用于預防、減輕、緩解或治療特發性嘔吐的組合物和方法
【專利說明】用于預防、減輕、緩解或治療特發性眶吐的組合物和方法 發明領域
[0001] 本發明設及通過使用對5-徑色胺-3血清素巧-HT3a)和/或神經激膚-1 (NK-I) 受體具有抑制作用的一種或多種化合物，來預防或治療哺乳動物特別是家貓的特發性嘔吐 的膳食組合物或方法。 陽00引發明背景 陽00引貓的慢性/周期性特發性嘔吐（emesis)或嘔吐（vomiting)綜合征在十九世紀 晚期得到確認。雖然貓在某些情況下偶爾嘔吐是可W接受的，例如在進食過快或過多或在 胃中存在過量毛發或其它異物時，但是沒有原因的頻繁嘔吐或反胃（regurgitation)("特 發性嘔吐"）可導致貓的重度營養不良，并導致對貓的胃腸（GI)健康的損害。定義特發性 嘔吐或反胃的四個主要特征是：1)S個或更多的嘔吐或反胃的復發性分隔期（re州rrent S巧aratedepisode) ;2)各期之間完全正常、健康的狀態的間隔不同；3)在發作時間、癥狀 和持續時間方面，各期是模式化的（stereotypical) ;W及4)嘔吐或反胃的原因未知。易 患特發性嘔吐的個體無法通過包括體檢和/或血檢在內的標準醫學檢查確認。在人類中， 特發性嘔吐可被描述為周期性嘔吐綜合征（切clicVomitingSyn化ome，CV巧，并且可能與 脫水、胃腸道（特別是食道）損傷和離齒（嘔吐物可能是酸性的）有關。
[0004] 特發性嘔吐的確切原因尚未完全清楚。然而，近期被公認的是貓中的潛在原因之 一與中樞神經系統（CN巧素亂有關。在貓的腦中有若干種神經遞質受體，其可被觸發W刺 激或激活不同的導致嘔吐的生物學途徑化iologicalpathways)。運類受體的實例包括神 經激膚（NK)受體、組胺受體、乙酷膽堿受體、血清素受體、y-阿片樣物質受體（mu-opioid receptor)和多己胺-2受體。因此，預防或減輕特發性嘔吐的潛在方法是抑制或部分阻滯 運類受體。 陽0化]某些5-HT3a受體括抗劑如多拉司瓊、格拉司瓊、昂丹司瓊和帕諾司瓊已顯示作為 人的止吐劑的有效性，并已被用于處理癌癥患者中的由化療誘發的惡屯、和嘔吐。而且，已知 作為NK-I受體括抗劑的新類型的藥物在近期被開發用于控制人的嘔吐，所述藥物包括阿 瑞匹坦（aprepitant)和馬羅皮坦（maropitant)等等。然而，運些化合物常常導致副作用。 并且，由于其不良的味道而難W通過喂食給藥運類化合物。遺憾的是，注射并不是給藥止吐 劑的適當的替代方式。在治療動物如貓或狗時，注射可能需要獸醫輔助，特別是如果動物抵 抗注射。
[0006] 對用于預防、減輕、緩解或治療特發性嘔吐的有效且更易利用的治療有持續的需 求。還對可通過例如喂食或其它口服給藥容易給予的具有較小副作用的治療有需求。運些 需求對于具有特發性嘔吐病史的家貓而言尤其急迫。
【發明內容】
[0007] 本發明的一個方面是通過提供一種用于預防、減輕、緩解或治療伴侶動物的特 發性嘔吐的膳食組合物來滿足上述需求，所述膳食組合物W對抑制5-徑色胺-3a血清 素巧-HT3a)受體和/或神經激膚-I(NK-I)受體有效的量包含一種或多種化合物。具 體而言，所述化合物選自W下所組成的組中：泛釀-〇(CAS號605-94-7)、白襲蘆醇（CAS號 501-36-0)、1，4-苯二酪，2, 3-二甲基-巧Cl)(CAS號 608-43-5)、巖蘭草醇（CAS號 89-88-3)、3, 6-二徑黃酬（CAS號 92439-20-8)、香草壬酷胺（CAS號 2444-46-4)、Dk氯化 棟桐酷肉堿值L-palmit〇}dca;rnitinechloride)(CAS號 6865-14-1)、積雪草酸（CAS號 464-92-6)、法呢醒（CAS號 19317-11-4)、諾卡酬（CAS號 4674-50-4)、a-戊基肉桂醇（CAS 號 101-85-9)、5-十二內醋（CAS號 713-95-1)、丫-十二內醋（CAS號 2305-05-7)、a-紫羅 蘭酬佑45號 127-41-3)、鷹嘴豆芽素4佑45號 491-80-5)、5內醋（CAS號 104-67-6)、 5-十四內醋（CAS號 2721-22-4)、2-(3-苯丙基）化晚（CAS號 2110-18-1)、1，14-十四燒 二醇（CAS號 19812-64-7)、（+)-雪松醇（CAS號 77-53-2)、3-庚基二氨-5-甲基-2 (3H)-巧 喃酬（CAS號40923-64-6)、5 - ^內醋（CAS號710-04-3)、二氨萊莉酬酸甲醋（CAS號 24851-98-7)、乙氧哇（CAS號91-53-2)、巖芹酸（CAS號593-39-5)、甲基異下香酪（CAS號 93-16-3)、香蘭基下酸（CAS號82654-98-6)、愈瘡木油（CAS號8016-23-7)、藤黃菌素（CAS 號 491-70-3)、18-0 -甘草次酸（IS-beta-glycyrrheticacid)(CAS號 471-53-4)、巧樣 酸S下醋（CAS號77-94-1)、棟桐油酸（CAS號373-49-9)、紅沒藥醇化is油〇1〇1) (CAS號 515-69-5)、姜黃素（CAS號 458-37-7)、胡椒堿（CAS號 94-62-2)、黃酬（CAS號 525-82-6)、 薄荷氧基丙二醇（CAS號87061-04-9)、4-?基查耳酬（CAS號 2657-25-2)、N-丙基-4-?基 苯甲酸醋（CAS號 94-13-3)、膽巧化醇維生素D3(cholecalciferolVD3)(CAS號 67-97-0)、 姜油樹脂（CAS號8002-60-6)、二十碳五締酸（CAS號10417-94-4)、核黃素維生素B2 (CAS號 83-88-5)、根皮素（CAS號 60-82-2)、甲糞釀（CAS號 58-27-5)、3, 3' -二嗎I噪甲燒（CAS號 1968-05-4)、反式，反式-2, 4-庚二締醒（CAS號4313-03-5)、反式-2,順式-6-壬二締醇 (CAS號557-48-2)、反式，反式-2, 4-壬二締醒（CAS號5910-87-2)、反式-4-甲氧基肉桂醒 (CAS號 24680-50-0)、4'-徑基查耳酬（CAS號 2657-25-2)、2, 2'，4' -S徑基查耳酬（CAS 號26962-50-5)、血化嘟二鹽酸鹽（CAS號17696-69-4)、植物銷氨醇（CAS號554-62-1)、苯 亞甲基丙酬（CAS號122-57-6)、染料木黃酬（CAS號446-72-0)、芹黃素（CAS號520-36-5)、 查耳酬（CAS號614-47-1)、桂皮油（CAS號8015-91-6)，及它們的衍生物，W及它們的組合。
[0008] 在另一方面，本發明設及用于預防、減輕、緩解或治療伴侶動物的特發性嘔吐 的方法，其包括W對抑制5-HT3a受體和/或NK-I受體有效的量對所述伴侶動物口服 給藥一種或多種化合物的步驟，同時所述一種或多種化合物選自W下所組成的組中：泛 釀-〇(CAS號 605-94-7)、白襲蘆醇（CAS號 501-36-0)、1，4-苯二酪，2, 3-二甲基-巧Cl) (CAS號 608-43-5)、巖蘭草醇（CAS號 89-88-3)、3, 6-二徑黃酬（CAS號 92439-20-8)、香 草壬酷胺（CAS號2444-46-4)、Dk氯化棟桐酷肉堿（CAS號6865-14-1)、積雪草酸（CAS 號 464-92-6)、法呢醒（CAS號 19317-11-4)、諾卡酬（CAS號 4674-50-4)、a-戊基肉桂醇 (CAS號 101-85-9)、5-十二內醋（CAS號 713-95-1)、丫-十二內醋（CAS號 2305-05-7)、 曰-紫羅蘭酬佑45號127-41-3)、鷹嘴豆芽素A佑45號491-80-5)、5內醋（CAS號 104-67-6)、5 -十四內醋（CAS號 2721-22-4)、2-(3-苯丙基）化晚（CAS號 2110-18-1)、 1，14-十四燒二醇（CAS號 19812-64-7)、（+)-雪松醇（CAS號 77-53-2)、3-庚基二氨-5-甲 基-2(3H)-巧喃酬（CAS號 40923-64-6)、5 - ^內醋（CAS號 710-04-3)、二氨萊莉酬酸 甲醋（CAS號24851-98-7)、乙氧哇（CAS號91-53-2)、巖芹酸（CAS號593-39-5)、甲基異下 香酪（CAS號 93-16-3)、香蘭基下酸（CAS號 82654-98-6)、愈瘡木油（CAS號 8016-23-7)、 藤黃菌素（CAS號491-70-3)、18-e-甘草次酸（CAS號471-53-4)、巧樣酸S下醋（CAS號77-94-1)、棟桐油酸（CAS號373-49-9)、紅沒藥醇（CAS號515-69-5)、姜黃素（CAS 號458-37-7)、胡椒堿（CAS號94-62-2)、黃酬（CAS號525-82-6)、薄荷氧基丙二醇（CAS 號87061-04-9)、4-徑基查耳酬（CAS號2657-25-2)、N-丙基-4-徑基苯甲酸醋（CAS號 94-13-3)、膽巧化醇維生素D3 (CAS號67-97-0)、姜油樹脂（CAS號8002-60-6)、二十碳五締 酸（CAS號10417-94-4)、核黃素維生素B2(CAS號83-88-5)、根皮素（CAS號60-82-2)、甲糞 釀（CAS號58-27-5)、3, 3' -二嗎I噪甲燒（CAS號1968-05-4)、反式，反式-2, 4-庚二締醒 (CAS號4313-03-5)、反式-2,順式-6-壬二締醇（CAS號557-48-2)、反式，反式-2, 4-壬 二締醒（CAS號5910-87-2)、反式-4-甲氧基肉桂醒（CAS號24680-50-0)、4'-徑基查耳酬 (CAS號 2657-25-2)、2, 2'，4' -S徑基查耳酬（CAS號 26962-50-5)、血化嘟二鹽酸鹽（CAS 號17696-69-4)、植物銷氨醇（CAS號554-62-1)、苯亞甲基丙酬（CAS號122-57-6)、染料木 黃酬（CAS號 446-72-0)、芹黃素（apigenin)(CAS號 520-36-5)、查耳酬（CAS號 614-47-1)、 桂皮油（CAS號8015-91-6)，及它們的衍生物，W及它們的組合。
[0009] 在另一方面，本發明設及一種用于預防、減輕、緩解或治療伴侶動物的特發性嘔吐 的組合物，其W對抑制5-HT3a受體和/或NK-I受體有效的量含有如上所述的一種或多種 化合物。
[0010] 在又一方面，本發明設及用于處理預防、減輕、緩解或治療伴侶動物的特發性嘔吐 的試劑盒，其包括： W11] (a)膳食組合物訊
[0012] 化）用所述膳食組合物對所述伴侶動物喂食的說明書。
[0013] 具體而言，所述說明書可包括選自W下所組成的組中的信息：評價所述伴侶動物 的特發性嘔吐病癥的嚴重性；喂食頻率；喂食持續時間；喂食方式；和監控所述伴侶動物的 特發性嘔吐病癥W確定何時改變喂食頻率和/或喂食持續時間。
[0014] 本發明的又一方面設及一種制備膳食組合物的方法，其包括將能夠抑制5-徑色 胺-3a血清素巧-HT3a)受體和/或神經激膚-I(NK-I)受體的一種或多種化合物與適用于 伴侶動物的一種或多種膳食營養物混合的步驟。
[0015] 在閱讀本發明的W下詳細描述和實施例后，本發明的運些和其它方面將變得更明 思O
[0016] 附圖簡要說明 陽017] 圖1-44示出具有出人意料的高5-HT3a抑制作用的本發明的化合物的5-HT3a劑 量反應曲線。
[0018] 圖45-70示出具有出人意料的高NK-I抑制作用的本發明的化合物的NK-I劑量反 應曲線。
[0019] 發明詳述
[0020] 除非另有說明，冠詞"一（a)"、一（an)和"該（the)"的意思是"一個（種）或多 個（種）"。術語"包含（comprising)"的意思是可加入不影響最終結果的其它步驟和其