σ配體在骨癌疼痛中的用途的制造方法與工藝

本發明涉及σ受體配體，更特別地涉及一些吲唑衍生物，以及包含它們的藥物組合物，其用于治療和/或預防與骨癌相關的疼痛。

背景技術：
骨癌疼痛是轉移性癌癥的破壞性表現。遺憾的是，現有療法可以是無效的，并且當它們有效時，患者存活的持續時間通常超過疼痛緩解的持續時間。迫切需要新的、基于機械(mechanisticallybased)的療法。惡性腫瘤已轉移到骨的患者常常面臨不良的生活質量。作為轉移性疾病后遺癥的骨骼并發癥在約70％的患有晚期乳腺癌或前列腺癌的患者中表現出其本身。骨骼轉移發現于＞90％的死于乳腺癌或前列腺癌的患者中。骨癌疼痛是由患有癌癥的患者表現出的最常見的癥狀之一。轉移性乳腺癌和前列腺癌是癌癥誘導之骨疼痛盛行的主要因素。因此，來自骨癌的疼痛也代表患有晚期癌癥的人患者中最常見的疼痛，這是因為最常見的腫瘤(包括乳腺癌、前列腺癌和肺癌)具有顯著的向骨轉移的傾向。處于疾病晚期階段的人癌癥患者(特別是有骨轉移的那些)報告，他們經受顯著的疼痛并且疼痛強度似乎與骨破壞的程度相關。牽涉骨骼的癌癥患者常常遭受骨折、高鈣血癥、脊髓壓迫和嚴重的疼痛，所有如上所提到的這些都促成發病率升高和生活質量下降。源自骨骼轉移的疼痛通常在疾病演化過程中以數量級增強，并且通常分為兩類：持續性疼痛(ongoingpain)和爆發性或誘發性疼痛(breakthroughorincidentpain)。通常為骨癌之第一癥狀的持續性疼痛以不劇烈的(dull)、持續的搏動性疼痛(throbbingpain)開始，該搏動性疼痛的強度隨時間增加并且通過使用相關部分的骨骼而加重。隨著骨破壞的增加和時間的延長，疼痛加劇，然后極端疼痛的間歇發作可在受影響肢體的承重或移動的同時(或者更通常地，在其之后)發生。將該疼痛稱為“爆發性或誘發性疼痛”。在這兩種類型的疼痛中，爆發性疼痛更難以控制，這是因為例如，控制該疼痛所需的阿片樣物質(opioid)的劑量常常高于控制持續性疼痛所需的劑量，并且因此伴隨如在下文中評論的顯著不期望的副作用。機械異常性疼痛是并非通常感知為有害的機械刺激的疼痛感知。至于骨癌疼痛，該急性形式的移動誘發的疼痛可通過適度肢體使用、咳嗽或在床上轉身而產生，并且具有減弱的對常規療法的應答性。癌癥患者中疼痛強度不同并且取決于患者的疼痛敏感度、癌癥的類型和腫瘤部位。由世界衛生組織(WHO)提供的癌癥治療指南已在腫瘤和疼痛治療診所中使用。人癌癥患者的治療包括單獨或組合使用阿片樣物質、非甾類抗炎藥物(NSAID)、皮質類固醇、局部麻醉劑(localanhestetics)、抗抑郁劑和抗驚厥劑。對抗炎性藥劑、化療、放療、手術和/或二膦酸鹽/酯(bisphosphonate)無響應的慢性疼痛通常用強止痛藥治療。晚期骨癌疼痛的阿片樣物質療法是常見的并且有效用于疼痛緩解。遺憾的是，減輕骨疼痛所需的阿片樣物質劑量(120mg/kg/天)可產生不期望的副作用，例如精神錯亂(confusion)、呼吸抑制、嗜睡和便秘。這些副作用可嚴重地降低總體生活質量。在接受阿片樣物質治療的晚期疾病患者見他們的醫師后四周之內，73％的所述患者報告了中度至嚴重的疼痛，并且40％的有嚴重疼痛的那些患者要求增加阿片樣物質治療。控制疼痛所需之阿片樣物質的逐步增加的劑量可反映進化的阿片樣物質耐受或疼痛嚴重性的增加。雖然兩種機制都可能與該疼痛所需的嗎啡之逐步增加的劑量相關，但是通過使用姑息療法顯著地降低阿片樣物質需要的能力表明，高阿片樣物質劑量至少部分地反映了與骨癌疼痛狀態相關的強度。因為阿片樣物質并不直接靶向疼痛的來源，而是通過中樞神經系統全身性地起作用，所以對器官系統的負影響可顯著地引起不良生活質量(Clin.CancerRes.，2006，12(20Supplm.，6231s-6235s；Compar.Med.，2008，58(3)，220-233；J.PainandSymp.Manag.，2005，29(55)，S32-S46)。癌癥疼痛的動物模型可分為如下5類：骨癌疼痛模型、非骨癌疼痛模型、癌癥侵襲疼痛模型、癌癥化療誘導的外周神經病變模型和自發癌癥疼痛模型(spontaneousoccurringcancerpainmodel)。具體地，其中，已使用大鼠乳腺癌模型(MRMT-1)、鼠纖維肉瘤(2472)、鼠乳腺癌(4T1)、肝細胞癌(HCa-1)和鼠黑色素瘤(B16)研究了骨癌疼痛。這些模型的使用揭示了與疼痛相關行為有關的許多特征，并且提供了對作為癌癥疼痛之基礎的神經化學和神經生理學機制的見解。在這些動物模型中觀察到的許多特征由遭受腫瘤疼痛的人癌癥患者所共有，所述腫瘤疼痛包括骨破壞、初級傳入神經元敏化和脊髓內中樞敏化的重組和發展。如之前所提到的，處理晚期骨癌疼痛中的主要問題是，雖然阿片樣物質可能能夠控制持續性疼痛，但是這些相同劑量常常不足以阻斷移動誘發的爆發性疼痛。如本領域中示出的數據表明，骨癌疼痛可具有炎性組分和神經性組分二者，并且雖然近來在檢查潛在新療法的實驗模型中取得了顯著進步，但是還需要用于骨癌疼痛的相比于炎性組分和神經性組分具有更大效力的明顯更有效的治療，這是由于疼痛療法的目的并不只是緩解疼痛，還有保持患者的生理和心理健康。發明簡述本發明涉及σ配體作為佐劑在治療骨癌疼痛中的用途。當σ配體特別地為σ-1受體拮抗劑(優選地為(中性)拮抗劑、反向激動劑或部分拮抗劑時)，本發明的該益處更明顯。因此，本發明的一個方面涉及用于預防和/或治療與骨癌相關的疼痛的σ配體。在一個優選實施方案中，所述σ配體具有通式(I)：其中R1選自：氫、經取代的或未經取代的烷基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的烯基、經取代的或未經取代的芳基、經取代的或未經取代的芳基烷基、經取代的或未經取代的非芳族雜環基、經取代的或未經取代的芳族雜環基、經取代的或未經取代的雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9和鹵素；R2選自：氫、經取代的或未經取代的烷基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的烯基、經取代的或未經取代的芳基、經取代的或未經取代的芳基烷基、經取代的或未經取代的芳族或非芳族雜環基、經取代的或未經取代的雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9和鹵素；R3和R4獨立地選自：氫、經取代的或未經取代的烷基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的烯基、經取代的或未經取代的芳基、經取代的或未經取代的芳基烷基、經取代的或未經取代的芳族或非芳族雜環基、經取代的或未經取代的雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9和鹵素，或者它們一起形成任選地取代的稠合環系統；R5和R6獨立地選自：氫、經取代的或未經取代的烷基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的烯基、經取代的或未經取代的芳基、經取代的或未經取代的芳基烷基、經取代的或未經取代的芳族或非芳族雜環基、經取代的或未經取代的雜環基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9和鹵素，或者與它們所連接的氮原子一起形成經取代的或未經取代的芳族或非芳族雜環基；n選自：1、2、3、4、5、6、7和8；t是1、2或3；R8和R9各自獨立地選自：氫、經取代的或未經取代的烷基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的烯基、經取代的或未經取代的芳基、經取代的或未經取代的芳族或非芳族雜環基、經取代的或未經取代的烷氧基、經取代的或未經取代的芳基氧基和鹵素；或其可藥用鹽、異構體、前藥或溶劑合物。本發明的另一方面涉及如上所定義的σ配體在制備用于預防和/或治療與骨癌相關之疼痛的藥物中的用途。本發明的另一方面是治療遭受與骨癌相關之疼痛或者可能遭受由骨癌引起之疼痛的患者的方法，其包括向有這樣的治療或預防之需要的患者施用治療有效量的如上所定義的σ配體。本發明的另一方面涉及用于同時、分開或依次施用的至少一種如上所定義的σ配體與至少一種阿片樣物質或阿片劑(0piate)化合物的組合，其用于預防和/或治療與骨癌相關的疼痛。這些方面及其優選實施方案還另外在權利要求中定義。附圖說明圖1：馮·弗萊測試(VonFreytest)：用于第二階段(階段2)的嗎啡的最佳劑量水平的確定。圖2：馮·弗萊測試：在階段2中，嗎啡(1.25mg/kg)與實施例1(40mg/kg)的協同作用。圖3：馮·弗萊測試：在階段2中，嗎啡(1.25mg/kg)與實施例1(80mg/kg)的協同作用。發明詳述在本發明的上下文中，下列術語具有下文詳述的意義。“烷基”指由1至12個碳原子組成的直鏈或支鏈烴鏈基團，其不包含不飽和度，并且其通過單鍵與分子的其余部分相連，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。烷基基團可任選地被一個或更多個取代基取代，所述取代基例如芳基、鹵素、羥基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基、硝基、巰基、烷基硫基等。優選的烷基基團具有1至6個碳原子。如果被芳基取代，則其對應于“芳基烷基”基團，例如芐基或苯乙基。如果被雜環基取代，則其對應于“雜環基烷基”基團。“烯基”指由2至12個碳原子組成的直鏈或支鏈烴鏈基團，其包含至少一個不飽和度，并且其通過單鍵與分子的其余部分相連。烯基基團可任選地被一個或更多個取代基取代，所述取代基例如芳基、鹵素、羥基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基、硝基、巰基、烷基硫基等。優選的烯基基團具有2至6個碳原子。“環烷基”指穩定的3元至10元單環或雙環基團，其為飽和的或部分飽和的，并且其只由碳原子和氫原子組成，例如環己基或金剛烷基。除非在說明書中另有特別說明，否則術語“環烷基”意為包括任選地被一個或更多個取代基取代的環烷基基團，所述取代基例如烷基、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基等。“芳基”指單個和多個芳環基團，其包括含有分開的和/或稠合之芳基的多個環基團。典型的芳基包含1至3個分開的或稠合的環以及6至約18個碳環原子，例如苯基、萘基、茚基、菲基(fenanthryl)或蒽基基團。芳基基團可任選地被一個或更多個取代基取代，所述取代基例如羥基、巰基、鹵素、烷基、苯基、烷氧基、鹵烷基、硝基、氰基、二烷基氨基、氨基烷基、酰基、烷氧基羰基等。“雜環基”指穩定的3元至15元環基團，其由碳原子和選自氮、氧和硫的一至五個雜原子組成，優選為具有一個或更多個雜原子的4元至8元環，更優選為具有一個或更多個雜原子的5元或6元環。其可以是芳族的或非芳族的。出于本發明的目的，雜環可以是單環、雙環或三環系統，其可包括稠合環系統；并且雜環基中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化；氮原子可任選地被季銨化；并且雜環基可以是部分或完全飽和的或芳香性的。這樣的雜環的實例包括但不限于氮雜苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、異噻唑、咪唑、吲哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻二唑、四氫呋喃、香豆素、嗎啉；吡咯、吡唑、唑、異唑、三唑、咪唑等。“烷氧基”指式-ORa的基團，其中Ra是如上所定義的烷基基團，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。“氨基”指式-NH2、-NHRa或-NRaRb的基團，其任選地被季銨化，例如，甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、丙基氨基等。“鹵素(halogen)”、“鹵素(halo)”或“鹵素(hal)”是指溴、氯、碘或氟。在本文中提及本發明化合物中經取代的基團是指在一個或更多個可得位置處可以被一個或更多個合適的基團取代的特定部分，所述合適的基團例如：鹵素(例如氟、氯、溴和碘)、氰基、羥基、硝基、疊氮基、烷酰基(alkanoyl)(例如C1-6烷酰基例如酰基等)、羰酰胺基(carboxamido)、烷基(包括具有1至約12個碳原子或1至約6個碳原子并且更優選地1至3個碳原子的那些基團)、烯基和炔基(包括具有一個或更多個不飽和連接以及2至約12個碳原子或2至約6個碳原子的基團)；烷氧基(其具有一個或更多個氧連接和1至約12個碳原子或1至約6個碳原子)、芳基氧基(例如苯氧基)、烷基硫基(包括具有一個或更多個硫醚連接和1至約12個碳原子或1至約6個碳原子的那些部分)、烷基亞磺酰基(包括具有一個或更多個亞磺酰基連接和1至約12個碳原子或1至約6個碳原子的那些部分)、烷基磺酰基(包括具有一個或更多個磺酰基連接和1至約12個碳原子或1至約6個碳原子的那些部分)、氨基烷基(例如具有一個或更多個N原子和1至約12個碳原子或1至約6個碳原子的基團)、碳環芳基(其具有6個或更多個碳原子...