一種溫度敏感型皮膚創傷敷料及其制備方法和應用與流程

文檔序號：12540732閱讀：659來源：國知局

本發明屬于生物醫學材料技術及創傷修復領域，涉及一種溫度敏感型皮膚創傷敷料及其制備方法和應用。

背景技術：

皮膚創傷是臨床高發疾病，可以分為急性創傷或者慢性創傷。人體對于創面有一定的自我修復能力，但是當創面面積過大或者創面局部環境紊亂(如，血供不足)時，創面便無法正常修復，甚至造成長期難以愈合、反復發作的創口。

生物活性玻璃是一種硅基無機材料，在組織修復領域獲得了很多應用。生物活性玻璃被證明可以促進體內外血管化，并有一定的抑菌效果，臨床上也出現了基于生物活性玻璃粉末的創面修復產品。但是由于它粉末的性質，很難固定在創面位置。而且，生物玻璃產生局部堿性的化學環境，會造成病人的不適。

與此同時，國際上已有廣泛的文獻報道了濕潤環境可以加速創傷愈合，尤其是慢性創傷的愈合。這些文獻指出，濕潤環境利于上皮組織新生與膠原合成。水凝膠便是一類可以提供濕潤環境的高分子材料，因為水凝膠有高的含水量。這其中，溫度敏感型水凝膠尤其備受矚目，因為它們可以在一定溫度條件下發生溶液到凝膠的轉換。

目前，創面修復領域并未有一種既具備溫度敏感性能，又利用了生物活性玻璃促進創面修復的皮膚創傷敷料。

技術實現要素：

針對現有技術存在的空白區域，本發明的目的是提供一種溫度敏感型皮膚創傷敷料。

本發明的另一目的在于提供上述溫度敏感型皮膚創傷敷料的制備方法。

本發明的再一目的在于提供上述溫度敏感型皮膚創傷敷料的應用。

本發明的溫度敏感型皮膚創傷敷料的組分及質量分數如下：

生物活性玻璃：1～20％；

溫度敏感型復合水凝膠：80％～99％；

其中，所述溫度敏感型復合水凝膠中的組分及質量分數如下：

海藻酸鹽：0.5～2％；

瓊脂和/或瓊脂糖：0.5～2％；

水：剩余部分。

本發明的溫度敏感型皮膚創傷敷料的組分中的瓊脂和/或瓊脂糖可以用于調節敷料的溫度敏感特性，具體表現在溶解溫度及在體溫附近形成穩定水凝膠所需的時間。本發明組分中的海藻酸鹽可以用于調節本發明的力學性能，有利于適應不同創傷部位的需求；同時，海藻酸鹽可以對傷口部位的鈣離子濃度進行調節，并通過吸收傷口部分或來自生物活性玻璃的鈣離子，實現本發明凝膠網絡的二次增強。本發明組成中的瓊脂、瓊脂糖和海藻酸鹽水凝膠所提供的高水含量可以為創傷部位提供濕潤環境，有利于加速傷口愈合；同時，本發明組分中所包含的水凝膠可以緩沖生物活性玻璃產生的局部堿性，使得對傷口酸堿度的調節更加溫和；此外，水凝膠可為生物活性玻璃的離子釋放提供水環境。本發明組分中的生物活性玻璃可以用于調節本發明的酸堿值，進一步調節傷口部位的酸堿值，可有效的實現細菌效果；同時，生物活性玻璃在本發明所提供的水環境下，可以釋放多種刺激細胞活動的離子，促進傷口部位血管新生，進而促進傷口愈合。

較佳地，所述生物活性玻璃是含有CaO，P₂O₅，SiO₂和Na₂O的無機氧化物，或者是摻雜的含有CaO，P₂O₅，SiO₂和Na₂O的無機氧化物。

較佳地，在所述生物活性玻璃中，按質量計，CaO的含量為10～60％，P₂O₅的含量為3～20％，SiO₂的含量為40～80％，Na₂O的含量為10～60％。

較佳地，所述生物活性玻璃中摻雜有鎂、鉀、和鋅中的至少一種，摻雜含量為1～20％。

較佳地，所述生物玻璃的顆粒度小于100微米。

較佳地，所述海藻酸鹽為海藻酸鈉、海藻酸鎂、和海藻酸鉀中的至少一種。

本發明的溫度敏感型皮膚創傷敷料在45℃以上保持溶液狀態，在體溫附近為穩定水凝膠。從溶液狀態的溫度降溫到體溫附近1～5分鐘即可形成穩定水凝膠。

另一方面，本發明還提供上述溫度敏感型皮膚創傷敷料的制備方法，包括：配制含有0.5～2％質量百分數的海藻酸鹽、0.5～2％質量百分數的瓊脂和/或瓊脂糖、以及剩余為水的溫度敏感型水凝膠；以及將所得溫度敏感型水凝膠與生物活性玻璃混合均勻以使所述生物活性玻璃的質量百分比為1～20％，即可得到所述溫度敏感型皮膚創傷敷料。

本發明制備工藝簡單，成本低廉，可控性強，重復性好，易于實現大規模生產。

較佳地，所述制備方法包括：

在65～95℃的熱水中溶解瓊脂或瓊脂糖或兩者的混合物得到溶液A，其中瓊脂或瓊脂糖或兩者的混合物的質量百分比為1～4％；

在室溫下溶解海藻酸鹽粉體得到溶液B，其中海藻酸鹽的質量百分比為1％～4％；

在45～60℃將溶液A和溶液B按1：1的比例混合，攪拌均勻，得到溫度敏感型水凝膠；

在45～60℃將生物活性玻璃以質量百分比為1～20％的形式加入到所得的溫度敏感型水凝膠溶液中，混合均勻，即可得到所述溫度敏感型皮膚創傷敷料。

再一方面，本發明還提供上述溫度敏感型皮膚創傷敷料在制備皮膚創傷愈合敷料中的應用。

本發明的溫敏創傷敷料由溫度敏感型復合水凝膠及生物活性玻璃構成，在高溫時呈溶液狀態，在體溫附近可以形成水凝膠，有一定的抑菌效果，并對創面修復有促進作用。

附圖說明

圖1為本發明一個示例的溫度敏感型皮膚創傷敷料水凝膠的照片；

圖2示出本發明一個示例的溫度敏感型皮膚創傷敷料水凝膠的抑菌效果，在(A)金黃色葡萄球菌與(B)綠膿桿菌上形成明顯的抑菌環；

圖3示出本發明一個示例的水凝膠促進人成纖維細胞(A)與人內皮細胞(B)的遷移的效果；

圖4為施加在兔耳缺血創口上的本發明一個示例的水凝膠的照片；

圖5為采用本發明一個示例的水凝膠治療一個月后，兔耳缺血創口的照片，可以看出兔耳創口得到了明顯的修復，并有明顯的血管新生。

具體實施方式

以下結合附圖和下述實施方式進一步說明本發明，應理解，附圖及下述實施方式僅用于說明本發明，而非限制本發明。

本發明的溫度敏感型皮膚創傷敷料由溫度敏感型復合水凝膠及生物活性玻璃構成，因此既具備溫度敏感性能，又利用了生物活性玻璃促進創面修復。本發明的溫度敏感型皮膚創傷敷料加熱后在高溫(例如45℃以上)時呈溶液狀態，在體溫附近可形成含水量為77～98％的水凝膠材料。在本發明的溫度敏感型皮膚創傷敷料中，生物活性玻璃的質量百分數含量可為1～20％，溫度敏感型復合水凝膠的質量百分數含量可為80％～99％，兩者之和為100％。

其中，生物活性玻璃可以是含有CaO，P₂O₅，SiO₂和Na₂O的無機氧化物。例如，生物活性玻璃中的組分及其質量百分數可為：CaO的含量為10～60％，P₂O₅的含量為3～20％，SiO₂的含量為40～80％，Na₂O的含量為10～60％。另外，生物活性玻璃還可以是摻雜的含有CaO，P₂O₅，SiO₂和Na₂O的無機氧化物，例如可以摻雜有鎂、鉀、鋅，摻雜含量可為1-20％。

生物活性玻璃的顆粒度可以小于100微米，優選為30～100微米。通過使其具有合適的顆粒度，可以使得敷料充分鋪展，并且在表面形成厚度均勻表面光滑的鋪展層。

敷料中的溫度敏感型復合水凝膠是含有海藻酸鹽、以及瓊脂和/或瓊脂糖的復合水凝膠。其中各組分及質量百分數含量可為：

海藻酸鹽：0.5～2％

瓊脂和/或瓊脂糖：0.5～2％

其余含量為水。

海藻酸鹽包括但不限于海藻酸鈉、海藻酸鎂、海藻酸鉀。瓊脂和瓊脂糖可以擇其一，或采用兩者的混合物。當采用兩者的混合物時，瓊脂和瓊脂糖的比例可為0.01～99.99％。

在一個實施方式中，本發明的溫度敏感型皮膚創傷敷料的組分及質量百分數含量為：

生物活性玻璃：1～20％

溫度敏感型復合水凝膠：80％～99％

含水量取決于海藻酸鹽、瓊脂(糖)以及生物活性玻璃的含量；

含水量＝(1-生物玻璃含量)*(1-海藻酸鹽含量-瓊脂含量)；

最大含水量＝(1-1％)*(1-0.5％-0.5％)≈98％

最小含水量＝(1-20％)*(1-2％-2％)≈77％

即含水量為77～98％。

本發明的溫度敏感型皮膚創傷敷料可通過如下方法制備：配制含有0.5～2％質量百分數的海藻酸鹽、0.5～2％質量百分數的瓊脂和/或瓊脂糖、以及剩余為水的溫度敏感型水凝膠；以及將所得溫度敏感型水凝膠與生物活性玻璃混合均勻以使所述生物活性玻璃的質量百分比為1～20％，即可得到所述溫度敏感型皮膚創傷敷料。

其中溫度敏感型水凝膠的配制可以是分別配制海藻酸鹽的水溶液以及瓊脂和/或瓊脂糖的水溶液，再將兩者混合，也可以是將海藻酸鹽、以及瓊脂和/或瓊脂糖與水混合進行配制。考慮到兩者在水中的溶解度的差別，可以在較高溫度(例如65～95℃)下配制海藻酸鹽的水溶液，并在室溫下配制瓊脂和/或瓊脂糖的水溶液，再于合適溫度(例如45～60℃)下將兩者混合均勻。在一個示例中，溫度敏感型水凝膠的具體制備方法如下：在65～95℃的熱水中溶解瓊脂及瓊脂糖，在室溫下溶解海藻酸鹽粉體；在45～60℃將上述兩種溶液按不同比例混合，攪拌均勻；所得到的混合溶液中海藻酸鹽的質量百分比為0.5～2％，瓊脂及瓊脂糖的質量百分比為0.5～2％。所得到的混合溶液即可在45℃以上溫度保持溶液狀態，降溫到體溫附近1～5分鐘左右即可形成穩定水凝膠。

生物活性玻璃可以購自商用，也可以參照現有技術的方法自行制備。另外，可以將生物活性玻璃研磨至合適的粒徑，例如小于100微米。

在一個示例中，本發明的溫度敏感型皮膚創傷敷料的制備方法包括：

在65～95℃的熱水中溶解瓊脂或瓊脂糖或兩者的混合物得到溶液A，其中瓊脂或瓊脂糖或兩者的混合物的質量百分比為1～4％；

在室溫下溶解海藻酸鹽粉體得到溶液B，其中海藻酸鹽的質量百分比為1％～4％；

在45～60℃將溶液A和溶液B按1：1的比例混合，攪拌均勻，所得到的混合溶液即可在45℃以上溫度保持溶液狀態，降溫到體溫附近1～5分鐘左右即可形成穩定水凝膠；

在45～60℃將生物活性玻璃以質量百分比為1～20％的形式加入到所得的溫度敏感型水凝膠溶液中，混合均勻，所得到的混合溶液即可在45℃以上溫度保持溶液狀態，降溫到體溫附近1～5分鐘即可形成穩定水凝膠。

本發明中，可以預先制備成所需形狀的創傷敷料，例如可以利用模具來調節水凝膠的形狀和尺寸；或者也可以將處于溶液狀態的敷料直接施加在創面部位得到創傷敷料。

本發明的有益效果在于：

本發明由生物活性玻璃和溫度敏感水凝膠構成，其中溫度敏感型水凝膠由海藻酸鹽和瓊脂或瓊脂糖構成。本發明經加熱處理后，可以在45℃以上保持溶液狀態，降溫到體溫附近1～5分鐘左右即可形成穩定水凝膠。本發明可以預先制備成所需形狀后使用。本發明也可直接將高溫狀態的溶液施加在創面，根據創面大小的不同，形成貼合皮膚與創面形狀的水凝膠敷料。本發明中的溫度敏感型水凝膠可以為創口部位維持濕潤的環境，而生物活性玻璃可以促進創口愈合。本發明操作方便，工藝簡便可靠。

本發明的溫度敏感型創傷敷料用途廣泛，可用作促進急慢性創傷(特別是燒傷、大面積慢性創面)的皮膚創傷修復敷料，在皮膚原位再生修復及體外皮膚組織工程構建領域也有應用價值。

下面進一步例舉實施例以詳細說明本發明。同樣應理解，以下實施例只用于對本發明進行進一步說明，不能理解為對本發明保護范圍的限制，本領域的技術人員根據本發明的上述內容作出的一些非本質的改進和調整均屬于本發明的保護范圍。下述示例具體的工藝參數等也僅是合適范圍中的一個示例，即本領域技術人員可以通過本文的說明做合適的范圍內選擇，而并非要限定于下文示例的具體數值。

實施例1

該實施例制備的產品是含有1％瓊脂糖，1％海藻酸鈉及1％生物活性玻璃的溫度敏感型水凝膠。具體的產品制備過程如下：

1.在95℃的去離子水中溶解質量百分比為2％的瓊脂糖；

2.在室溫下溶解質量百分比為2％的海藻酸鈉粉體；

3.在55℃將上述兩種溶液按1：1比例混合，攪拌均勻；

4.將化學組成為CaO 24.5％,SiO₂ 45％,Na₂O 24.5％,P₂O₅ 6％,顆粒度小于100微米的生物活性玻璃加入到溫度敏感型復合水凝膠溶液中，質量百分比為1％，混合均勻。

由上述產品制作過程所得到的混合溶液具備溫度敏感特性，在45℃以上溫度保持溶液狀態，降溫到體溫附近1分鐘即可形成穩定水凝膠。水凝膠的形狀和尺寸可以調節，如圖1所示的水凝膠是利用直徑為15mm、高度為5mm的模具制成。

實施例2

采用與實施例1相同的方法制備混合溶液，不同之處在于生物活性玻璃的質量百分數為5％。

所制得的混合溶液在45℃以上溫度保持溶液狀態，注入到模具中，降溫即可制備出直徑為6mm、厚度為1～2mm的水凝膠敷料。

實施例3

采用與實施例1相同的方法制備混合溶液，不同之處在于生物活性玻璃的質量百分數為10％。