在腎損傷的受試者中用泊馬度胺治療癌癥的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[0001] 1.相關(guān)申請(qǐng)的引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年11月5日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/722, 722和2013年 2月13日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/764, 466的優(yōu)先權(quán)；通過(guò)引用每一篇公開(kāi)的內(nèi)容 全文并入本文。 2.
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本文提供了在腎損傷受試者中治療、預(yù)防、或控制疾?。ɡ绨┌Y）的一種或多種 癥狀的方法，包括向受試者施用泊馬度胺。本文還提供了在腎損傷受試者中治療、預(yù)防、或 控制疾病（例如癌癥）的一種或多種癥狀的方法，包括向受試者施用治療有效量的泊馬度 胺和地塞米松。 3.
【背景技術(shù)】
[0004] 3. 1癌癥病理學(xué)
[0005] 癌癥的主要特征在于來(lái)自于給定正常組織中的異常細(xì)胞數(shù)量的增加，這些異常細(xì) 胞對(duì)鄰近組織的侵襲，或惡性細(xì)胞向局部淋巴結(jié)或遠(yuǎn)端部位的淋巴或血源傳播（轉(zhuǎn)移）。 臨床資料和分子生物學(xué)研宄表明，癌癥是一個(gè)多步驟過(guò)程，它起始于微小的癌前變化，并 且會(huì)在特定條件下發(fā)展為瘤形成。腫瘤性病變可無(wú)性系地發(fā)展并具有增加的侵襲性、生 長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和異質(zhì)性的能力，特別是在腫瘤性細(xì)胞脫離了宿主免疫監(jiān)視的情況下。Roitt等 人，Immunology, 17. 1-17. 12 (第 3 版，Mosby, St. Louis, Mo.，1993) 〇
[0006] 存在多種不同的癌癥，其在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中有詳細(xì)的描述。實(shí)例包括肺癌、結(jié)腸癌、直 腸癌、前列腺癌、乳腺癌、腦癌和腸癌。隨著整體人群老齡化，新型癌癥產(chǎn)生，以及易感人群 (例如感染AIDS或過(guò)度暴露于陽(yáng)光的人）增加，癌癥的發(fā)病率持續(xù)攀升。因此，非常需要可 以用于治療癌癥患者的新方法和組合物。
[0007] 許多類(lèi)型的癌癥與新血管的形成（一種被稱(chēng)為血管生成的過(guò)程）有關(guān)。已闡明 了腫瘤誘導(dǎo)血管生成中所涉及的幾種機(jī)制。這些機(jī)制中最直接的是由腫瘤細(xì)胞分泌具有 血管生成性質(zhì)的細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子的實(shí)例包括酸性和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 ( &，1346?)、血管生成素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（￥￡6?)、和1即-€[?；蛘撸[瘤細(xì)胞可以通過(guò) 產(chǎn)生蛋白酶并隨后分解用于儲(chǔ)存某些細(xì)胞因子（例如，b-FGF)的胞外基質(zhì)來(lái)釋放血管生成 肽。還可通過(guò)炎性細(xì)胞（尤其是巨噬細(xì)胞）的募集及其隨后釋放血管生成細(xì)胞因子（例如， TNF-a、b-FGF)間接誘導(dǎo)血管生成。
[0008] 淋巴瘤是指起源于淋巴系統(tǒng)的癌癥。淋巴瘤的特征在于，淋巴細(xì)胞-B淋巴細(xì)胞和 T淋巴細(xì)胞（即B細(xì)胞和T細(xì)胞）的惡性贅生物。淋巴瘤通常開(kāi)始于淋巴結(jié)或器官中淋巴 組織集中的地方，包括但不限于胃或腸。在一些情況下，淋巴瘤可以涉及骨髓和血液。淋巴 瘤可以從一個(gè)部位擴(kuò)展到身體的其他部分。
[0009] 例如，在美國(guó)專(zhuān)利第7, 468, 363號(hào)中描述了多種形式的淋巴瘤的治療，通過(guò)引用 將其全文公開(kāi)的內(nèi)容合并入本文。這些淋巴瘤包括，但不限于，霍奇金淋巴瘤、非霍奇金 淋巴瘤、皮膚B-細(xì)胞淋巴瘤、激活的B-細(xì)胞淋巴瘤、彌漫性大B-細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL)、 套細(xì)胞淋巴瘤（MCL)、濾泡中心型淋巴瘤、轉(zhuǎn)化型淋巴瘤、中度分化的淋巴細(xì)胞性淋巴瘤 (lymphocytic lymphoma of intermediate differentiation)、中度分化淋巴細(xì)胞性淋巴 瘤（intermediate lymphocytic lymphoma) (ILL)、彌漫性低分化淋巴細(xì)胞性淋巴瘤（PDL)、 中心細(xì)胞性淋巴瘤、彌漫性小裂細(xì)胞淋巴瘤（DSCCL)、外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL)、皮膚T-細(xì) 胞淋巴瘤和套區(qū)淋巴瘤和低級(jí)別濾泡性淋巴瘤。
[0010] 非霍奇金淋巴瘤（NHL)是美國(guó)男性和女性中第五常見(jiàn)的癌癥，在2007年估計(jì)新發(fā) 病 63190 例，死亡 18660 例。Jemal 等人，CA Cancer J. Clin. 2007 ;57(1):43-66。發(fā)生 NHL 的可能性隨年齡增加，并且在過(guò)去十年中，NHL在老年人中的發(fā)病率穩(wěn)步上升，從而導(dǎo)致對(duì) 美國(guó)人口老齡化趨勢(shì)的擔(dān)憂(yōu)。同上，Clarke等，Cancer 2002 ;94(7):2015-2023〇
[0011] 彌漫性大B-細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL)約占非霍奇金淋巴瘤的三分之一。盡管使用常規(guī) 化療治愈了一些DLBCL患者，但其余患者均死于該疾病?？拱┧帉?dǎo)致淋巴細(xì)胞快速并且持 續(xù)減少，這可能是通過(guò)在成熟T和B細(xì)胞中直接誘導(dǎo)凋亡所造成的。Stahnke等人，Blood 2001;98:3066-3073。絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（ALC)已表明是濾泡性非霍奇金淋巴瘤中的預(yù)后 因素，并且近期的結(jié)果表明在診斷時(shí)ALC是彌漫性大B-細(xì)胞淋巴瘤的重要預(yù)后因素。Kim 等人，Journal of Clinical Oncology, 2007 ;25:18S〇
[0012] 白血病是指血液形成組織的惡性贅生物。例如，在美國(guó)專(zhuān)利第7, 393, 862號(hào)中描 述了多種形式的白血病，通過(guò)引用將其全文公開(kāi)的內(nèi)容合并入本文。盡管據(jù)報(bào)道病毒在動(dòng) 物中造成了幾種形式的白血病，但是人中白血病的原因很大程度上仍是未知的。The Merck Manual, 944-952(第17版，1999)。通常在單個(gè)細(xì)胞中通過(guò)兩步或更多步以及隨后的增殖和 克隆擴(kuò)增發(fā)生了向惡性腫瘤的轉(zhuǎn)化。在一些白血病中，已鑒別特定染色體易位具有穩(wěn)定的 白血病細(xì)胞形態(tài)和特定的臨床特征（例如，慢性粒細(xì)胞性白血病中9和22的易位，以及急 性早幼粒細(xì)胞白血病中15和17的易位）。急性白血病主要是未分化細(xì)胞群體，而慢性白血 病是更成熟的細(xì)胞形式。
[0013] 急性白血病分為成淋巴母細(xì)胞型（ALL)和非淋巴母細(xì)胞型（ANLL)。The Merck Manual，946-949(第17版，1999)。還可以根據(jù)法國(guó)-美國(guó)-英國(guó)（FAB)分類(lèi)通過(guò)它們的 形態(tài)學(xué)或細(xì)胞化學(xué)形態(tài)或根據(jù)它們的類(lèi)型和分化程度將它們?cè)俜诸?lèi)。特異性B細(xì)胞和T細(xì) 胞以及骨髓-抗原單克隆抗體的使用對(duì)于分類(lèi)來(lái)說(shuō)是最有用的。ALL主要是兒童疾病，其 通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查和骨髓檢查確診。ANLL (也稱(chēng)為急性髓細(xì)胞白血病或急性成髓細(xì)胞白血病 (AML))在所有年齡發(fā)生并且是成年人中最常見(jiàn)的急性白血病；它是通常與輻射作為致病 因素有關(guān)的形式。
[0014] 慢性白血病被描述為是淋巴細(xì)胞的（CLL)或髓細(xì)胞的（CML)。The Merck Manual, 949-952(第17版，1999)。CLL的特征在于血液、骨髓和淋巴器官中出現(xiàn)成熟淋巴 細(xì)胞。CLL的標(biāo)志是持續(xù)性的，絕對(duì)數(shù)量的淋巴細(xì)胞（>5000/ y L)以及骨髓中淋巴細(xì)胞的增 加。大部分CLL患者還具有B細(xì)胞特性的淋巴細(xì)胞的無(wú)性擴(kuò)增。CLL是中年或老年疾病。 在CML中，特征在于血液、骨髓、肝、脾及其他器官中所有分化階段的粒細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)。在診斷 的具有癥狀的患者中，白細(xì)胞（WBC)總計(jì)數(shù)通常為約200, 000/ y L，但可以達(dá)到1，000, 000/ UL。由于費(fèi)城染色體的存在，CML是相對(duì)容易診斷的。
[0015] 除了急性和慢性分類(lèi)外，還根據(jù)導(dǎo)致這種病癥的細(xì)胞將贅生物分為前體或周?chē)?生物。參見(jiàn)，例如，美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2008/0051379,通過(guò)引用將其全文公開(kāi)的內(nèi)容合并 入本文。前體贅生物包括ALL和淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤并且在它們分化為T(mén)細(xì)胞或B細(xì)胞前 在淋巴細(xì)胞中發(fā)生。周?chē)樕锸窃谝逊只癁門(mén)細(xì)胞或B細(xì)胞的淋巴細(xì)胞中發(fā)生的那些。 這些周?chē)樕锇ǎ幌抻贐細(xì)胞CLL、B細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞白血病、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤、 套細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、膜相關(guān)淋巴組織的結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤、淋巴結(jié)邊緣區(qū) 淋巴瘤、脾邊緣區(qū)淋巴瘤、毛細(xì)胞白血病、漿細(xì)胞瘤、彌漫性大B-細(xì)胞淋巴瘤和伯基特淋巴 瘤。在95%以上的CLL病例中，無(wú)性擴(kuò)增屬于B細(xì)胞系。參見(jiàn)Cancer:Principles&Practice of Oncology (第3版）（1989)(第1843-1847頁(yè)）。在不到5 %的CLL病例中，腫瘤細(xì)胞具 有T細(xì)胞表型。盡管有這些分類(lèi)，然而，正常造血作用的病理?yè)p傷是所有白血病的標(biāo)志。 [0016] 多發(fā)性骨髓瘤（MM)是骨髓中的漿細(xì)胞的癌癥。通常，漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體并在免疫 功能中起關(guān)鍵作用。然而，這些細(xì)胞不受控制的生長(zhǎng)導(dǎo)致骨痛和骨折，貧血，感染及其他并 發(fā)癥。多發(fā)性骨髓瘤是第二常見(jiàn)的血液惡性腫瘤，盡管造成多發(fā)性骨髓瘤的準(zhǔn)確原因仍是 未知的。多發(fā)性骨髓瘤導(dǎo)致血液，尿液和器官中的高蛋白水平，包括，但不限于單克隆蛋白 (M-蛋白）和其他免疫球蛋白（抗體），白蛋白和0-2-微球蛋白。M-蛋白也被稱(chēng)為副蛋 白，它是骨髓瘤漿細(xì)胞所產(chǎn)生的特別異常的蛋白并且可以在幾乎所有多發(fā)性骨髓瘤患者的 血液和尿液中找到。
[0017] 包括骨痛在內(nèi)的骨骼癥狀是臨床上最顯著的多發(fā)性骨髓瘤癥狀。惡性漿細(xì)胞釋 放破骨細(xì)胞刺激因子（包括IL-1、IL-6和TNF)，其導(dǎo)致鈣從骨中析出，從而導(dǎo)致溶骨病 變；高鈣血癥是另一種癥狀。破骨細(xì)胞刺激因子也稱(chēng)為細(xì)胞因子，它可以防止細(xì)胞凋亡或 骨髓瘤細(xì)胞死亡。在診斷時(shí)，50 %的患者具有放射可檢測(cè)的骨髓瘤相關(guān)骨骼病變。多發(fā)性 骨髓瘤的其他常見(jiàn)臨床癥狀包括多神經(jīng)病，貧血，高粘血癥，感染和腎功能不全。對(duì)于多 發(fā)性骨髓瘤患者來(lái)說(shuō)，腎損傷是常見(jiàn)的合并癥，發(fā)生在超過(guò)40%的多發(fā)性骨髓瘤患者中。 Eleftherakis-Papapiakovou 等人，Leuk Lymphoma 2011,52:2299-2303。
[0018] 實(shí)體瘤是異常組織塊，它可以含有但通常不含囊腫或液體區(qū)域。實(shí)體瘤可以是良 性的（非癌癥）或惡性的（癌癥）。不同類(lèi)型的實(shí)體瘤根據(jù)形成它們的細(xì)胞類(lèi)型來(lái)命名。 實(shí)體瘤類(lèi)型的實(shí)例包括，但不限于惡性黑色素瘤、腎上腺癌、乳腺癌、腎細(xì)胞癌、胰腺癌、非 小細(xì)胞肺癌（NSCLC)和未知的原發(fā)性癌。
[0019] 已經(jīng)明確確定了癌癥和改變的細(xì)胞代謝之間的聯(lián)系。Cairns等人，Nature Rev. 2011 ;11:85-95。了解腫瘤細(xì)胞代謝及其相關(guān)遺傳變化可以導(dǎo)致鑒別改進(jìn)的癌癥治療 方法。同上。例如，已經(jīng)通過(guò)提高的葡萄糖代謝將腫瘤細(xì)胞存活和增殖與PIK3途徑相關(guān)聯(lián)， 藉此腫瘤抑制基因如PTEN中的突變激活腫瘤細(xì)胞代謝。同上。AKT1(也稱(chēng)為PKB)通過(guò)與 PFKFB3、ENTTO5、mTOR和TSC2(也稱(chēng)為馬鈴薯球蛋白）之間的多種相互作用來(lái)刺激與腫瘤 細(xì)胞生長(zhǎng)有關(guān)的葡萄糖代謝。同上。
[0020] 轉(zhuǎn)錄因子HIFl和HIF2主要負(fù)責(zé)細(xì)胞對(duì)于通常與腫瘤有關(guān)的低氧條件的反應(yīng)。同 上。一旦激活，HIFl促進(jìn)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行糖酵解的能力。同上。因此，HIFl的抑制可以減緩 或逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞代謝。HIFl的激活已與PI3K、腫瘤抑制蛋白質(zhì)如VHL、琥珀酸脫氫酶（SDH) 和延胡索酸水化酶相關(guān)聯(lián)。同上。致癌轉(zhuǎn)錄因子MYC也已與腫瘤細(xì)胞代謝，特別是糖酵解 相關(guān)聯(lián)。同上。MYC還通過(guò)谷氨酰胺代謝途徑促進(jìn)細(xì)胞增殖。同上。
[0021] AMP-激活的蛋白激酶（AMPK)起代謝檢查點(diǎn)的作用，為了增殖腫瘤細(xì)胞必須克服 該代謝檢查點(diǎn)，同上。已鑒別了抑制腫瘤細(xì)胞中AMPK信號(hào)傳導(dǎo)的幾種突變。Shackelford 等人，Nature Rev. Cancer 2009;9:563-575。已將STKll鑒別為與AMPK作用有關(guān)的腫瘤 抑制基因。
[0022] 轉(zhuǎn)錄因子p53是一種腫瘤抑制劑，其在細(xì)胞代謝調(diào)控中也具有重要作用。同上。月中 瘤細(xì)胞中P53的喪失可以是腫瘤細(xì)胞代謝中向糖酵解途徑改變的重要原因。同上。OCTl轉(zhuǎn) 錄因子，化療的另一個(gè)可能目標(biāo)，可以在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞代謝中與P53配合。同上。
[0023] 丙酮酸激酶M2 (PKM2)促進(jìn)細(xì)胞代謝改變，這通過(guò)支持細(xì)胞增殖給癌細(xì)胞賦予了 代謝優(yōu)勢(shì)。同上。例如，已發(fā)現(xiàn)表達(dá)PKM2超過(guò)PKMl的肺癌細(xì)胞具有這種優(yōu)勢(shì)。同上。在 臨床上，已在多種癌癥類(lèi)型中將PKM2鑒別為過(guò)表達(dá)。同上。因此，PKM2可以是腫瘤早期檢 測(cè)的有用的生物標(biāo)志物。
[0024] 已將異檸檬酸脫氫酶IDHl和IDH2中的突變與腫瘤發(fā)生相關(guān)聯(lián)，特別是在惡性膠 質(zhì)瘤和急性髓細(xì)胞白血病中。Mardis 等人，N. Engl. J. Med. 2009 ;361:1058-1066 ;Parsons 等人，Science 2008;321:1807-1812。
[0025] 3. 2治療癌癥的方法
[0026]目前的癌癥治療可包括外科手術(shù)、化學(xué)療法、激素療法和/或放射治療，以根除 患者體內(nèi)的腫瘤性細(xì)胞。Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein 和 Federman，編 著，Chapter 12, Section IV。近來(lái)，癌癥治療還可以包括生物療法或免疫療法。所有這些 療法都可能對(duì)患者有顯著的缺陷。例如，可能由于患者的健康狀況或患者無(wú)法接受而無(wú)法 進(jìn)行外科手術(shù)。此外，手術(shù)可能無(wú)法完全去除腫瘤性組織。放射療法僅在腫瘤性組織比正 常組織對(duì)放射具有更高的敏感度時(shí)才有效。放射療法還常常會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的副作用。激素療 法極少作為單獨(dú)的試劑使用。盡管激素療法可能有效，它通常在其他療法已除去大部分癌 癥細(xì)胞后用于預(yù)防或延遲癌癥的復(fù)發(fā)。某些生物療法及其他療法數(shù)量有限且可能產(chǎn)生如皮 瘆或腫脹、流感樣癥狀、包括發(fā)燒、寒戰(zhàn)和疲勞、消化道問(wèn)題或過(guò)敏反應(yīng)等副作用。
[0027] 關(guān)于化學(xué)療法，有多種化學(xué)治療劑可用于治療癌癥。許多癌癥化療劑通過(guò)直接或 間接抑制脫氧核苷酸三磷酸前體的生物合成抑制DNA合成，以防止DNA復(fù)制和伴隨的細(xì)胞 分裂而產(chǎn)生作用° Gilman 等人，Goodman and Gilman' s:The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York)。
[0028] 盡管存在多種化學(xué)治療劑，化學(xué)療法具有許多缺陷。Stockdale，Medicine，第3 卷，Rubenstein和Federman, eds.，ch. 12, sect. 10, 1998。幾乎所有的化學(xué)治療劑都有毒 性，且化學(xué)療法會(huì)引起明顯的，通常是危險(xiǎn)的副作用，包括重度惡心，骨髓抑制以及免疫抑 制。此外，即使施用化學(xué)治療劑的組合，許多腫瘤細(xì)胞對(duì)化學(xué)治療劑具有耐藥性或產(chǎn)生耐藥 性。事實(shí)上，對(duì)治療方案中所用的特定化學(xué)治療劑具有耐藥性的細(xì)胞通常被證明對(duì)其他藥 物也有耐藥性，即使這些治療劑與在特定治療中使用的藥物以不同的機(jī)制產(chǎn)生作用。這種 現(xiàn)象被稱(chēng)為多藥耐藥性。由于耐藥性，許多癌癥證明對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)的化療治療方案具有難治性。
[0029] 對(duì)于許多抗腫瘤藥物和它們的代謝物來(lái)說(shuō)，腎是主要的排泄器官。參 見(jiàn)，例如，de Jonger 等人，Semin.Oncol. 2006,33,68-73 ;Stevens 等人，N. Engl. J. Med. 2006, 354, 2473-2483。因此，腎功能受損降低藥物消除的速度，可能無(wú)意中延長(zhǎng)了暴 露于抗腫瘤藥物的持續(xù)時(shí)間，并可能隨后增加這些抗腫瘤藥物的毒性。同上。有幾個(gè)因素 可能加強(qiáng)腎功能不全，并促進(jìn)抗腫瘤藥物的腎毒性，包括年齡超過(guò)60歲、高血壓、糖尿病、 心血管疾病、和腎病家族史。同上。多發(fā)性骨髓瘤患者還具有來(lái)自于高黏血癥的腎前尿毒 癥的風(fēng)險(xiǎn)。同上。
[0030] 腎損傷對(duì)于藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的效果是復(fù)雜的。腎衰竭不僅僅 改變藥物的腎臟消除，還改變通常由肝臟代謝的藥物的非腎沉積。參見(jiàn)，例如，Sun等 人，Pharmacol. Ther. 2006, 109, 1-11。腎衰竭還會(huì)損傷肝臟對(duì)藥物的攝取。同上。
[0031] 因此，對(duì)于用于治療和控制癌癥，特別是對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療，例如外科手術(shù)，放射療法， 化學(xué)療法和激素療法具有難治性的癌癥，同時(shí)減少或避免傳統(tǒng)療法伴隨的毒性和/或副作 用的安全有效的方法存在需求。 4.
【發(fā)明內(nèi)容】
[0032] 本文提供了在腎損傷受試者中治療、預(yù)防、或控制疾病的一種或多種癥狀的方法， 包括向受試者施用泊馬度胺。
[0033] 在一種實(shí)施方式中，本文提供了在具有腎損傷的受試者中治療、預(yù)防、或控制癌癥 的一種或多種癥狀的方法，包括向受試者施用泊馬度胺。
[0034] 在另一種實(shí)施方式中，本文提供了在具有腎損傷的受試者中治療、預(yù)防、或控制血 液癌癥的一種或多種癥狀的方法，包括向受試者施用泊馬度胺。
[0035] 在另一種實(shí)施方式中，本文提供了在具有腎損傷的受試者中治療、預(yù)防、或控制多 發(fā)性骨髓瘤的一種或多種癥狀的方法，包括向受試者施用泊馬度胺。
[0036] 在另一種實(shí)施方式中，本文提供了在具有腎損傷的受試者中治療、預(yù)防、或控制復(fù) 發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤的一種或多種癥狀的方法，包括向受試者施用泊馬度胺。
[0037] 在另一種實(shí)施方式中，本文提供了在具有腎損傷的受試者中治療、預(yù)防、或控制多 發(fā)性骨髓瘤的一種或多種癥狀的方法，包括向受試者施用泊馬度胺；其中所述受試者已用 盡（exhausted)來(lái)那度胺和硼替佐米治療。
[0038] 在另一種實(shí)施方式中，本文提供了在具有腎損傷的受試者中治療、預(yù)防、或控制復(fù) 發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤的一種或多種癥狀的方法，包括向受試者施用泊馬度胺；其中 所述受試者已用盡來(lái)那度胺和硼替佐米（bortezomib)治療。
[0039] 在另一種實(shí)施方式中，本文提供了在具有腎損傷的受試者中治療、預(yù)防、或控制多 發(fā)性骨髓瘤的一種或多種癥狀的方法，包括向受試者施用泊馬度胺；其中所述受試者之前 接受?chē)?guó)至少兩次用于進(jìn)行骨髓瘤治療的治療（例如，來(lái)那度胺和硼替佐米）。
[0040] 在另一種實(shí)施方式中，本文提供了在具有腎損傷的受試者中治療、預(yù)防、或控制多 發(fā)性骨髓瘤的一種或多種癥狀的方法，包括向受試者施用泊馬度胺；其中所述患者之前接 受過(guò)至少兩次用于進(jìn)行骨髓瘤治療的治療（例如，來(lái)那度胺和硼替佐米）。
[0041] 本文還提供了在具有腎損傷的受試者中治療、預(yù)防、或控制疾病的一種或多種癥 狀的方法，包括向受試者施用治療有效量的泊馬度胺和地塞米松。
[0042] 在一種實(shí)施方式中，本文提供了在具有腎損傷的受試者中治療、預(yù)防、或控制癌癥 的一種或多種癥狀的方法，包括向受試者施用治療有效量的泊馬度胺和地塞米松。
[0043] 在另一種實(shí)施方式中，本文提供了在具有腎損傷的受試者中治療、預(yù)防、或控制血 液癌癥的一種或多種癥狀的方法，包括向受試者施用治療有效量的泊馬度胺和地塞米松。[0044] 在另一種實(shí)施方式中，本文提供了在具有腎損傷的受試者中治療、預(yù)防、或控制多 發(fā)性骨髓瘤的一種或多種癥狀的方法，包括向受試者施用治療有效量的泊馬度胺和地塞米 松。
[0045] 在另一種實(shí)施方式中，本文提供了在具有腎損傷的受試者中治療、預(yù)防、或控制復(fù) 發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤的一種或多種癥狀的方法，包括向受試者施用治療有效量的泊 馬度胺和地塞米松。
[0046] 在另一種實(shí)施方式中，本文提供了在具有腎損傷的受試者中治療、預(yù)防、或控制多 發(fā)性骨髓瘤的一種或多種癥狀的方法，包括向受試者施用治療有效量的泊馬度胺和地塞米 松；其中所述患者已用盡來(lái)那度胺和硼替佐米治療。
[0047] 在另一種實(shí)施方式中，本文提供了在