用于降低以后生命中肥胖風險的益生元的制作方法

本發明涉及特定的低聚糖用于調節年幼受試者(優選嬰兒)的腸道微生物群落，更具體地講減少腸道中的鏈球菌計數的用途。更具體地講，本發明涉及低聚糖/益生菌用于根本上降低以后生命中肥胖風險的用途。

背景技術：

在過去20年里，肥胖以驚人的速度流行。根據2004年的估計，單單在美國，就有66.3％的成年人超重或肥胖，并且32.2％的成年人被列為肥胖(Cynthia L.Ogden et al.,JAMA 2006April 295:1549-1555(Cynthia L.Ogden等人，《美國醫學會雜志》，2006年4月，第295期，第1549-1555頁))。已證實遺傳因素和環境因素都會造成正能量平衡和肥胖。肥胖本身僅僅是諸多問題的一部分。許多其他慢性病如2型糖尿病、某些癌癥和心血管疾病是肥胖的伴隨病。所有與肥胖相關的醫學問題合在一起，在許多國家中對衛生保健系統造成巨大的壓力。

有藥物可供治療肥胖，但不是十分有效，并且具有不期望的副作用。還有更多的藥物正在開發中，以改進藥物治療的安全性和功效以及提高患者使用藥物的便利性。到目前為止，所有針對肥胖的治療方案都被設計成改變患者體內代謝。這些藥物中的大多數都需要被吸收并通過血流遞送到目標器官以便發揮功效。這種治療策略的安全問題不能忽視。

聚焦于人體組織外部的目標的肥胖和2型糖尿病新型治療策略非常合乎需要，因為活性劑不需要進入我們的身體，從而可顯著提高治療的安全性。

最近的研究已證實，腸道細菌在肥胖和相關代謝疾病如糖尿病的發展中起到作用(Kristina Harris,et al.,Journal of Obesity 2012；2012:879151；doi:10.1155/2012/879151(Kristina Harris等人，《肥胖癥雜志》，2012年；2012:879151；doi:10.1155/2012/879151))。人類是超級生物體，其身體由億萬個人體細胞組成，同時有更多的細菌寄生，例如在結腸中。已估計，在健康人的腸道中生活著超過10¹³至10¹⁴個細菌。腸道細菌分成2大門，即硬壁菌門(Firmicutes)和擬桿菌門(Bacteriodetes)(Steven R.Gill,et al.,Science 2006June 2；312:1355-1359(Steven R.Gill等人，《科學》，2006年6月2日，第312卷，第1355-1359頁)；Peter J.Turnbaugh,et al.,Nature 2006Dec 21；444:1027-131(Peter J.Turnbaugh等人，《自然》，2006年12月21日，第444卷，第1027-131頁))。它們合在一起占腸道中總細菌群體的至少90％。腸道細菌的存在是人體正常生理的一部分，并且對于以下方面是重要的：腸道功能的發展(Hooper LV et al.,Science.2001Feb 2；291(5505):881-4(Hooper LV等人，《科學》，2001年2月2日，第291卷，第5505期，第881-4頁)；Stappenbeck TS,et al.,Proc Natl Acad Sci USA.2002Nov 26；99(24):15451-5(Stappenbeck TS等人，《美國國家科學院院刊》，2002年11月26日；第99卷，第24期，第15451-5頁))、免疫系統的成熟(Mazmanian SK,et al.,Cell.2005Jul 15；122(1):107-18(Mazmanian SK等人，《細胞》，2005年6月15日；第122卷，第1期，第107-18頁))、從膳食碳水化合物獲取能量(Peter J.Turnbaugh,et al.,Nature 2006Dec 21；444:1027-131(Peter J.Turnbaugh等人，《自然》，2006年12月21日；第444卷，第1027-131頁))、獲取必需維生素(Backhed F,et al.,Science.2005Mar 25；307(5717):1915-20(Backhed F等人，《科學》，2005年3月25日；第307卷，第5717期，第1915-20頁))以及在腸道中代謝環境化學物質(Nicholson JK,et al.,Nat Rev Microbiol.2005May；3(5):431-8)(Nicholson JK等人，《自然評論：微生物學》，2005年5月；第3卷，第5期，第431-8頁))。最近的研究還提示，腸道細菌可能參與脂肪儲存(Backhed F,et al.,Proc Natl Acad Sci U S A.2004Nov 2；101(44):15718-23(Backhed F等人，《美國國家科學院院刊》，2004年11月2日；第101卷，第44期，第15718-23頁))。

生命中的嬰兒期，尤其是前幾個星期、前3個月、前6個月或前12個月，對于建立平衡的腸道微生物群落是至關重要的。

已知嬰兒期腸道微生物群落的調節對于身體的未來健康狀況，特別是以后生命中肥胖的發展可預期具有重大影響。

這種調節可通過在所食用的食物中引入益生菌來實現。

WO 2006/019222公開了鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus)菌株PL60KCCM-10654P，該菌株具有體脂肪降低活性，能過量產生t10c12-十八碳二烯酸。

US 7,001,756和CN1670183提供了分離的微生物菌株鼠李糖乳桿菌GM-020，該菌株被發現能有效治療肥胖。

WO 2009/0218424描述了包含鼠李糖乳桿菌菌株CGMCC 1.3724或NCC4007的組合物，該組合物可用于支持體重減輕或體重管理。

WO 2009/024429描述了包含鼠李糖乳桿菌菌株CGMCC 1.3724或NCC4007的類似組合物，該組合物用于治療或預防代謝疾病。已證實該組合物可改變腸道中變形菌門(Proteobacteria)的數量。當變形菌門與擬桿菌門的比率降低時，獲得最佳的結果。同時，可提高變形菌門與硬壁菌門的比率和/或擬桿菌門與硬壁菌門的比率。

另一種途徑是引入可影響腸道微生物群落的發展的特定營養物質。這種營養物質可為維生素、特定蛋白質、特定脂肪、或者碳水化合物。一些低聚糖益生元已被描述為可影響腸道的微生物群落，并且還被指出與體重減輕或肥胖風險降低相關。

轉讓給Friesland Bands BV的WO2011096808描述了嬰兒配方食品中的唾液酸低聚糖可提高胃腸道中的擬桿菌屬物種(Bacteroides ssp)的量，并且因此可降低發展超重或肥胖的風險。

轉讓給N.V.Nutricia的WO2009082214描述了至少兩種不可消化的碳水化合物的組合可調節嬰兒體內的微生物群落，特別是降低硬壁菌門/擬桿菌門的比率和/或梭菌屬(Clostridium)/擬桿菌門的比率。據報道，這種調節可起到預防肥胖(obesity)或積脂(adiposity)的作用。

轉讓給紐約大學、Dow Global technologies LLC(陶氏全球技術有限公司)、Nondorf,Laura和Cho Ilseung的WO2012024638描述了哺乳動物回腸微生物群體中的硬壁菌門和/或擬桿菌門的下調。這種調節可通過攝入糖類來實現，并且導致肥胖的治療或預防。

轉讓給Nestec SA的EP2143341A1描述了通過在嬰兒和幼兒營養組合物中使用特定的低聚糖混合物，來減少以后生命中出現肥胖。

但是，微生物群落的更多的效應物和調節物仍有待發現。

本發明的一個目標是提供額外的或備選的調節腸道微生物群落的手段，以調節脂肪物質的積累、調節以后生命中的積脂和/或降低以后生命中的肥胖風險。

本發明的一個目標是提供額外的或備選的調節腸道微生物群落的方式，以調節脂肪物質的積累、調節以后生命中的積脂和/或降低以后生命中的肥胖風險。

本發明的一個目標是提供額外的或備選的解決方案，用于在受到腸道微生物群落不佳和/或不平衡的影響的群體中重新建立正常腸道微生物群落。本發明的一個目標是以一般性方式或特異性方式(對腸道菌群的某些微生物有特異性)實現這種微生物群落正常化。本發明的一個目標是以能夠根本上調節脂肪物質的積累、調節以后生命中的積脂和/或降低以后生命中的肥胖風險的方式實現這種正常化。

本發明的一個目標是在特別受到腸道微生物群落的一般性或特異性不平衡的影響的一部分群體中，尤其是在嬰兒(尤其是喂養配方食品的嬰兒或生病的嬰兒或有肥胖風險的嬰兒)或年幼哺乳動物中解決上述問題。

本發明的一個目標是通過在生命中的前幾周或前幾個月期間進行營養干預而以有效的方式解決上述問題。

本發明的一個目標是在其以后生命中有身體質量指數(BMI)超過正常值的風險(例如超重或肥胖)的群體中根本上幫助建立以后生命中的正常BMI。

技術實現要素：

本發明涉及一種包含低聚糖益生元的合成營養組合物，該組合物用于降低喂養配方食品的嬰兒或年幼哺乳動物腸道內的鏈球菌屬細菌的計數，以降低以后生命中超重、肥胖和/或積脂的風險。嬰兒期早期的快速生長和積脂回彈(adiposity rebound)尤其會使嬰兒在其兒童期和以后生命中有肥胖的風險。本發明的組合物據信尤其通過影響快速生長和積脂回彈而起作用。嬰兒目標群體優選為有需求的嬰兒，即表現出相對較高的鏈球菌計數的嬰兒。本發明的低聚糖被選擇用于降低這種計數，并因而負面影響以后生命中的積脂或肥胖風險。

附圖說明

圖1：

圖1示出在嬰兒中測出的在出生至18個月之間腸道中鏈球菌細菌屬的較高相對豐度計數與積脂增加之間的相關性。

圖2A、B、C和D：

圖2A、B、C和D示出接受了各種低聚糖和相關對照物的受試者群體中鏈球菌豐度的降低。

具體實施方式

定義：

在本說明書中，以下術語具有以下含義：

“嬰兒”：根據2006年12月22日關于嬰兒配方食品和較大嬰兒配方食品的歐盟指令2006/141/EC，第1.2(a)條，術語“嬰兒”是指年齡在12個月以下的兒童。

“早產兒”通常是指在妊娠37周前出生的嬰兒。

“足月兒”通常是指在妊娠37周后出生的嬰兒。

“幼童”通常是指從其可步行起到三歲大的兒童。

“年幼哺乳動物”在本發明的情形中是指未進入發育期的哺乳動物。這在人類中對應于嬰兒期和兒童期，在動物中對應于相當的年齡。

“益生菌”是指對宿主的健康或幸福具有有益效果的微生物細胞制劑或者微生物細胞組分或代謝物[Salminen,S.et al.(1999)；Probiotics:how should they be defined,Trends Food Sci.Technol.,10 107-10(Salminen,S.等人，1999年；“益生菌：應如何進行定義”，《食品科學與技術趨勢》，第10卷，第107-10頁)]。該益生菌定義是普遍認可的并且符合WHO定義。益生菌可包括獨特的微生物菌株，各種菌株的混合物和/或各種細菌種屬的混合物。在益生菌為混合物的情況下，單數術語“益生菌”也可用于指代益生菌混合物或制劑。出于本發明的目的，乳桿菌屬(Lactobacillus)的微生物被認為是益生菌。

“益生元”一般是指不可消化的食品成分，其通過選擇性地刺激宿主消化道中存在的微生物的生長和/或活性對宿主產生有益地影響，從而試圖改善宿主健康狀況。

“變態反應”是指已經被醫師檢查出并且可以不定期地或以更持久的方式來治療的變態反應。“食物變態反應”是與營養成分有關的變態反應。

“嬰兒配方食品”：根據關于嬰兒配方食品和較大嬰兒配方食品的2006年12月22日的歐盟指令2006/141/EC和/或1991年5月14日的歐盟指令91/321/EEC，第1.2(c)條，術語“嬰兒配方食品”是指旨在供嬰兒在生命的頭四至六個月期間的特定營養用途并且以其本身滿足這類人的營養需求的食品。應當了解，可只用嬰兒配方食品喂養嬰兒，或者嬰兒配方食品可被護理人員用來補充人乳的不足。嬰兒配方食品與廣泛使用的表述“一段配方食品”具有相同的含義。

“較大嬰兒配方食品”：根據關于嬰兒配方食品和較大嬰兒配方食品的2006年12月22日的歐盟指令2006/141/EC和/或1991年5月14日的歐盟指令91/321/EEC，第1.2(d)條，術語“較大嬰兒配方食品”是指旨在供超過四個月大的嬰兒的特定營養用途并且構成此類人的逐漸多樣化飲食中的主要液體成分的食品。

“成長乳”：特別適用于1歲和3歲之間兒童的奶基營養組合物。

“人乳強化劑”：用于嬰兒或幼兒的營養組合物，旨在添加到人乳中或用人乳稀釋。

術語“低變應原組合物”是指不大可能引起變態反應的組合物。

術語“唾液酸化低聚糖”是指具有唾液酸殘基的低聚糖。

術語“巖藻糖基化低聚糖”是指具有巖藻糖殘基的低聚糖。

表述“營養組合物”是指供給對象養分的組合物。一般情況下，營養組合物以口服或靜脈注射方式攝入，并通常包含脂質或脂肪源、碳水化合物源與蛋白質源。

在本發明的上下文中，營養組合物通常是“合成的營養組合物”，即，非人源(例如，不是母乳)。表述“合成營養組合物”是指采用化學和/或生物手段獲得的混合物，該混合物的化學性質可能與哺乳動物乳汁中天然存在的混合物相同。

在本發明的一些實施方案中，營養組合物是低變應原性營養組合物。表述“低變應原性營養組合物”是指不大可能引起變態反應的營養組合物。

根據本發明的營養組合物可以例如是嬰兒配方食品、任何其他基于乳的營養組合物、補充劑(或互補物)和強化劑如乳強化劑。營養組合物可以是粉末形式或液體形式。

術語“低聚糖”是指聚合度(DP)在2至20(包括端值)范圍內的碳水化合物，但不包括乳糖。在本發明的一些實施方案中，碳水化合物的DP在3至20的范圍內。

表述“低聚糖”或“低聚糖混合物”可互換使用。在一些有利的實施方案中，低聚糖混合物中的低聚糖是牛奶低聚糖、牛奶衍生低聚糖或源自牛奶的低聚糖(它們都簡稱“BMOs”)。

表述“N-乙酰化低聚糖”是指具有N-乙酰基殘基的低聚糖。

表述“低聚半乳糖”和“GOS”可以互換使用。“低聚半乳糖”是指包含兩個或更多個半乳糖分子的低聚糖，其不帶電荷，也不具有N-乙酰基殘基(即，其為中性低聚糖)。

表述“唾液酸化低聚糖”是指包含帶有相關電荷的唾液酸殘基的低聚糖。

術語“益生元”是指不可消化的食品成分，其通過選擇性地刺激結腸中一種或有限數量的細菌的生長和/或活性對宿主產生有利影響，從而改善宿主健康狀況(Gibson and Roberfroid“Dietary Modulation of the Human Colonic Microbiota:Introducing the Concept of Prebiotics”,J.Nutr.1995:125(6):1401-1412(Gibson和Roberfroid，“用飲食調整人結腸中的微生物菌群：介紹益生元的概念”，《營養學雜志》，1995年，第125卷第6期第1401-1412頁))。作為另外一種選擇，“益生元”是指選擇性發酵的成分，其使得在為宿主健康狀況帶來益處的胃腸微生物群的組成和/或活性兩方面能產生特定變化(Roberfroid M.“Prebiotics:the concept revisited”,J.Nutr.2007:37(3):830S-837S(Roberfroid,M，“益生元：概念新探”，《營養雜志》，2007年，第37卷第3期第830S-837S頁))。

術語“cfu”應理解為菌落形成單位。

除非另外指明，否則所有百分比均按重量計。表述“重量％”和“wt％”為同義詞。其是指基于干重計的以百分比表示的量。

應當注意，本申請描述的多個方面、特征、實施例和實施方案可以相容并且/或者可以組合到一起。

本說明書中使用的詞語“包括”、“包含”和類似的詞語，都不應被理解為具有排他性或窮舉性的含義。換句話講，這些詞語用來指“包括但不限于”的意思。

鏈球菌的定義：本文所用的“鏈球菌屬(Streptococcus ssp)”是指硬壁菌門中的一個細菌屬。“硬壁菌門”包括芽孢桿菌綱(Bacilli)、梭菌綱(Clostridia)和柔膜體綱(Mollicutes)的細菌，分類學上的“鏈球菌科”最終尤其包括鏈球菌屬等。

鏈球菌的相對豐度的度量：

腸道微生物群落中的鏈球菌的豐度以相對度量來表示。它是基于腸道中細菌群落組成的測量結果計算的，該測量根據本發明是通過將細菌16S rDNA序列比對Silva數據庫然后用RDP-II Classifier分類來進行。但是，技術人員會能夠考慮另外的方法，如果適當的話。鏈球菌在腸道微生物群落組成中的比例以相對豐度[％]表示。

具體實施方式：

本發明詳細闡述控制、操縱、調節或以別的方式影響受試者的腸道微生物群落組成的構思。這個思想的一個重要方面是腸道微生物群落對受試者的體重和健康狀況可能具有的影響，尤其是在以后生命中。

本發明人已觀察到年幼受試者在出生至18個月期間的積脂增加與這些受試者腸道中鏈球菌屬細菌數量增多之間的強相關性。

本發明人提出通過建議用包含低聚糖的組合物進行營養干預來實現本發明的目標，所述組合物能夠下調特定的鏈球菌屬細菌，從而降低以后生命中的肥胖風險。本發明的低聚糖益生元已經過選擇以表現出想要的效果。

圖1示出年幼受試者腸道中鏈球菌屬細菌的相對豐度與出生至18個月期間的積脂增加之間的相關性。從6月齡的主要混合喂養的健康嬰兒收集糞便樣品。通過對微生物群體中存在的16S RNA基因的可變區(V4-V5-V6)進行焦磷酸測序，測量糞便微生物群落組成。在出生時和18月齡時測量肩胛下皮膚褶厚度。肩胛下皮膚褶厚度被認為是積脂的精確度量。糞便微生物群落中的鏈球菌屬的比例與出生至18月齡之間肩胛下皮膚褶的增加相關。統計學分析顯示統計學上顯著的相關性。

本發明人已研究了多種潛在的營養效應物，并選擇了對腸道中鏈球菌菌群具有最大影響的那些營養效應物。

圖2顯示(a)一些低聚糖能有效地降低腸道中的鏈球菌豐度和(b)并非所有的營養物質都同樣有效地實現這種下降。

在所有的實驗中，收集糞便樣品，并通過對微生物群體中存在的16S RNA基因的可變區(V123)進行焦磷酸測序，測量糞便微生物群落組成。

在所有實驗中，給受試者喂養試驗組合物至少7天，收集糞便樣品，并通過對提取的樣品中含有的16S RNA基因進行焦磷酸測序來測量鏈球菌的相對豐度。

圖2A

健康嬰兒接受標準的嬰兒配方食品(NAN-1嬰兒配方食品，2013年商購自德國)或者接受NAN-1加上牛奶衍生低聚糖(BMOS)混合物和乳雙歧桿菌(B.lactis,1.10⁷cfu/g)益生菌。BMOS混合物包含(在最終的嬰兒配方食品中，以干重計)大約：

N-乙酰化低聚糖：0.006重量％至0.24重量％

低聚半乳糖：5.52重量％至5.91重量％

唾液酸化低聚糖：0.018重量％至0.24重量％

低聚半乳糖是商購自荷蘭菲仕蘭坎皮納公司(Friesland Campina)的“Vivinal GOS”。乳雙歧桿菌益生菌是商購自丹麥基督教漢森公司(CHr.Hansen)的“BB12”。

嬰兒是足月兒，并且在征募時出生不到14天。他們接受經補充或不經補充的配方食品達3個月時間。

圖2A顯示，試驗的低聚糖組合物對受試者腸道中的鏈球菌相對豐度具有下調作用。

圖2B.

在這個實驗中，使用年幼(6月齡)雄性C57BL/6J小鼠。

在適應低脂肪膳食三周時間后，將小鼠分配到以下處理組之一。

低脂肪膳食和高脂肪膳食從來自美國Research Diets公司的標準低脂肪膳食和高脂肪膳食獲得，并且都是等熱量的(4057Kcal/Kg)。

-對照膳食：具有60kcal％脂肪的嚙齒動物膳食(常規)

-低聚半乳糖益生元膳食：具有60kcal％脂肪的嚙齒動物膳食加上211g纖維混合物(＝低聚半乳糖，低聚半乳糖是商購自荷蘭菲仕蘭坎皮納公司(Friesland Campina)的“Vivinal GOS”)。向膳食加入211g糖漿或158.2g干燥粉末，共531Kcal。在干物質中，90g為纖維(258Kcal)，68.2g為糖(272.8Kcal)。為維持不同組中的不同膳食之間的等熱量平衡，從麥芽糖糊精移除258Kcal，從蔗糖移除272.8Kcal。

-BMOS益生元膳食：具有60kcal％脂肪的嚙齒動物膳食加上140g纖維混合物(＝BMOS，與圖2A中所指的相同)。向膳食加入140g粉末，共350Kcal。在干物質中，35.7g為纖維(71.4Kcal)，其余278.6Kcal來自糖。為維持不同組中的不同膳食之間的等熱量平衡，從麥芽糖糊精移除75Kcal，從蔗糖移除275Kcal。

-菊粉和低聚果糖(FOS)膳食：具有60kcal％脂肪的嚙齒動物膳食加上100g纖維混合物。對于100g產品，加入30g低聚果糖產品至70g菊粉(低聚果糖為P95Raftilose)。菊粉是常規的市售菊粉。低聚果糖和菊粉例如從比利時/荷蘭的Beneo-Orafti公司商購獲得。向膳食加入100g混合物。在干物質中，90g為纖維(116Kcal)，10g為糖(40Kcal)。為維持不同組中的不同膳食之間的等熱量平衡，從麥芽糖糊精移除116Kcal，從蔗糖移除40Kcal。

-糖膳食：具有60kcal％脂肪的嚙齒動物膳食加上35.1g右旋糖、32.3g乳糖和1.45g半乳糖。混合物的組成為51％葡萄糖、47％乳糖和2％半乳糖。向膳食加入68.75g的混合物，即275Kcal。(35.1g葡萄糖、32.3g乳糖、1.45g半乳糖)。為維持不同組中的不同膳食之間的等熱量平衡，從蔗糖移除275Kcal。

圖2B顯示，試驗的低聚糖組合物對受試者腸道中的鏈球菌相對豐度具有下調作用。

圖2C：

進行適度熱量限制的肥胖成年志愿者接受了益生菌LPR加上FOS-菊粉。在處理29天后，評估糞便微生物群落的變化。益生菌膠囊含有如下配方：10mg的LPR粉末(提供1.62×10⁸cfu)、300mg的低聚果糖和菊粉混合物(70:30,v/v)和3mg的硬脂酸鎂。受試者每天服用兩粒膠囊。LPR為鼠李糖乳桿菌CGMCC1.3724。

圖2C顯示，試驗的益生菌和低劑量益生元對成人體內鏈球菌豐度沒有影響。

圖2D.

健康嬰兒接受了嬰兒配方食品(65kcal/100g、2.25g/100kcal蛋白質、5.6g/100kcal脂肪、低劑量益生菌5×10⁴cfu/g乳雙歧桿菌菌株CNCM I-3446、1g/L天然乳鐵蛋白)或者相同的配方食品加上牛奶低聚糖混合物(BMOS,5g/L)。(BMOS與圖2A的相同)

嬰兒是足月兒，并且在征募時出生不到14天。他們接受了補充或不補充BMOS的配方食品達1周時間。

圖2D顯示，與對照嬰兒配方食品(實驗1)相比，補充BMOS的配方食品(實驗2)對嬰兒腸道中鏈球菌的相對豐度具有下調作用。

已反復觀察到，不同種族的主要母乳喂養的健康嬰兒在5至6月齡時具有低水平(小于2.5％)的鏈球菌(Yatsunenko,et al.,Nature 2012June 14；486:222-228,Figure S20(Yatsunenko等人，《自然》，2012年6月14日；第486卷，第222-228頁，圖S20)；Koren,et al.,Cell 2012Aug 3；150:470-480)(Koren等人，《細胞》，2012年8月3日；第150卷，第470-480頁))。

不受理論的約束，據信低聚糖能抑制鏈球菌，因為低聚糖不是鏈球菌生長的最佳底物。這使得其他更加有利的細菌達到更高的豐度，而這又改變環境條件而產生對鏈球菌不利的生長條件。

本發明的實施方案：

在本發明的一個實施方案中，組合物包含能有效地下調嬰兒腸道中鏈球菌的出現/計數的低聚糖益生元。這種低聚糖可例如為聚果糖、長鏈低聚果糖、短鏈低聚果糖(例如聚合度(DP)在2至8之間)、菊粉、低聚半乳糖、唾液酸化低聚糖、巖藻糖基化低聚糖以及它們的混合物。

在一個優選的實施方案中，低聚糖為唾液酸化低聚糖和低聚半乳糖(GOS)的混合物。

在一個實施方案中，本發明的低聚糖以介于0.5至10g/100kcal之間、優選介于1至5g/100kcal之間、最優選介于2至4g/100kcal之間的量存在于組合物中。

在一個實施方案中，低聚糖以至少0.5重量％、1重量％、至少5重量％或至少10重量％的量存在。

在一個實施方案中，低聚糖以介于0.5重量％至10重量％之間或者介于1重量％至5重量％之間的量存在于組合物中。

在一個實施方案中，低聚糖混合物包含N-乙酰化低聚糖、低聚半乳糖(GOS)和唾液酸化低聚糖。

在一個實施方案中，該組合物包含：

·介于0.001重量％至1重量％之間、優選介于0.003重量％至0.3重量％之間的N-乙酰化低聚糖

·介于1重量％至10重量％之間、優選介于3重量％至6重量％之間的低聚半乳糖

·介于0.005重量％至1重量％之間、優選介于0.01重量％至0.4重量％之間的唾液酸化低聚糖

在一個最優選的實施方案中，本發明的組合物中的低聚糖由至少一種N-乙酰化低聚糖、至少一種低聚半乳糖和至少一種唾液酸化低聚糖組成，或者包含至少一種N-乙酰化低聚糖、至少一種低聚半乳糖和至少一種唾液酸化低聚糖。

N-乙酰化低聚糖是具有N-乙酰化殘基的低聚糖。根據本發明的營養組合物中的低聚糖混合物中的合適N-乙酰化低聚糖包括GalNAcβ1,3Galβ1,4Glc和Galβ1,6GalNAcβ1,3Galβ1,4Glc，以及它們的任何混合物。可通過氨基葡萄糖苷酶和/或氨基半乳糖苷酶作用于N-乙酰葡萄糖和/或N-乙酰半乳糖而制備N-乙酰化低聚糖。同樣地，可使用N-乙酰基-半乳糖基轉移酶和/或N-乙酰基-糖基轉移酶實現此目的。N-乙酰化低聚糖還可通過使用相應的酶(重組酶或天然酶)的發酵技術和/或微生物發酵制得。在后一種情況下，微生物可表達其天然酶和底物，也可經工程改造產生相應的底物和酶。可使用單一微生物培養物或混合培養物。可由受體底物引發形成N-乙酰化低聚糖，起始于聚合度(DP)為從1起的任何聚合度。另一種選擇是將游離的或與低聚糖(乳酮糖)結合的已酮糖(果糖)化學轉化成N-乙酰己糖胺或含N-乙酰己糖胺的低聚糖，如Wrodnigg,T.M,Dtutz,A.E,Angew.Chem.Int.Ed.1999:38:827-828(Wrodnigg,T.M.、Stutz,A.E.，《德國應用化學》，1999年第38卷第827-828頁)中所述。

低聚半乳糖是包含兩個或更多個半乳糖分子的低聚糖，其不帶電荷，也不具有N-乙酰基殘基。根據本發明的營養組合物中的低聚糖混合物的合適低聚半乳糖包括Galβ1,3Galβ1,4Glc、Galβ1,6Galβ1,4Glc、Galβ1,3Galβ1,3Galβ1,4Glc、Galβ1,6Galβ1,6Galβ1,4Glc、Galβ1,3Galβ1,6Galβ1,4Glc、Galβ1,6Galβ1,3Galβ1,4Glc、Galβ1,6Galβ1,6Galβ1,6Glc、Galβ1,3Galβ1,3Glc、Galβ1,4Galβ1,4Glc和Galβ1,4Galβ1,4Galβ1,4Glc，以及它們的任何混合物。合成的低聚半乳糖如Galβ1,6Galβ1,4Glc、Galβ1,6Galβ1,6Galβ1,6Glc、Galβ1,3Galβ1,4Glc、Galβ1,6Galβ1,6Galβ1,4Glc、Galβ1,6Galβ1,3Galβ1,4Glc、Galβ1,3Galβ1,6Galβ1,4Glc、Galβ1,4Galβ1,4Glc和Galβ1,4Galβ1,4Galβ1,4Glc以及它們的混合物可以商標名和商購獲得。低聚糖的其他供應商為Dextra Laboratories公司、西格瑪奧德里奇化學有限公司(Sigma-Aldrich Chemie GmbH)和協和發酵工業有限公司(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd)。作為另外一種選擇，可使用特定的糖基轉移酶(例如半乳糖基轉移酶)來生成中性低聚糖。

唾液酸化低聚糖是包含帶有相關電荷的唾液酸殘基的低聚糖。根據本發明的營養組合物中的低聚糖混合物中的合適唾液酸化低聚糖包括NeuAcβ2,3Galβ1,4Glc和NeuAcβ2,6Galβ1,4Glc以及它們的任何混合物。可采用色譜技術或過濾技術從天然來源(例如動物乳汁)中分離出這些唾液酸化低聚糖。或者，也可通過利用特定的唾液酸轉移酶的生物技術方法，通過基于酶的發酵技術(重組酶或天然酶)或微生物發酵技術來制備。在后一種情況下，微生物可表達其天然酶和底物，也可經工程改造產生相應的底物和酶。可使用單一微生物培養物或混合培養物。可由受體底物引發形成唾液酸化低聚糖，起始于聚合度(DP)為從1起的任何聚合度。

在本發明的一個方面，營養組合物包含從1重量％或2.5重量％至15重量％的量的低聚糖混合物。作為另外一種選擇，營養組合物包含3重量％至15重量％、或3重量％至10重量％、或3.5重量％至9.5重量％、或4重量％至9重量％、或4.5重量％至8.5重量％、或5.0重量％至7.5重量％、或5重量％至8重量％的低聚糖混合物。

在一些具體實施方案中，營養組合物可包含0.5g/100kcal至3.1g/100kcal、或0.6g/100kcal至3.1g/100kcal、或0.6g/100kcal至2.0g/100kcal、或0.7g/100kcal至2.0g/100kcal、或0.8g/100kcal至1.8g/100kcal、或0.9g/100kcal至1.7g/100kcal、或1.0g/100kcal至1.5g/100kcal、或1.0g/100kcal至1.6g/100kcal的低聚糖混合物。

本發明的營養組合物可包含至少0.01重量％的N-乙酰化低聚糖、至少2.0重量％的低聚半乳糖和至少0.02重量％的唾液酸化低聚糖。

在一些實施方案中，根據本發明的營養組合物可包含至少0.01重量％、或至少0.02重量％、或至少0.03重量％、或至少0.04重量％、或至少0.05重量％、或至少0.06重量％或至少0.07重量％的N-乙酰化低聚糖。在一些實施方案中，根據本發明的營養組合物可包含0.01重量％至0.07重量％的N-乙酰化低聚糖，例如0.01重量％至0.05重量％的N-乙酰化低聚糖或0.01重量％至0.03重量％的N-乙酰化低聚糖。

另外，營養組合物可包含至少2重量％、或至少3重量％、或至少4重量％、或至少5重量％、或至少5.5重量％、或至少6重量％或至少7重量％或至少8重量％的低聚半乳糖。在一些實施方案中，營養組合物可包含5重量％至8重量％的低聚半乳糖，例如5.75重量％至7重量％的低聚半乳糖或者5.85重量％至6.5重量％的低聚半乳糖。具體示例是5.95重量％的低聚糖。

最后，營養組合物可包含至少0.02重量％、或至少0.03重量％、或至少0.04重量％、或至少0.05重量％、或至少0.06重量％、或至少0.07重量％、或至少0.08重量％或至少0.09重量％唾液酸化低聚糖。在一些實施方案中，營養組合物可包含0.02重量％至0.09重量％的唾液酸化低聚糖，例如0.02重量％至0.08重量％的唾液酸化低聚糖、或0.02重量％至0.07重量％的唾液酸化低聚糖、或0.003重量％至0.07重量％的唾液酸化低聚糖。

在一個具體實施方案中，根據本發明的營養組合物可包含0.01重量％至0.07重量％的N-乙酰化低聚糖、2.0重量％至8.0重量％的低聚半乳糖和0.02重量％至0.09重量％的唾液酸化低聚糖。

在另一個具體實施方案中，根據本發明的營養組合物可包含0.01重量％至0.03重量％的N-乙酰化低聚糖、5.95重量％的低聚半乳糖和0.02重量％至0.09重量％的唾液酸化低聚糖。

在另一個實施方案中，營養組合物可包含至少0.0015g/100kcal的N-乙酰化低聚糖、至少0.70g/100kcal的低聚半乳糖和至少0.0045g/100kcal的唾液酸化低聚糖。

在一些具體實施方案中，營養組合物可包含至少0.0015g/100kcal、或至少0.002g/100kcal、或至少0.0025g/100kcal、或至少0.003g/100kcal、或至少0.0035g/100kcal、或至少0.004g/100kcal、或至少0.0045g/100kcal、或至少0.005g/100kcal的N-乙酰化低聚糖。在一些實施方案中，營養組合物可包含0.0015g/100kcal至0.005g/100kcal的N-乙酰化低聚糖，例如0.0015g/100kcal至0.045g/100kcal的N-乙酰化低聚糖或0.002g/100kcal至0.0045g/100kcal的N-乙酰化低聚糖。

此外，營養組合物可包含至少0.70g/100kcal、或至少0.74g/100kcal、或至少0.8g/100kcal、或至少0.85g/100kcal、或至少0.90g/100kcal、或至少0.95g/100kcal、或至少1.0g/100kcal、或至少1.05g/100kcal、或至少1.10g/100kcal、或至少1.20g/100kcal、或至少1.50g/100kcal的低聚半乳糖。在一些實施方案中，營養組合物可包含0.70g/100kcal至1.5g/100kcal的低聚半乳糖，例如0.70g/100kcal至1.20g/100kcal的低聚半乳糖或0.74g/100kcal至1.2g/100kcal的低聚半乳糖。

最后，營養組合物可包含至少0.0045g/100kcal、或至少0.005g/100kcal、或至少0.0055g/100kcal、或至少0.006g/100kcal、或至少0.0065g/100kcal、或至少0.007g/100kcal、或至少0.0075g/100kcal、或至少0.008g/100kcal或至少0.0085g/100kcal的唾液酸化低聚糖。在一些實施方案中，營養組合物可包含0.0045g/100kcal至0.0085g/100kcal的唾液酸化低聚糖。例如0.0045g/100kcal至0.008g/100kcal的唾液酸化低聚糖或0.0045g/100kcal至0.0075g/100kcal的唾液酸化低聚糖。

在一個具體實施方案中，營養組合物可包含0.0015g/100kcal至0.005g/100kcal的N-乙酰化低聚糖、0.70g/100kcal至1.5g/100kcal的低聚半乳糖和0.0045g/100kcal至0.0085g/100kcal的唾液酸化低聚糖。

在另一個具體實施方案中，營養組合物可包含0.0015g/100kcal至0.0045g/100kcal的N-乙酰化低聚糖、0.74g/100kcal至1.2g/100kcal的低聚半乳糖和0.0045g/100kcal至0.0075g/100kcal的唾液酸化低聚糖。

在一個具體的有利實施方案中，根據本發明的營養組合物中的低聚糖混合物包含0.1重量％至4.0重量％的N-乙酰化低聚糖、92.0重量％至98.5重量％的低聚半乳糖和0.3重量％至4.0重量％的唾液酸化低聚糖。

益生元的來源：

低聚糖可從任何來源分離。優選地，低聚糖從牛奶分離、純化或濃縮。作為另一種選擇，全部或一些低聚糖是完全地或部分地通過生物工程來產生。

可以使用用于對牛奶衍生低聚糖中的牛奶級分進行分級分離和富集的常規技術(這種常規技術包括柱過濾、樹脂過濾、納濾、酶處理(特別是使用β-半乳糖苷酶)、蛋白質沉淀、乳糖的結晶和分離等)。一些富含低聚糖的牛奶級分可市售獲得，或者已被描述(例如在EP2526784A1中，該專利中的方法可用來提供本發明使用的低聚糖混合物)。

鏈球菌的減少

在本發明的各個實施方案中，根據本發明的鏈球菌減少(或下調)是指：

-嬰兒腸道中鏈球菌絕對計數的減少，和/或

-嬰兒腸道中鏈球菌相對于全部微生物群落的比例的相對減少。受試者的腸道微生物群落組成中的鏈球菌的這個比例，相比于施用組合物之前受試者腸道微生物群落中的鏈球菌初始比例，或者相比于平均值，可減少至少10％、至少25％、至少50％或至少80％。

“減少或下調”是指相對于相同年齡的陰道產、母乳喂養的健康嬰兒體內的鏈球菌屬平均計數或比例而言的統計學上顯著(p<0.05)減少，優選減少至少10％、至少30％或至少50％。

作為另一種選擇，在一個實施方案中，“減少或下調”是指相對于施用組合物之前受試者腸道微生物群落中的鏈球菌初始計數或比例而言的統計學上顯著(p<0.05)減少，優選減少至少10％、至少30％或至少50％。

目標群體

在本發明的一個實施方案中，嬰兒是健康嬰兒。在一個優選的實施方案中，嬰兒是有需要的嬰兒，即在以后生命中發展過度積脂、超重或肥胖的風險高于平均風險的嬰兒。

在一個實施方案中，有需要的嬰兒(可受益于本發明)是表現出腸道鏈球菌屬細菌計數較高(和/或腸道菌群總體失衡)的嬰兒。鏈球菌屬細菌的“較高計數”是指在統計學上高于相同年齡的陰道產、母乳喂養的健康嬰兒體內鏈球菌屬細菌的平均計數(或比例或“豐度”或“相對豐度”)的計數(或比例)。優選地，“高計數”是指高出至少10％、至少30％或至少50％的計數。

在一個實施方案中，嬰兒是接受合成營養組合物如嬰兒配方食品或較大嬰兒配方食品的嬰兒，所述合成營養組合物的量對應于他們每日熱量攝入量的至少50％或至少70％。這類嬰兒可能傾向于具有失衡的腸道菌群，特別是腸道中鏈球菌屬細菌計數較高(相比于相同年齡的陰道產、母乳喂養的健康嬰兒體內鏈球菌屬細菌的平均計數)。

在本發明的一個實施方案中，組合物用于剖腹產嬰兒目標群體。已知剖腹產嬰兒具有與陰道產嬰兒相比不同的腸道菌群。因此，剖腹產嬰兒隨著年齡增長，其體內微生物群落的發展與陰道產嬰兒相比不同。在一些情況中，本發明人已發現，剖腹產嬰兒可表現出高于陰道產嬰兒的鏈球菌計數。這類嬰兒于是可受益于本發明。

在一個實施方案中，本發明適用于年幼的非人哺乳動物、年幼的寵物、年幼的貓或年幼的狗(在這種情況中，針對“嬰兒”描述的實施方案適用于年幼哺乳動物受試者)。

施用時間和期限：

在一個實施方案中，在或者至少在嬰兒受試者生命中的最初4周、最初8周、最初3個月或最初6個月將本發明的組合物提供給嬰兒受試者。優選地，在所述時間期間將該組合物作為主要營養來源或唯一營養來源提供。作為另一種選擇，提供該組合物，以對應于所述時間期間所述嬰兒的總熱量攝入量的至少50％、至少70％或至少90％。

本發明的組合物對于長期施用特別有利。因此，可將包含所述營養劑的制劑施用至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周和/或至少8周。

施用該組合物的效果的持續時間：

在開始施用后不久(例如開始施用后4至20天)就可觀察到鏈球菌的減少，并且在施用結束時能保持2至10天。但是，通常，在更長時間的施用(例如2至4個月或更長)后，可更好地觀察到鏈球菌的減少。優選地，鏈球菌的減少可長時間保持，因為已建立了新的微生物群落平衡。例如，在施用結束后1個月、2個月、6個月或更長時間仍可觀察到該減少。這種長期作用是對肥胖和積脂的長期作用的基礎。據信，微生物群落的新平衡的建立對于未來微生物群落和對于總體代謝途徑(如脂肪酸代謝)具有規劃作用(programming effect)。

以后生命中肥胖/積脂/超重的預防

本發明間接地促進鏈球菌屬細菌計數的減少，從而促進以后生命中肥胖和/或積脂和/或超重的降低/預防。

這種肥胖可通過身體質量指數(BMI)為30或更高來表征。在一個實施方案中，所考慮的BMI是在18歲、15歲、10歲、5歲或3歲時。

在一個實施方案中，鏈球菌屬細菌計數的減少有助于促進超重的降低/預防。這種超重通過BMI在25至29.9之間來表征(按與以上相同的年齡考慮)。

在一個實施方案中，鏈球菌屬細菌計數的減少有助于促進積脂的降低/預防。這種積脂通過積累脂肪物質的趨勢增大來定義。例如，這種積脂可通過脂肪物質積累超過相同年齡的標準非肥胖健康群體的平均值的30％或50％來表征。公認的是，超重參照BMI來定義。

可通過影響嬰兒期的體重增加，更具體地講積脂增加，來促成以后生命中積脂/肥胖/超重的預防/減少。

益生菌：

在一個實施方案中，本發明的組合物還包含益生菌。優選地，這種益生菌與低聚糖益生元一起以協同方式起作用，以減少鏈球菌的計數。這種促進鏈球菌減少可以通過競爭或抑制鏈球菌的生長來直接實現，或者通過建立其中鏈球菌比例較低的平衡的微生物群落(例如通過有利于其他細菌)來間接實現。

益生菌細菌可選自雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)、乳桿菌屬(Lactobacillus)、乳球菌屬(Lactococcus)、腸球菌屬(Enterococcus)、半知菌門(Deuteromycota)、德巴利酵母屬(Debaryomyces)、克魯維酵母屬(Kluyveromyces)、酵母菌屬(Saccharomyces)、耶氏酵母屬(Yarrowia)、接合酵母屬(Zygosaccharomyces)、假絲酵母屬(Candida)和紅酵母屬(Rhodotorula)；優先的是乳酸細菌和雙歧桿菌，或者它們的混合物；和/或更具體地講可選自長雙岐桿菌(Bifidobacterium longum)、乳雙歧桿菌(Bifidobacterium lactis)、動物雙歧桿菌(Bifidobacterium animalis)、短雙歧桿菌(Bifidobacterium breve)、嬰兒雙歧桿菌(Bifidobacterium infantis)、嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)、干酪乳桿菌(Lactobacillus casei)、唾液乳桿菌(Lactobacillus salivarius)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus reuteri)、鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus)、副干酪乳桿菌(Lactobacillus paracasei)、約氏乳桿菌(Lactobacillus johnsonii)、植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum)、唾液乳桿菌(Lactobacillus salivarius)、糞腸球菌(Enterococcus faecium)、釀酒酵母(Saccharomyces cerevisia)、布拉迪酵母(Saccharomyces boulardii)或者它們的混合物，優選選自約氏乳桿菌(NCC533；CNCM I-1225)、長雙岐桿菌(NCC490；CNCM I-2170)、長雙岐桿菌(NCC2705；CNCM I-2618)、乳雙歧桿菌(NCC2818；CNCM I-3446)、副干酪乳桿菌(NCC2461；CNCM I-2116)、鼠李糖乳桿菌(GG；ATCC53103))、鼠李糖乳桿菌(NCC4007；CGMCC 1.3724；LPR))、糞腸球菌(SF 68；NCIMB10415)，以及它們的混合物。

約氏乳桿菌NCC533于1992年6月30日保藏于CNCM，收到的保藏號為CNCM I-1225。長雙岐桿菌NCC490于1999年3月15日保藏于CNCM，收到的保藏號為CNCM I-2170。長雙岐桿菌NCC2705于2001年1月29日保藏于CNCM，收到的保藏號為CNCM I-2618。乳雙歧桿菌NCC2818于2005年6月7日保藏于CNCM，收到的保藏號為CNCM I-3446。副干酪乳桿菌NCC2461于1999年1月12日保藏于CNCM，收到的保藏號為CNCM I-2116。CNCM指法國巴黎巴斯德研究所國立微生物培養物保藏中心(法國巴黎第15區紅色醫生路28號巴斯德研究所，郵編F-75724)(Collection nationale de cultures de micro-organismes(CNCM),Institut Pasteur,28,rue du Dr Roux,F-75724Paris Cedex 15,France)。鼠李糖乳桿菌NCC4007于2004年10月保藏于中國科學院微生物研究所中國普通微生物菌種保藏管理中心(China General Microbiological Culture Collection Center,CGMCC)(地址：中國北京朝陽區北辰西路1號院，郵編：100101)，收到的保藏號為CGMCC 1.3724。CNCM和CGMCC都是根據《國際承認用于專利程序的微生物保存布達佩斯條約》獲得國際保藏單位資格的保藏單位。

益生菌的劑量可例如介于10⁵至10¹²cfu/g組合物之間，優選其量足以與組合物中的低聚糖產生協同作用，并且優選介于10⁶至10⁸cfu/g組合物之間。

組合物基質/嬰兒配方食品基質：

本發明的組合物可含有任何已知且有用的本領域成分。組合物的每日劑量和所施用的每種單獨成分的每日劑量應始終符合所公布的安全指南和監管要求。這對于施用給新生兒，尤其是出生時具有低出生體重、極低出生體重或超低出生體重的那些嬰兒來說特別重要。

嬰兒配方食品可含有蛋白質來源，其量不超過4.0g/100kcal、3.0g/100kcal或2.0g/100kcal，優選1.8g/100kcal至2.0g/100kcal、小于1.8g/100kcal或者介于1.5g/100kcal至1.8g/100kcal之間。據認為，蛋白質的類型對本發明并不重要，只要能滿足必需氨基酸含量的最低要求并且確保令人滿意的生長，不過優選的是超過50重量％的蛋白質來源是乳清。在一個實施方案中，蛋白質含量為30％至80％乳清蛋白。因此，可使用基于乳清、酪蛋白以及它們的混合物的蛋白質源，也可使用基于大豆的蛋白質源。就所關注的乳清蛋白而言，蛋白質源可基于酸乳清或甜乳清或它們的混合物，并且可包含任何所需比例的α-乳白蛋白和β-乳球蛋白。在一個實施方案中，蛋白質源自牛奶，并且與相應的原始牛奶相比cGMP水平已降低。

所述蛋白質可為完整的蛋白質或水解的蛋白質，或為完整蛋白質和水解蛋白質的混合物。供應部分水解的蛋白質(水解程度在2％至20％之間)可能是可取的，例如對于被認為處于發生牛奶變態反應的風險的嬰兒而言。如果需要水解的蛋白質，則可根據需要并且如本領域已知的那樣進行水解過程。例如，可通過在一個或多個步驟中對乳清級分進行酶促水解來制備乳清蛋白水解物。如果用作原料的乳清級分基本上不含乳糖，則發現該蛋白質在水解過程中經受少得多的賴氨酸封閉。這使得能夠將賴氨酸封閉的程度從約15重量％的總賴氨酸降至低于約10重量％的賴氨酸；例如約7重量％的賴氨酸，這大大地提高了蛋白質源的營養質量。

該組合物還可包含碳水化合物源和/或脂肪源。該嬰兒配方食品可包含脂質源。脂質源可以是適用于嬰兒配方食品的任何脂質或脂肪。優選的脂肪來源包括棕櫚油精、乳脂肪、高油酸葵花油和高油酸紅花油。可添加必需脂肪酸亞油酸和α-亞麻酸，也可添加少量富含預制花生四烯酸和二十二碳六烯酸的油，例如魚油或微生物油。總體上，脂肪含量優選諸如占配方食品總能量的30％至55％之間。在脂肪來源中，n-6脂肪酸與n-3脂肪酸的比例優選為約5:1至約15:1，例如約8:1至約10:1。

可向營養組合物中加入另一種碳水化合物源。其優選提供營養組合物能量的約40％至約80％。可使用任何合適的碳水化合物，例如蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖漿固體，麥芽糊精，或它們的混合物。

礦物質、維生素和任選存在于嬰兒配方食品中的其他營養物質的例子包括維生素A、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素E、維生素K、維生素C、維生素D、葉酸、肌醇、煙酸、生物素、泛酸、膽堿、鈣、磷、碘、鐵、鎂、銅、鋅、錳、氯化物、鉀、鈉、硒、鉻、鉬、牛磺酸和左旋肉堿。礦物質通常以鹽的形式添加。特定礦物質和其他維生素的存在及其量將根據目標嬰兒人群而有所不同。

該嬰兒配方食品可任選含有可具有有益效果的其他物質，如纖維、乳鐵蛋白、核苷酸、核苷等。

該組合物可包含一種或多種必需的長鏈脂肪酸(LC-PUFA)。可加入的LC-PUFA的例子是二十二碳六烯酸(DHA)和花生四烯酸(AA)。可以使得LC-PUFA占該組合物中存在的脂肪酸的大于0.01％的濃度加入LC-PUFA。

如果需要，可在營養組合物中包含一種或多種食品級的乳化劑；例如二乙酰基酒石酸單和雙甘油酯、卵磷脂以及單和雙甘油酯，或它們的混合物。同樣，可包含合適的鹽和/或穩定劑。可在組合物中加入調味劑。

本發明的組合物優選可口服施用或經腸施用；例如呈粉末的形式，供用奶或水復原。

優選地，該制劑以粉末的形式提供，例如架藏穩定的粉末。架藏穩定性可例如通過給該組合物提供小于0.2(例如在0.19至0.05的范圍內、優選小于0.15)的水活度來獲得。

水活度或a_w是系統中的水的能量狀態的度量。它被定義為水的蒸氣壓除以相同溫度下的純水的蒸氣壓；因此，純蒸餾水的水活度恰好為1。

該制劑可以任何合適的方式制備。例如，它可通過將蛋白質、碳水化合物來源和脂肪來源以合適的比例摻合在一起來制備。如果使用乳化劑，則可在此時加入。此時可加入維生素和礦物質，但為了避免熱降解，通常在稍晚一點的時候加入。可先將任何親脂性維生素、乳化劑等物質溶解于脂肪來源中，再混合。然后可混入水(優選經過反滲透的水)，形成液體混合物。水溫以約50℃至約80℃為宜，以有助于使成分分散。可使用市售的液化劑來形成液體混合物。然后使液體混合物均質化；例如分兩個階段進行。

隨后可例如通過將液體混合物迅速加熱到約80℃至約150℃并保持約5秒至約5分鐘，來對液體混合物進行熱處理以降低細菌量。這可通過蒸汽噴射、高壓釜或通過熱交換器(例如板式熱交換器)來進行。

然后，可例如通過急速冷卻將液體混合物冷卻到約60℃至約85℃。接著可使液體混合物再次均質化；例如分兩個階段進行：第一階段在約10MPa至約30MPa下進行，第二階段在約2MPa至約10MPa下進行。然后可進一步冷卻均質的混合物，以加入任何熱敏感組分；例如維生素和礦物質。此時順便調節經勻化混合物的pH和固形物含量。

將經勻化的混合物轉移至合適的干燥裝置(例如噴霧干燥器或冷凍干燥器)，并將其轉化成粉末。該粉末的含水量應小于約5重量％。

實施例1：

以下給出根據本發明所用的嬰兒配方食品的組成的一個實施例。該組成僅以舉例的方式給出。蛋白質源是60％MSWP28和40％酪蛋白質的混合物。