本發明的組合物調節姜黃素的活性，減少其施用頻率和調控其在胃腸道的特定位置的釋放。
本發明的組合物可用于治療炎性、免疫性和/或全身性來源的腸病癥，特別是治療胃腸病癥、腸易激惹綜合征、節段性回腸炎和潰瘍性結腸炎。
現有技術
姜黃素通過用溶劑從植物姜黃(Curcuma longa)(Turmeric domesticaValeton)的干燥地下根莖提取而獲得。由于提取物必須從存在的調味料中分離，所以將其通過結晶進行純化。其伴有少量其去甲氧基-和雙-去甲氧基衍生物、即缺少一個或兩個-OCH3基團的衍生物。
所獲得的產物是脂溶性的，為亮綠黃色。
為了適宜于膳食用途，姜黃素及其去甲氧基化衍生物的總和必須不少于總量的90％。
姜黃(Curcuma longa)的根莖(姜黃根)還含有很少量的油和樹脂如倍半萜(酮和醇；α-姜黃酮、β-姜黃酮、curlon、姜烯、ar-姜黃酮、姜黃酮醇(turmenorol)A和姜黃酮醇B。
人臨床試驗證明：當口服時，姜黃素是生物利用性差的分子；具體而言，姜黃素在肝臟和腸水平上快速結合為姜黃素葡糖醛酸苷和姜黃素硫酸酯或還原為六氫姜黃素；這些代謝物的生物活性比姜黃素低。藥物動力學研究已經證實：如果姜黃素以低于3.6-4g/天的劑量使用，則姜黃素及其代謝物在血漿中可能是檢測不到的。存在這樣的科學證據：姜黃素當口服施用時傾向于在消化系統組織中蓄積，在那里它執行其最令人感興趣的、已 經驗證了的生物和治療活性。
鑒于這些性質，一個特別期望的目標是姜黃素的具有適宜滯后時間直至到達小腸的遠端部分、從遠端回腸開始的結腸特異性釋放，由此確保了產品在整個結腸道中緩慢、逐漸和恒定的釋放。
以立即釋放為特征的姜黃素制劑是已知的和在市場上已經是可獲得的，但是它們的活性成分釋放性質是不滿意的，因為它沒有保證在整個結腸道中均勻釋放。
WO 2013/171270公開了姜黃素與吸收促進劑(殼聚糖、黑胡椒提取物、N-乙酰半胱氨酸、柚子提取物)組合的胃抵抗型制劑。所述制劑不是控釋或延時釋放制劑。
WO 2008/059522公開了基于具有不同的胃抵抗型包衣的小片的儲庫系統。在可以包涂不同胃抵抗型聚合物的多顆粒儲庫系統中舉例了姜黃素，其中僅僅使用了羥丙基甲基纖維素來促進姜黃素在小片上的裝載，而不是改變其釋放，姜黃素的釋放在少于15分鐘內發生。
CN 101791298公開了包涂玉米醇蛋白、果膠和微晶纖維素的姜黃素片劑，用于在結腸釋放。它是一種“儲庫”制劑，其根據涂層量而產生基本上是pH依賴性的控釋，其目標是到達回腸的遠端部分/結腸的開始部分。因此，釋放機制僅通過涂層進行調控，并且可以根據玉米醇蛋白的量提供控釋或延遲釋放。不能隨時間推移而逐漸和恒定地發生活性成分在腸道、尤其是結腸的釋放。
發明描述
現在已經發現，采用包含如下的整體式藥物組合物可以獲得最適宜的姜黃素結腸特異性緩慢釋放：
a)含有羥丙基甲基纖維素的核，其中分散了姜黃素；
b)核a)的胃抵抗型包衣。
以具有整體式基質的核為特征的本發明的制劑能夠調控、控制和減緩活性成分在8-24小時內的釋放。核的胃抵抗型包衣在pH<1.2-5.5的條件下阻止了體外釋放達至少2小時。
胃抵抗型包衣通常由纖維素衍生物、鄰苯二甲酸纖維素、琥珀酸酯、甲基丙烯酸或聚甲基丙烯酸聚合物、蟲膠或海藻酸組成，優選由蟲膠和羥丙基甲基纖維素、或乙基纖維素連同海藻酸、或聚甲基丙烯酸(pH-依賴性)、乙基纖維素或羥丙基甲基纖維素(pH-獨立/滯后時間)組成。蟲膠和羥丙基甲基纖維素的混合物是特別優選的。
基質核包涂了足以保證其在從核釋放活性成分之前在胃液和腸液中保持完整達至少2-4小時(滯后時間)的量的聚合物/樹脂。為了減少胃排空時間差異的影響，制劑可以在基質核(pH-獨立)外和在纖維素膜包衣(pH-獨立)外包括另外的胃抵抗型包衣(pH-依賴性)以進一步延遲生物流體與釋放改變的核之間的接觸(延時釋放)。
在這種方式中，該系統阻止了胃-空腸通過時間期間的早期釋放，獲得了一直到24小時的緩慢釋放以確保藥物在大腸的上升束、橫向束和下行束的均勻分布。
因此，本發明的組合物與通常的延遲釋放形式(胃抵抗型和/或具有滯后時間)是不同的，后者可以到達回腸的遠端部分和/或結腸的開始部分，但是然后快速釋放活性組分而沒有在結腸道中均勻分布。
基質核使用具有不同流變學特征(粘度/膨脹性質)的羥丙基甲基纖維素允許以逐漸的程序方式調控釋放達8-24小時。根據本發明可以使用的羥丙基甲基纖維素具有3-200,000mPs、優選30-150,000、更優選50-100,000的表觀粘度，所述表觀粘度于20℃在2％水性溶液中測定。可以使用單一類型的羥丙基甲基纖維素或者至少兩種類型的具有不同粘度的羥丙基甲基纖維素的混合物。羥丙基甲基纖維素在市場上可以從Dow Chemical以商標Methocel獲得，或者從Ashland以商標Benecel獲得。羥丙基甲基纖維素的優選實例有具有與市售產品Methocel K100lv、K15M、K4M和K100M相同的特征的那些。特別優選使用具有與Methocel K100lv相似的78至117mPas的粘度的羥丙基甲基纖維素和具有與Methocel K4M相似的2308至3755mPas的粘度(同樣于20℃在2％水性溶液中)的羥丙基甲基纖維素的混合物。
本發明的組合物通常將含有50-1200mg姜黃素、優選250-500mg姜黃 素的單位劑量。
姜黃素和親水基質的重量比為4:1至2:1(優選3:1/2:1)。
本發明的組合物還可以含有其它賦形劑，例如濕潤劑、離子或非離子型表面活性劑、崩解劑、超崩解劑、交聯聚合物、絡合劑和潤滑劑。
所述賦形劑的實例包括磷脂、卵磷脂、月桂硫酸鈉、山梨坦酯、蔗糖棕櫚酸酯、月桂肌氨酸鈉、膽酸、泊洛沙姆、環糊精、淀粉、淀粉羥乙酸鈉、交聯羧甲基纖維素和交聯聚乙烯吡咯烷酮。
羥丙基甲基纖維素的親水基質可以任選地通過添加親脂性成分(脂肪酸、脂肪醇、醚/酯甘油三酯)、水溶性成分(多元醇、甘露醇、乳糖、海藻糖)、水可分散性成分(微晶纖維素)或水不溶性成分(磷酸氫鈣、鈣和鎂鹽)進行修飾以調控釋放動力學。
本發明的組合物使得姜黃素在治療腸易激惹綜合征中的藥理學作用最大化，這是因為它們能夠將活性成分運送到結腸中和特別是在結腸中釋放活性成分，并且能夠保證從回腸末端通道開始并在整個結腸道繼續的控制釋放。還有必要保證隨時間推移釋放的量的一定均勻性，同時當已經釋放一定比例的活性成分時允許其在局部和全身水平的活性。因此，本發明的組合物可特別用于治療急性和慢性胃腸病癥如腸易激惹綜合征、腹瀉、便秘、節段性回腸炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎和一般性的炎性腸病。
常規技術如直接壓片、濕法制粒、干法壓片/制粒和熔融制粒可用于制備本發明的組合物。
然后采用適宜的濕法或干法制粒技術、直接劃分、直接壓片、共研磨、熔融制粒或擠出制粒在加入賦形劑如濕潤劑、表面活性劑、崩解劑、超崩解劑、助流劑、無粘性物質或潤滑劑的情況下將產品摻入羥丙基甲基纖維素基質中。
然后將由具有胃抵抗性和/或在不同腸pH的釋放性質(pH-依賴性)和/或pH-獨立的滯后時間性質(延遲釋放)的材料組成的外包衣應用于如此獲得的核。根據本發明的一般實施方案，首先制備了含有姜黃素的羥丙基甲基纖維素基質，然后通過不同藥物方法加入不同的功能性賦形劑以稀釋產品和使其可操作。活性成分:基質的比例可以為1:1至1:9，活性成分:賦形 劑的比例通常不超過3:1/2:1；最佳量為0.1％至50％。
可以向該混合物中加入可變量的至多50％的稀釋劑、潤滑劑(0.5-3％)、助流劑(0.5-3％)、崩解劑和超崩解劑(0.1-40％)和絡合劑(0.1-40％)。
本發明的組合物還可以含有其它具有協同、補充或在其它方面有用的活性的活性成分。所述活性成分的實例包括益生菌(乳桿菌屬(lactobacilli),雙歧桿菌屬(bifidobacteria))、消化酶(腸液)、益生元(丁酸鹽、丙酸鹽、中長鏈脂肪酸、ω-3脂肪酸或酯)、纖維(歐車前、瓜爾膠、阿拉伯纖維、聚卡波非鈣)、解痙藥(曲美布汀及其鹽、奧替溴銨及其它鹽、雙環胺及其鹽、替羅拉胺、丙胺太林及其鹽、比哌立登及其鹽、辛托品及其鹽、美金剛和尿多靈(ditropan))、治療腸病(IBD)的藥物如抗炎劑(美沙拉嗪、皮質類固醇、硫唑嘌呤、巰嘌呤、α-硫辛酸)、在腸易激惹綜合征(IBS)中具有活性的藥物(盧比前列通、利那洛肽(linaclotide))、植物來源的提取物或活性成分(洋薊、蝦青素、洋甘菊、薄荷醇、乳香屬、綠茶、紫錐花屬)、乳鐵蛋白和具有局部作用的抗生素如利福昔明和利福霉素。
就溶出性質而言，上述組合物與水或腸生物流體之間的接觸產生了活性成分的延遲、控制、位置特異性的釋放。結構中存在的賦形劑和聚合物調節了系統的可潤濕性和姜黃素在有限釋放范圍內的均勻溶出，由此促進了其在胃腸道中的局限性活性和連續逐漸的吸收。
以下實施例更詳細地解釋了本發明。
實施例1
將500g姜黃素與100g磷酸氫鈣一起加入混合器/造粒機中。向相同體系中依次加入2g交聚維酮、5g卵磷脂和200g由羥丙基甲基纖維素(HPMC K100lv)(100g)和羥丙基甲基纖維素(HPMC K4M)(100g)組成的親水基質。
將各成分混合直至獲得基質的均勻分散，然后依次加入10g硬脂酸鎂和10g膠體二氧化硅。
將最終混合物壓制成重827mg/片的單位，以施用500mg活性成分/片。
然后將所得片劑用基于28g蟲膠(25％)、12g羥丙基甲基纖維素和5g 甘油的胃抵抗型溶液/混懸液進行薄膜包衣，獲得平均重為872mg的片劑。
當于pH 1.2進行崩解實驗時，片劑保持完整達至少2小時。當于pH 7.2進行溶出試驗和接受2％月桂硫酸鈉時，它們呈現出以下釋放性質：在60分鐘后不超過20％，在480分鐘后不超過40％；在任何事件中，該值在24小時后必須>70％。
實施例2
將500g姜黃素與100g微晶纖維素一起加入混合器/造粒機中。向相同系統中依次加入2g交聯羧甲基纖維素、5g卵磷脂和200g羥丙基甲基纖維素(HPMC K100lv)。
將各成分混合直至獲得基質的均勻分散，然后依次加入10g硬脂酸鎂和15g膠體二氧化硅。
將最終混合物壓制成重842mg/片的單位，以施用500mg活性成分/片。
然后將所得片劑用基于30g蟲膠(25％)、10g羥丙基甲基纖維素和5g甘油的胃抵抗型溶液/混懸液進行薄膜包衣，獲得平均重為887mg的片劑。
當于pH 1.2進行崩解實驗時，片劑保持完整達至少2小時。當于pH 7.2進行溶出試驗和接受2％月桂硫酸鈉時，它們呈現出以下釋放性質：在60分鐘后不超過30％，在480分鐘后不超過60％；在任何事件中，該值在24小時后必須>80％。
實施例3
將500g姜黃素與200g甘露醇一起加入混合器/造粒機中。向相同系統中依次加入2g淀粉羥乙酸鈉、5g卵磷脂和200g由羥丙基甲基纖維素(HPMC K 15M)組成的親水基質。
將各成分混合直至獲得基質的均勻分散，然后依次加入15g硬脂酸鎂和10g膠體二氧化硅。
將最終混合物壓制成重932mg/片的單位，以施用500mg活性成分/片。
然后將所得片劑用基于40g蟲膠(25％)、8g羥丙基甲基纖維素和5g甘油的胃抵抗型溶液/混懸液進行薄膜包衣，獲得平均重為985mg的片劑。
當于pH 1.2進行崩解實驗時，片劑保持完整達至少2小時。當于pH 7.2進行溶出試驗和接受2％月桂硫酸鈉時，它們呈現出以下釋放性質：在60分鐘后不超過15％，在480分鐘后不超過65％；在任何事件中，該值在24小時后必須>80％。
實施例4
將800g姜黃素裝入造粒機/勻化器中，加入200g羥丙基甲基纖維素(HPMC K100lv)、200g聚氧乙烯氧化物(PEO-20NF)、480g甘露醇和252g微晶纖維素。
將各成分混合至少15分鐘以獲得均勻混合物。
然后依次加入3g交聯羧甲基纖維素、25g卵磷脂、50g膠體二氧化硅和30g硬脂酸鎂。
將最終混合物壓制成重510mg/片的單位，以施用200mg活性成分/片。
然后將所得核用含有80g乙基纖維素、16g海藻酸鈉、2g二氧化鈦和2g硬脂酸的水性分散液進行包衣。獲得具有約25mg包衣/片的薄膜包衣。
當進行溶出實驗時，片劑呈現出以下釋放性質：在胃液中在120分鐘后0％；在60分鐘后不超過25％，在180分鐘后不超過60％，在8小時后不超過80％；在24小時后>80％。
實施例5
將250g姜黃素與175g磷酸氫鈣一起裝入混合器/造粒機中。
向相同系統中依次加入1g交聚維酮和75g親水基質羥丙基甲基纖維素(HPMC K15M)。
將各成分混合直至獲得基質的均勻分散，然后依次加入2.5g硬脂酸鎂、2.5g膠體二氧化硅和4g山崳酸甘油酯。
將最終混合物壓制成重547.5mg/片的單位，以施用250mg活性成分/片。
然后將所得片劑用基于80g蟲膠(25％)、10g羥丙基甲基纖維素和4g甘油的胃抵抗型溶液/混懸液進行薄膜包衣。
當于pH 1.2進行崩解實驗時，片劑保持完整達至少2小時。當于pH 7.2進行溶出試驗時，它們呈現出以下釋放性質：在60分鐘后不超過30％，在240分鐘后不超過60％，在480分鐘后不超過70％；在任何事件中，該值在24小時后必須>70％。