的地奈德噴霧劑直接噴涂于作用部位，噴涂面積大，操作方便，分布均勻，起效快，可避免引入外來微生物的接觸，提高了使用的療效。另外，噴霧劑與氣霧劑相比，無制冷效應，無刺激，簡化了生產設備，降低了成本。(2)質量更加穩定：本發明提供的地奈德噴霧劑的內容藥物首先選用地奈 德微粉，提高了活性成分的穩定性；其次，可通過采用密閉式存儲裝置避免內容藥物與空氣中水分和氧氣的接觸，提高了藥物的穩定性；再者根據最新的藥物質量控制標準控制了有關物質的限度，提高了產品的質量。(3)安全性提高：本發明提供的地奈德噴霧劑還可以通過封接了定量閥的氣霧瓶控制每噴劑量，避免了對兒童或皮膚敏感脆弱患者使用過量引發的不良反應。具體實施方式所舉實施例是為了更好地對本發明的內容進行說明，但并不是本發明的內容僅限于所舉實施例。所以熟悉本領域的技術人員根據上述
發明內容對實施方案進行非本質的改進和調整，仍屬于本發明的保護范圍。本發明實施例中所用的地奈德微粉是采用氣流粉碎機粉碎。以下實施例中，所采用的地奈德微粉粒徑D90為5-10μm。本發明所述的地奈德噴霧劑在25±2℃的動力黏度為50-200mPa.s。以下實施例中，制備地奈德噴霧劑時，將內容藥物封裝于封接了定量閥門系統的噴霧瓶中，采用多劑量封裝形式。實施例1-6中的各物料均從市售渠道獲得。實施例1本發明地奈德噴霧劑的制備本發明地奈德噴霧劑處方組成：物料質量百分比物料量地奈德0.05％0.5g苯扎氯胺0.77％7.7g丙二醇3.12％31.2g無水乙醇15.13％151.3g依地酸二鈉0.11％1.1g吐溫800.51％5.1g酒石酸0.04％0.4g酒石酸鈉0.13％1.3g純化水定重至100％定重至1000g制備方法：稱取處方量的純化水、無水乙醇、依地酸二鈉、吐溫80和苯扎 氯胺，攪拌溶解完全；將處方量地奈德用丙二醇潤濕分散后加入溶液中，攪拌使其充分分散；加入酒石酸和枸櫞酸鈉調節PH至4.5-7；藥液分裝到特定噴霧瓶中，加泵頭封口，即得本發明地奈德噴霧劑。實施例2本發明地奈德噴霧劑的制備本發明地奈德噴霧劑處方組成：物料質量百分比物料量地奈德0.05％0.5g2-苯氧基乙醇0.81％8.1g甘油4.92％49.2g無水乙醇10.05％100.5g依地酸二鈉0.09％0.9g枸櫞酸0.05％0.5g氫氧化鈉0.10％1.0g純化水定重至100％定重至1000g制備方法：稱取處方量的純化水、無水乙醇、依地酸二鈉和2-苯氧基乙醇，攪拌溶解完全；將處方量地奈德用甘油潤濕分散后加入溶液中，攪拌使其充分分散；加入枸櫞酸和氫氧化鈉調節PH至4.5-7；藥液分裝到特定噴霧瓶中，加泵頭封口，即得本發明地奈德噴霧劑。實施例3本發明地奈德噴霧劑的制備本發明地奈德噴霧劑處方組成：物料質量百分比物料量地奈德0.05％0.5g苯扎氯胺0.47％4.7g無水乙醇4.98％49.8g依地酸二鈉0.05％0.5g羥丙基甲基纖維素0.36％3.6g卵磷脂0.39％3.9g酒石酸0.03％0.3g氫氧化鈉0.11％1.1g純化水定重至100％定重至1000g制備方法：稱取處方量的純化水、地奈德、無水乙醇、依地酸二鈉、卵磷 脂、羥丙基甲基纖維素和苯扎氯胺，攪拌使其分散完全；加入酒石酸和氫氧化鈉調節PH至4.5-7；藥液分裝到特定噴霧瓶中，加泵頭封口，即得本發明地奈德噴霧劑。實施例4本發明地奈德噴霧劑的制備本發明地奈德噴霧劑處方組成：制備方法：稱取處方量的純化水、地奈德、無水乙醇、依地酸二鈉、吐溫80、微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉(CL-611)和苯扎氯胺，攪拌使其分散完全；加入枸櫞酸和枸櫞酸鈉調節PH至4.5-7；藥液分裝到特定噴霧瓶中，加泵頭封口，即得本發明地奈德噴霧劑。實施例5本發明地奈德噴霧劑的制備本發明地奈德噴霧劑處方組成：物料質量百分比物料量地奈德0.05％0.5g2-苯氧基乙醇0.23％2.3g無水乙醇1.08％10.8g依地酸二鈉0.05％0.5g羥丙基甲基纖維素0.48％4.8g油酸0.35％3.5g枸櫞酸0.05％0.5g氫氧化鈉0.11％1.1g純化水定重至100％定重至1000g制備方法：稱取處方量的純化水、地奈德、無水乙醇、依地酸二鈉、油酸、 羥丙基甲基纖維素和2-苯氧基乙醇，攪拌使其分散完全；加入枸櫞酸和枸櫞酸鈉調節PH至4.5-7；藥液分裝到特定噴霧瓶中，加泵頭封口，即得本發明地奈德噴霧劑。實施例6本發明地奈德噴霧劑的制備本發明地奈德噴霧劑處方組成：制備方法：稱取處方量的純化水、地奈德、無水乙醇、依地酸二鈉、吐溫80微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉(CL-611)和2-苯氧基乙醇，攪拌使其分散完全；加入酒石酸和氫氧化鈉調節PH至4.5-7；藥液分裝到特定噴霧瓶中，加泵頭封口，即得本發明地奈德噴霧劑。實驗例1地奈德噴霧劑物理穩定性試驗對象：實施例1-6中制得的地奈德噴霧劑。試驗方案：①高溫60℃考察10天；②高低溫循環4℃-40℃，考察12天；③凍融循環-20℃-40℃，考察12天；④室溫25℃考察6月。檢測系統：色譜柱：十八硅烷鍵合硅膠柱(250×4.6mm，5μm)；流動相：乙腈-0.1％三氟乙酸水溶液(40：60)；檢測波長：245nm；流速：1.0ml/min；進樣量：20μL。處理方法：取本品1瓶，充分振搖，除去帽蓋，試噴5次后，用溶劑洗凈套口，充分干燥，倒置藥品于加入一定了洗手液的適宜燒杯中，將套口進入吸收頁面下(至少2.5cm)，噴射20次，每次噴射間隔5s并緩緩振搖。取出藥瓶，用稀釋劑洗凈套口內外，合并入50ml棕色量瓶中，加入稀釋劑(40％乙腈水溶液)約20ml，超聲并振搖使地奈德完全溶解，取出放冷，加入稀釋劑稀釋至刻度，搖勻，經0.45μm濾膜濾過，續濾液作為供試品溶液。精密移取續濾液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取地奈德對照品適量，精密稱定，加稀釋劑超聲使溶解，并定量稀釋制成每1ml中約含20μg的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。式中：As—供試品溶液中主峰峰面積；Ar—對照品溶液中主峰峰面積；Wr—地奈德對照品稱樣量，g；Cr—地奈德對照品的純度，％；S—地奈德對照品的稀釋倍數。試驗結果：詳見表1-3，本發明制得地奈德噴霧劑經室溫放置6月、高溫60℃考察10 天、長期、高低溫循環和凍融循環后，物理性狀穩定；活性成分分散良好；充分振搖后考察其含量均勻度符合要求。儲備噴霧劑的噴霧瓶每瓶總噴次大于其標示總噴數。由此可知，本發明的地奈德噴霧劑物理穩定性良好。表1地奈德噴霧劑每瓶總噴次①實施例理論總噴次實際總噴次實施例1120120實施例2120121實施例3120121實施例4120123實施例6120119實施例6120120注①：噴霧瓶每瓶總噴次按中國藥典2010年版二部附錄IL規定。表2地奈德噴霧劑每噴主藥含量②及含量均一性③注②：每噴主藥含量按中國藥典2010年版二部附錄IL規定，噴射次數為20次。每噴主要含量在80％～120％之間。注③：含量均勻度考察的是噴霧劑在起始階段、中間階段、末尾階段主要含量的相對標準偏差，控制限度為RSD≤5.0％。表3地奈德噴霧劑的物理性質試驗例2地奈德噴霧劑化學穩定性試驗對象：實施例1-6中制得的地奈德氣噴霧劑。試驗方案：①高溫60℃考察10天；②加速40℃考察6個月；③凍融循環-20℃-40℃，考察12天。檢測方法：色譜柱：ODS柱(250mm×4.6mm，5μm)；柱溫：25℃；檢測波長：254nm；流速：1.0ml/min；稀釋劑：0.1％三氟乙酸水溶液-乙腈(體積比60：40)；流動相A：0.1％三氟乙酸水溶液；流動相B：乙腈，按下表的條件進行梯度洗脫。時間(分鐘)流動相A(％)流動相B(％)0752525406030208035208035.017525427525處理方法：取本品1瓶，超聲振搖3分鐘使混勻，取內容物10.0g，精密稱定，置20ml量瓶中，加入乙腈約8ml，超聲振搖使主藥溶解，取出放冷，加入乙腈稀釋并定容，搖勻，經0.45μm濾膜濾過，續濾液作為供試品。精密移取續濾液1.0ml置100ml量瓶中，加入稀釋劑(40％乙腈水溶液)稀釋并定容，搖勻作為自身對照溶液。精密移取供試品和自身對照溶液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。試驗結果：詳見表4，本發明制得地奈德噴霧劑高低溫循環后雜質無明顯增長，經高溫60℃考察10天、加速40℃考察6個月有關物質符合質量標準限度要求。由此可知，本發明的地奈德噴霧劑具有良好化學穩定性。表4本發明地奈德噴霧劑的化學穩定性注：0天為實施試驗方案前的檢測結果。最后說明的是，以上實施例僅用以說明本發明的技術方案而非限制，盡管參照較佳實施例對本發明進行了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對本發明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發明技術方案的宗旨和范圍，其均應涵蓋在本發明的權利要求范圍當中。當前第1頁1 2 3