容器中的生物制藥液體凍結狀態的監測的制作方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及置于容器中的生物制藥液體凍結狀態的監測。
[0002]它涉及適用于盛裝生物制藥液體的容器，其特別裝備用于監測生物制藥液體的凍結狀態，包括這種容器和適用于監測生物制藥液體的凍結狀態的裝置的系統，以及適用于檢測置于該容器中的生物制藥液體的凍結狀態的方法。
【背景技術】
[0003]在本發明背景下，術語“生物制藥液體”可以理解為意指一種來源于生物技術的液體一一培養基、細胞培養物、緩沖溶液、人造營養液、血分數血產品的派生物或一種制藥液體，或更廣泛地說是一種用于醫療領域的液體。
[0004]已知一種具有柔性四壁的容器，特別適合于盛裝這種生物制藥液體而且已具有相當高水平。一般來說，這種容器可能與一種剛性支承結構相關聯以構成一種生物制藥液體盛裝工具。這種盛裝工具在例如EP 1，441，585中有說明。這種盛裝工具的更多示例請見WO 2007/103917。
[0005]為了在處理步驟之前或為后續使用更好地保存生物制藥液體，也提出了將其以凍結形式保存。為此，提供了熱處理系統(熱和/或冷)，尤其用于凍結盛裝在容器中的生物制藥液體。生物制藥液體的特殊性能促進了特別適合凍結的容器的開發，例如EP I, 441，586中所述的具有輕微楔形的容器。
[0006]同樣地，最近也提出了特別適合生物制藥液體的凍結系統。這種系統在例如EP1，389，292中有所說明，而且特別有效。EP I, 407，302描述了另一特別適合階梯形容器的系統。近來，一種用用于袋子的改良凍結系統在WO 2011/063381中披露。
[0007]應該理解的是，對于生物制藥液體而言，監測和控制凍結狀態是絕對關鍵。不能正確控制凍結就會導致生物制藥液體的變質或全部損失。此外，由于經濟原因，凍結過程不應該過慢。為了擁有更多有關凍結過程的信息，需要進行熱處理的容器已經開始配備溫度傳感器。
[0008]這種傳感器有利于獲取容器內的信息。然而，這不是理想解決方案。首先，這種傳感器被侵入地放置在容器內。因此，有必要使用不影響生物制藥液體的材料來制造這種傳感器而且還必須采用不污染容器所含物的形式與外界相連通，這有可能需要以密封和無菌方式通過容器四壁來附著。
[0009]此外，這種傳感器僅提供局部信息，局限于其所放置的位置。只要液體顯著處于液態，容器內的自然對流運動或熱處理中位置上的不一致都有可能不能被這些局部傳感器所檢測到。此外，一旦傳感器所處位置的那部分生物制藥液體已經在凍結過程中凝固，則除了該精確位置的信息之外，也不能從該傳感器中得到其它進一步信息。在解凍過程的開始時利用這種方法也很難監測。
[0010]一種解決方案可能是增加傳感器的數量。然而，除了上述侵入和無菌問題，這種系統的成本也會隨容器體積成比例地增加，這是不可取的。
[0011]為了克服這個問題，WO 2012/044403近來提出通過超聲成像來監測凍結面的演變。盡管這種系統很有前景，但是目前需要一種簡單、廉價且非入侵式的替代系統。
【發明內容】
[0012]本發明的表述具有下述權利要求的特征。
[0013]在第一方面，本發明涉及一種適用于監測盛裝在用于容納將在液態和凍結狀態之間轉換的生物制藥液體的容器中的生物制藥液體的凍結狀態的裝置。容器包括由塑料制成的外圍包層，用于且適于與凍結接收器相關聯。
[0014]適用于監測凍結狀態的裝置包括傳感器，適于探測作為容器宏觀參數的控制參數，以及分析系統，適于根據容器的宏觀參數來確定生物制藥液體的凍結狀態。
[0015]容器的“宏觀”參數可以理解為意指總體上與容器相關聯的參數，截然不同于同容器的特定局部區域相關聯的參數，典型的是溫度傳感器所提供的數據。下面將給出宏觀參數的各種非限定性示例。例如，這些可能是容器的體積，只要它是可變的，或者是容器中的氣體壓力，只要它是可變的，或者是這些參數的一個推論參數。
[0016]出人意料的是，我們發現可以通過總體上監測容器的參數來獲取容器內生物制藥液體的凍結狀態的一些相關信息。上述系統因此適于合于小容器(幾厘升或更少)，也適合于大容器(至少一百或幾百公升)。此外，該系統對于凍結操作如同其對于融化操作一樣有效。
[0017]在一實施例中，傳感器適于在熱處理程序中反復探測控制參數的值。
[0018]在一實施例中，參數值在生物制藥液體的凍結狀態發生變化時隨時間顯示出突變，而且分析系統適于探測該突變。
[0019]在一實施例中，參數值在一部分生物制藥液體處于未凍結的狀態和整個生物制藥液體處于凍結的狀態之間轉換時隨時間顯示出突變。
[0020]在一實施例中，參數數值顯示了在整個生物制藥液體處于未凍結的狀態和一部分生物制藥液體處于凍結的狀態之間轉換時隨時間所出現的突變。
[0021 ] 在一實施例中，分析系統適于根據控制參數的絕對數值來確定生物制藥液體的凍結狀態。
[0022]在一實施例中，分析系統適于根據控制參數的初始數值以及傳感器所確定的控制參數的絕對數值中隨時間的變化來確定生物制藥液體的凍結狀態。
[0023]在一實施例中，控制參數代表盛裝在容器內的生物制藥液體非氣相的平均密度。
[0024]在一實施例中，非氣相包括液相和固相中的一個和/或另一個，容器有可能進一步包括一氣相。
[0025]在一實施例中，控制參數為設置在容器端頭部分中的生物制藥液體之上的容器上部的氣體壓力，所述部分充滿了氣體。
[0026]在一實施例中，監測儀器包括氣體進入/退出通路，適于與容器的氣體進入/退出口以密封連通的方式相關聯，所述口置于設置在容器端頭部分中的生物制藥液體之上的容器上部，所述部分充滿氣體，傳感器適合于確定頂部空間的參數。
[0027]在一實施例中，控制參數是頂部空間中的氣體的總量，頂部空間中的氣體體積，或者容器中生物制藥液體的體積。
[0028]在一實施例中，監測裝置進一步包括與氣體進入/退出口相關聯的開啟/關閉閥。.
[0029]在一實施例中，傳感器包括壓力傳感器，用于而且適于測量或監測上部或氣體進入/退出通路中的氣體壓力，以及調節系統，用于和適于根據頂部空間中的預期壓力曲線來控制通過氣體進入/退出口(30)和氣體進入/退出通路進入到上部的氣體或從上部釋放出的氣體。
[0030]在一實施例中，監測裝置進一步包括工具，用于且適合通過氣體進入/退出口和氣體進入/退出通路使氣體進入頂部空間或從頂部空間中釋放。
[0031]在一實施例中，用于且適于控制氣體通過氣體進入/退出口和氣體進入/退出通路進入向上部或從上部釋放出的操作，以便在上部中的氣體壓力下降時允許氣體進入，并且在上部中的氣體壓力上升時釋放氣體。
[0032]在一實施例中，監測裝置進一步包括控制系統，適于根據分析系統所確定的凍結狀態來熱控制凍結接收器。
[0033]在另一方面，本發明涉及生物制藥液體的熱處理系統，包括熱處理接收器，用于和適于容納生物制藥液體的容器，以及這種監測裝置。
[0034]在一實施例中，熱處理系統包括置于接收器中的多個可獨立控制熱敷貼器，而且控制系統獨立控制所述熱敷貼器。
[0035]在一實施例中，系統包括多個熱處理接收器，每個都用于而且適于容納生物制藥液體各自的容器，各個接收器都能由控制系統獨立控制，其中控制系統適合根據為各個容器所確定的凍結狀態來獨立控制各個熱處理接收器。
[0036]在另一方面，本發明涉及一種用于監測盛裝在用于容納將在液態和凍結狀態之間轉換的生物制藥液體的容器中的生物制藥液體的凍結狀態的方法，包括由塑料制成的外圍包層，用于并適于與熱處理接收器結合，其特點在于傳感器探測作為容器的宏觀參數的控制參數，以及分析系統根據容器的宏觀參數來確定生物制藥液體的凍結狀態。
【附圖說明】
[0037]現在簡要說明附圖中的圖示。
[0038]圖1是表示生物制藥液體的熱處理系統的示意圖。
[0039]圖2是表示根據第一實施例、適合于圖1所示系統的生物制藥液體盛裝工具的透視圖。
[0040]圖3是熱處理系統的部分圖解透視圖。
[0041]圖4是一組表示基于圖3所示系統的生物制藥液體的示例性熱處理過程的側視圖。
[0042]圖5a和5b分別是圖3所示系統的頂視圖和側視圖。
[0043]圖6是表不根據第二實施例的熱處理系統的部分圖解透視圖。
[0044]圖7是說明上述圖示系統的示例性實施例的圖表。
[0045]圖8是生物制