1.一種腫瘤靶向核磁共振/熒光雙模態成像造影劑,其特征在于,所述造影劑由核磁共振雙親分子,近紅外熒光染料雙親分子及腫瘤靶向雙親分子通過自組裝形成。
2.根據權利要求1所述的造影劑,其特征在于,所述造影劑為納米粒,粒徑為20-40nm,組裝體的分子量為500-1000Da,適合的pH值為6-8;核磁共振雙親分子:近紅外熒光染料雙親分子:腫瘤靶向雙親分子之間的摩爾比為5:5:1-40:5:1。
3.根據權利要求1所述的造影劑,其特征在于,所述的核磁共振雙親分子是由順磁性物質與帶有氨基或羧基的單鏈或雙鏈分子進行反應所得的產物;所述的近紅外熒光染料雙親分子是由近紅外熒光染料與帶有氨基或羧基的單鏈或雙鏈分子進行反應所得的產物;所述的腫瘤靶向雙親分子是腫瘤特異性親和分子與帶有氨基或羧基的單鏈或雙鏈分子進行反應所得的產物。
4.根據權利要求3所述的造影劑,其特征在于,所述的順磁性物質是含釓造影劑;所述的近紅外熒光染料為菁染料(Cyanine)、含四吡咯基團的近紅外熒光染料、咕噸類熒光染料、方酸衍生物、噻嗪類和嗯嗪類近紅外熒光染料、二氟化硼-二吡咯甲烷熒光染料中的一種;所述的腫瘤特異性親和分子是葉酸,多肽,單克隆抗體中的一種;所述的帶有氨基或羧基的單鏈或雙鏈分子是十六胺、雙十六胺、碳十八烷胺、磷脂、腦磷脂中的一種。
5.根據權利要求4所述的造影劑,其特征在于,所述的含釓造影劑為Gd-DOTA或釓噴酸葡胺(Gd-DTPA),其中,DOTA或DTPA為螯合劑,螯合時所用的含釓化合物為水合醋酸釓或氯化釓的一種;近紅外熒光染料為菁染料Cy系列熒光染料Cy3、Cy5、Cy5.5或Cy7;腫瘤特異性親和分子為葉酸。
6.一種權利要求1-4任一所述造影劑的制備方法,包括以下步驟:
步驟a)制備核磁共振雙親分子:順磁性物質與帶有氨基或羧基的單鏈或雙鏈分子反應,得核磁共振雙親分子;
步驟b)制備近紅外熒光染料雙親分子:取近紅外熒光染料與帶有氨基或羧基的單鏈或雙鏈分子反應,產物通過柱層析純化,真空干燥得近紅外熒光染料雙親分子;
步驟c)制備腫瘤靶向雙親分子:腫瘤特異性親和分子與帶有氨基或羧基的單鏈或雙鏈分子反應,真空干燥得腫瘤靶向雙親分子;
步驟d)制備腫瘤靶向核磁共振及近紅外熒光雙模態成像造影劑:將核磁共振雙親分子、近紅外熒光染料雙親分子、腫瘤靶向雙親分子在有機溶劑中混合后充分攪拌,旋蒸除去有機溶劑,加入超純水,超聲,既得腫瘤靶向核磁共振和近紅外熒光雙模態成像造影劑。
7.根據權利要求6所述的制備方法,其特征在于,包括以下步驟:
步驟a)制備核磁共振雙親分子:順磁性物質與帶有氨基或羧基的單鏈或雙 鏈分子,在室溫堿性條件下反應,真空干燥得核磁共振雙親分子,所述堿為三乙胺或N,N-二異丙基乙胺(DIPEA),其加入量為順磁性物質摩爾量的3-10倍;
步驟b)制備近紅外熒光染料雙親分子:取近紅外熒光染料與帶有氨基或羧基的單鏈或雙鏈分子溶于有機溶劑中,堿性條件下,氮氣保護60-90℃回流,反應產物通過柱層析純化,真空干燥得近紅外熒光染料雙親分子,所述有機溶劑為二甲基甲酰胺(DMF)或甲苯;所述堿為三乙胺或N,N-二異丙基乙胺(DIPEA),其加入量為近紅外熒光染料摩爾量的3-10倍;
步驟c)制備腫瘤靶向雙親分子:腫瘤特異性親和分子中的羧基與N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)在二環己基碳二亞胺(DCC)作用下生成N-羥基琥珀酰亞胺羧酸酯,將帶有氨基或羧基的單鏈或雙鏈分子加入到上述活性酯中,室溫堿性條件下反應,乙醚或石油醚沉淀反應產物,真空干燥得腫瘤靶向雙親分子;所述堿為三乙胺或N,N-二異丙基乙胺(DIPEA),其加入量為腫瘤特異性親和分子摩爾量的3-10倍;
步驟d)制備腫瘤靶向核磁共振及近紅外熒光雙模態成像造影劑:分別取核磁共振雙親分子與近紅外熒光染料雙親分子溶于甲醇或丙酮中,取腫瘤靶向雙親分子溶于四氫呋喃(THF)或丙酮中,將三種溶液混合之后充分攪拌,旋蒸除去有機溶劑,然后加入超純水,超聲,既得腫瘤靶向核磁共振和近紅外熒光雙模態成像造影劑。
8.一種權利要求5所述造影劑的制備方法,其特征在于:
步驟a)制備核磁共振雙親分子:DOTA或DTPA中的羧基與N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)在二環己基碳二亞胺(DCC)作用下生成N-羥基琥珀酰亞胺羧酸酯,將帶有氨基或羧基的單鏈或雙鏈分子加入到上述活性酯中,同時加入三乙胺或N,N-二異丙基乙胺(DIPEA),室溫條件下反應,抽濾,石油醚或乙醚洗滌反應產物,真空干燥得到沉淀;三氟乙酸(TFA)作用下脫去順磁性物質中羧基保護基,水溶液中加熱條件下,與水合醋酸釓或氯化釓螯合后,真空干燥得核磁共振雙親分子;
步驟b)制備近紅外熒光染料雙親分子:取近紅外熒光染料與帶有氨基或羧基的單鏈或雙鏈分子溶于二甲基甲酰胺(DMF)或甲苯中,同時加入三乙胺或N,N-二異丙基乙胺(DIPEA),氮氣保護下60-90℃回流,反應產物通過柱層析純化,真空干燥得近紅外熒光染料雙親分子;
步驟c)制備腫瘤靶向雙親分子:葉酸中的羧基與N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)在二環己基碳二亞胺(DCC)作用下生成N-羥基琥珀酰亞胺羧酸酯,將帶有氨基或羧基的單鏈或雙鏈分子加入到上述活性酯中,同時加入三乙胺或N,N-二異丙基乙胺(DIPEA),室溫條件下反應,石油醚或乙醚沉淀反應產物,真空干燥得腫瘤靶向雙親分子;
步驟d)制備腫瘤靶向核磁共振及近紅外熒光雙模態成像造影劑:分別取核磁共振雙親分子與近紅外熒光染料雙親分子溶于甲醇或丙酮中,取腫瘤靶向雙親分子溶于四氫呋喃(THF)或丙酮中,將三種溶液混合之后充分攪拌,旋蒸除 去有機溶劑,然后加入超純水,超聲,既得腫瘤靶向核磁共振和近紅外熒光雙模態成像造影劑。
9.根據權利要求8所述的制備方法,其特征在于,步驟a)中室溫條件下反應時間為8-12h;步驟b)中氮氣保護下回流8-12h;步驟c)中室溫條件下反應24-48h,步驟d)中,超聲時間范圍20-40min。
10.一種權利要求1-5任一所述造影劑在核磁共振成像和近紅外熒光成像中的應用。