本發明涉及一種藥物制劑，特別涉及一種富馬酸亞鐵葉酸復方片的處方組成，還涉及該富馬酸亞鐵葉酸復方薄膜包衣片的制備方法。
背景技術：
：據世界衛生組織統計：全球大約有30億人都患有不同程度的貧血，每年因為患貧血而導致各類疾病而死亡的人數已經達到上千萬。中國患貧血的人口概率高于西方國家，在患貧血的人群當中，女性又明顯高于男性，老人和兒童亦高于中青年。本文研究的富馬酸亞鐵與葉酸組合的片劑是一種抗貧血類的藥物制劑，其中亞鐵與葉酸的質量比為150：1，是由世界衛生組織最新推薦的用以補充亞鐵與葉酸的最佳配比。目前，國內外市場上多見單一的鐵制劑或葉酸制劑，有關二者的復方制劑較少，國家藥品食品監督局1999年批準的復方硫酸亞鐵葉酸片，硫酸亞鐵一直被許多國家藥典和食品添加劑的法典所收載，但由于其本身存在著生物利用度低，胃腸道反應嚴重、孕婦順應差等缺點，限制了人群的適用范圍。為了提高鐵的吸收利用率，研究者開發了第二代有機鐵劑，如富馬酸亞鐵、乳酸亞鐵、琥珀酸亞鐵、枸櫞酸亞鐵等。二代有機鐵劑亞鐵與葉酸聯用的復方制劑上市品較少。國內復方富馬酸亞鐵葉酸片由昆明制藥生產，是國家藥品食品監督局在2013年批準生產，目前以獲準上市銷售。昆明制藥的復方富馬酸亞鐵葉酸片制劑是仿制英國FocusPharmaceuticalsLtd。其中處方中含有明膠和液體石蠟在國外制劑當中為普遍通用型輔料。但國內的特殊環境，近期發生的毒膠囊事件。對于明膠和液體石蠟的使用較為敏感。在這個環境下，發明了一種不同于以上市品種的全新的處方組合，富馬酸亞鐵葉酸薄膜包衣片及其制備方法。同類專利還有“富馬酸亞鐵葉酸分散片及其制備方法”發明專利（CN101669954），雖然在處方組成上與本發明有很多類似的地方，但本發明與專利（CN101669954）最顯著的差異在于本發明是一種薄膜包衣及其制備方法。制備方法中存在的具體差異在于本發明對富馬酸亞鐵和葉酸在物料體系內的分散方式做出明確規定。而且本發明所采用的薄膜包衣技術，解決了片劑中活性成份即富馬酸亞鐵和葉酸在長期儲存中易降解變質的問題。通過本發明的制備出的片劑，釋放速度快，制劑穩定、安全。技術實現要素：有鑒于此，本發明的目的之一在于提供一種富馬酸亞鐵葉酸薄膜包衣片的處方及其制備方法。為達到上述目的，本發明采用如下技術方案：1、富馬酸亞鐵葉酸片，按質量百分比計由富馬酸亞鐵與葉酸的組合物，亞鐵離子和葉酸的質量比為150：1；所述藥學上可接受的載體按質量百分比計包括填充劑10%-60%，粘合劑1%-10%，崩解劑3%-15%和潤滑劑0.5%-5%。所述填充劑為玉米淀粉、預膠化淀粉、乳糖、和微晶纖維素中的一種、多種或同類中的不同型號；所述粘合劑為羥丙甲基纖維素（HPMC）、聚維酮（PVP）和淀粉漿中的一種、多種或同類中的不同型號；所述崩解劑為交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素中的一種、多種或同類中的不同型號；所述潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠和二氧化硅中的一種、多種或同類中的不同型號。進一步，所述制備方法包括以下步驟：a、粉碎：將組方中活性成份富馬酸亞鐵和葉酸分別粉碎，得到微粉細度在100目以上，將處方中其它組份分別粉碎成細度在80目以上的細粉。b、混合：將步驟a粉碎后的富馬酸亞鐵、葉酸、填充劑和內加崩解劑，利用混合設備，使粉體在設備腔體內充分混合，使葉酸和富馬酸亞鐵能夠充分均勻分布于物料體系內，達到均一分布的效果。c、制粒：將步驟b混合均勻的粉體，再加入粘合劑制成軟材，18-24目篩制粒，放于45℃-55℃的干燥箱中干燥除水分，制得的干顆粒過16-20目篩，整粒。d、制片：向步驟c整粒后的干顆粒中加入外加崩解劑和潤滑劑，混勻，壓片，包衣。即得富馬酸亞鐵葉酸復方薄膜包衣片。本發明優于同類的發明特點是：一、富馬酸亞鐵和葉酸均為難溶性藥物，通過本發明的制備方法，所得片劑在單位劑量內活性成份更加均一，釋放速度更快；二、采用薄膜包衣技術能提高制劑中富馬酸亞鐵和葉酸的穩定性。在臨床使用中更加安全、可靠。進一步，闡述本發明的有點在于：由于采用上述技術方案，使得本發明具有如下優點和效果：本發明為富馬酸亞鐵和葉酸的復方制劑其中含有小劑量的葉酸，每片含葉酸重量為0.35mg。本發明將該原料藥進行充分預混再進行制粒、使得較少的主藥量得以充分分散、容易混勻、含量均勻度好。含量均勻度對比實驗：取本發明實施例制得的片劑1片作為實驗組，取市售同樣藥物含量的片劑1片作為對照組，采用同樣的方法進行含量均勻度的測定，結果見表1：表1：兩種產品含量均勻度測定結果樣品來源實施例1實施例2實施例3實施例4對照組1100.3%101.3%99.3%100.3%102.3%2100.8%99.8%100.4%98.8%97.8%399.9%100.9%98.9%100.4%92.9%4101.2%100.2%99.2%101.7%105.2%5100.5%98.5%99.5%101.5%105.5%698.9%100.9%101.9%99.7%93.9%799.9%98.9%100.2%100.2%92.9%8100.3%101.3%100.3%100.3%106.3%9101.5%100.5%100.5%99.5%105.5%1099.1%100.1%98.0%99.7%91.1%A+1.80S1.11.31.11.55.3A+l.80S值越小，含量均勻度越好，當該值>15.0時，產品的均勻度不合格。由表1可見，實驗組明顯含量均勻，而對照組則偏差較大。具體實施方式下面結合實施例對本發明做進一步詳細說明，但本發明的保護范圍不受實施例所限。下述的實施例中的實驗方法如無特別說明，均為常規方法。下述的實施例中的百分含量如無特別說明，均為質量百分含量。實施例1組份質量（g）質量百分比（%）富馬酸亞鐵30579葉酸0.350.09低取代羥丙基纖維素（L-HPC）204.94淀粉5112.34羧甲基淀粉鈉102.47硬脂酸鎂51.235%淀粉漿適量適量總重375.25-414100制備方法：步驟a、粉碎：將組方中活性成份富馬酸亞鐵和葉酸分別粉碎，得到微粉細度在100目以上，將處方中其它組份分別粉碎成細度在80目以上的細粉。步驟b、混合：將富馬酸亞鐵305g、葉酸0.35g、淀粉51g和低取代羥丙基纖維素（L-HPC）20g放入高效濕法制粒機（或三維混合機、沸騰干燥機）內，進行混合。檢測混合后粉體內葉酸含量應在98%-102%，葉酸含量均勻應小于5。步驟c、制粒：將步驟b混合均勻的粉體，再加入質量分數為5%淀粉漿制成軟材，將軟材取出用搖擺顆粒機18-24目篩制粒，60℃以下在沸騰干燥或鼓風干燥設備內，進行干燥，顆粒水份控制在2%-5%，干顆粒過16-24目篩，整粒。步驟d、制片：向步驟c整粒后的干顆粒中加入外加崩解劑羧甲基淀粉鈉10g和潤滑劑硬脂酸鎂5g，混勻，壓片，包衣。共制成富馬酸亞鐵葉酸復方薄膜包衣片1000片，每片含鐵100mg、葉酸0.35mg.檢驗結果：片劑外觀：光滑、有光澤；硬度：7-8kg；溶出度：30分鐘內葉酸的溶出度為95%以上，富馬酸亞鐵的溶出為90%。含量檢測：葉酸含量：90%-105%，富馬酸亞鐵含量：90%-105%。實施例2實施例2組份質量（g）質量百分比（%）富馬酸亞鐵30579葉酸0.350.09低取代羥丙基纖維素（SL-HPC）204.94淀粉5112.34羧甲基淀粉鈉102.47硬脂酸鎂51.235%淀粉漿適量適量總重375.25-414100制備方法：步驟a粉碎，將組方中活性成份富馬酸亞鐵和葉酸分別粉碎，得到微粉細度在100目以上，將處方中其它組份分別粉碎成細度在80目以上的細粉。步驟b、混合：將富馬酸亞鐵305g、葉酸0.35g、淀粉51g和低取代羥丙基纖維素（SL-HPC）20g放入高效濕法制粒機（三維混合機、沸騰干燥機）內，進行混合。檢測混合后粉體內葉酸含量應在98%-102%，葉酸含量均勻應小于5。步驟c制粒：將步驟b混合均勻的粉體，再加入質量分數為5%淀粉漿制成軟材，將軟材取出用搖擺顆粒機18-24目篩制粒，60℃以下在沸騰干燥或鼓風干燥設備內，進行干燥，顆粒水份控制在2%-5%，干顆粒過16-24目篩整粒。步驟d制片：向步驟c整粒后的干顆粒中加入外加崩解劑羧甲基淀粉鈉10g和潤滑劑硬脂酸鎂5g，混勻，壓片，包衣。共制成富馬酸亞鐵葉酸復方薄膜包衣片1000片，每片含鐵100mg、葉酸0.35mg。檢驗結果：片劑外觀：光滑、有光澤；硬度：7-8kg；溶出度：30分鐘內葉酸的溶出度為95%以上，富馬酸亞鐵的溶出為90%。含量檢測：葉酸含量：90%-105%，富馬酸亞鐵含量；90%-105%。實施例3實施例3組份質量（g）質量百分比（%）富馬酸亞鐵30579葉酸0.350.09低取代羥丙基纖維素（SSL-HPC）204.94淀粉5112.34羧甲基淀粉鈉102.47硬脂酸鎂51.235%淀粉漿適量適量總重375.25-414100制備方法：步驟a粉碎：將組方中活性成份富馬酸亞鐵和葉酸分別粉碎，得到微粉細度在100目以上，將處方中其它組份分別粉碎成細度在80目以上的細粉。步驟b混合：將富馬酸亞鐵305g、葉酸0.35g、淀粉51g和低取代羥丙基纖維素（SSL-HPC）20g放入高效濕法制粒機（或三維混合機、沸騰干燥機）內，進行混合。檢測混合后粉體內葉酸含量應在98%-102%，葉酸含量均勻應小于5。步驟c制粒：將步驟b混合均勻的粉體，再加入質量分數為5%淀粉漿制成軟材，將軟材取出用搖擺顆粒機18-24目篩制粒，60℃以下在沸騰干燥或鼓風干燥設備內，進行干燥，顆粒水份控制在2%-5%，干顆粒過16-24目篩整粒。步驟d制片：向步驟c整粒后的干顆粒中加入外加崩解劑羧甲基淀粉鈉10g和潤滑劑硬脂酸鎂5g，混勻，壓片，包衣。共制成富馬酸亞鐵葉酸復方薄膜包衣片1000片，每片含鐵100mg、葉酸0.35mg.檢驗結果：片劑外觀：光滑、有光澤；硬度：7-8kg；溶出度：30分鐘內葉酸的溶出度為95%以上，富馬酸亞鐵的溶出為90%。含量檢測：葉酸含量：90%-105%，富馬酸亞鐵含量；90%-105%。當前第1頁1 2 3