包含多種活性劑的殺寄生物組合物及其方法和用圖
【專利說明】包含多種活性劑的殺寄生物組合物及其方法和用途
[0001] 本申請是母案為中國發明專利申請201180022066. 5的分案申請。
[0002] 與有關申請的交叉引用
[0003] 本申請要求2010年4月2日提交的U. S.臨時申請No. 61/320, 559的優先權的權 益，通過援引將其全部并入本文。 發明領域
[0004] 本發明提供用于防治動物中的外寄生物和內寄生物的獸醫學組合物，其包含至少 一種1-芳基吡唑活性劑，至少一種大環內酯活性劑，至少一種昆蟲生長調節劑（IGR)活性 劑，和至少一種驅蟲活性劑；這些組合物對抗外寄生物和內寄生物的用途，和用于預防或處 理動物中的寄生物感染和侵襲的方法。
[0005] 發明背景
[0006] 動物比如哺乳動物和鳥類常常易受寄生物侵襲/感染。這些寄生物可以是外寄生 物比如昆蟲，和內寄生物比如絲蟲和其它蠕蟲。馴養動物比如貓和狗常常受下述外寄生物 中的一種或多種所侵染：
[0007]-蚤（例如f節首蚤屬（Ctenocephalides spp.)，比如貓f節首蚤（Ctenocephalides felis)等），
[0008] -蜱（例如扇頭蜱屬（Rhipicephalus spp.)，硬蜱屬（Ixodes spp.)，革蜱屬 (Dermacentor spp.)，花蜱屬（Amblyoma spp.)，等），
[0009] -螨（例如懦形螨屬（Demodex spp.)，擠螨屬（Sarcoptes spp.)，耳螨屬 (Otodectes spp.)，等），
[0010] -虱（例如嚼虱屬（Trichodectes spp.)，姬螯螨屬（Cheyletiella spp.)， Lignonathus spp.等），
[0011] -蚊（伊蚊屬（Aedes spp.)，庫蚊屬（Culux spp.)，按蚊屬（Anopheles spp.)等） 和
[0012] -幡（黑角幡屬（Hematobia spp.)，家幡屬（Musca spp.)，螫幡屬（Stomoxys spp.)，皮幡屬(Dematobia spp. )，Coclyomia spp.等）。
[0013] 蚤是特別的問題，原因是它們不僅不利地影響動物或人類的健康，還導致大量 心理壓力。此外，蚤也是動物和人類中的病原物比如狗絳蟲（犬復孔絳蟲（Dipylidium caninum))的媒介。
[0014] 類似地，蜱也危害動物或人類的身體和心理健康。然而，與蜱有關的最嚴重的問題 是它們同時是人類和動物中的病原物的媒介。由蜱引起的主要疾病包括包柔螺旋體病（由 伯氏疏螺旋體（Borrelia burgdorferi)引起的Lyme病），巴貝西蟲病（或者由巴貝蟲屬 (Babesia spp.)引起的梨衆蟲病）和立克次體病（也稱為Rocky Mountain斑點熱）。蜱 也釋放導致宿主炎癥或麻痹的毒素。有時候，這些毒素對宿主是致命的。
[0015] 類似地，家畜也易受寄生物侵襲。例如，牛受許多寄生蟲影響。家畜中很流行的寄 生物是牛蜱屬（Boophilus)的蜱，特別是種類微小牛蜱（牛蜱）、decoloratus和具環牛蜱 的那些。蜱，比如微小牛蜱（Boophilus microplus)特別難以防治，因為它們生活在家畜放 牧的牧場中。
[0016] 動物和人類也罹患內寄生物感染包括例如蠕蟲病，其最頻繁地由一類歸為絳 蟲、線蟲和吸蟲（trematodes)(扁蟲或吸蟲（flukes))的寄生蟲引起。這些寄生物不利 地影響動物的營養并導致豬、羊、馬和牛的嚴重經濟損失，還影響家畜和家禽。動物和人 類胃腸道中存在的其它寄生物包括鉤口線蟲屬（Ancylostoma)，板口線蟲屬（Necator)， 蛔蟲屬（Ascaris)，類圓線蟲屬（Strongyloides)，毛線蟲屬（Trichinella)，毛細線 蟲屬（Capillaria)，弓蛔蟲屬（Toxocara)，弓蛔線蟲屬（Toxascaris)，鞭蟲屬，蟯蟲屬 (Enterobius)和血液或其它組織和器官存在的寄生物比如絲蟲和類圓線蟲屬，弓蛔蟲屬 (Toxocara)和毛線蟲屬（Trichinella)的腸外階段。
[0017] 1-芳基吡唑是本領域熟知的一類化學品，并且已發現該類中的某些化合物對寬 范圍的危害動物和植物的病蟲害和寄生物具有有效活性。例如，1-芳基吡唑衍生物在本 領域中已知預防、治療或防治哺乳動物比如貓、狗和牛中的外寄生物侵襲。某些1-芳基 吡唑及其對抗病蟲害的用途描述于US專利公開號US 2005/0182048 ;US 2006/0135778 ; US 2008/0132487 ;US 2008/0031902 ;US 專利號 4, 963, 575 ;5, 122, 530 ;5, 232, 940 ; 5, 236, 938 ；5, 246, 255 ；5, 547, 974 ；5, 567, 429 ；5, 576, 429 ；5, 608, 077 ；5, 714, 191 ； 5, 814, 652 ；5, 885, 607 ；5, 567, 429 ；5, 817, 688 ；5, 885, 607 ；5, 916, 618 ；5, 922, 885 ； 5, 994, 386 ；6, 001, 384 ；6, 010, 710 ；6, 057, 355 ；6, 069, 157 ；6, 083, 519 ；6, 090, 751 ； 6, 096, 329 ；6, 124, 339 ；6, 180, 798 ；6, 335, 357 ；6, 350, 771 ；6, 372, 774 ；6, 395, 906 ； 6, 413, 542 ;6, 685, 954;和 7, 468, 381。還參見：EP 0 234 119, EP 0 295 117, EP 0 352 944, EP 0 500 209, EP 0 780 378, EP 0 846 686,和 EP 0 948 485,通過援引將其全部并 入本文。
[0018] 這些專利中定義的家族中的化合物是極度活性的，并且這些化合物之一，5-氨 基-3-氰基-1-(2, 6-二氯-4-三氟甲基苯基）-4-三氟甲基亞磺酰基吡唑，或氟蟲腈，特別 有效地對抗病蟲害包括蚤和蜱。
[0019] 據描述這些化合物具有對非常多的寄生物的活性，所述寄生物包括農業、公共衛 生和獸醫學各領域中的昆蟲和螨類。這些文獻的一般教導指出這些活性化合物可以經由不 同途徑給予：口服、腸胃外、經皮和局部途徑。局部給藥尤其包含皮膚溶液（潑澆劑或涂抹 劑），噴霧劑，灌服劑，盆浴劑，淋浴劑，噴射劑，粉劑，膏劑，香波，霜劑等。潑澆劑類型皮膚溶 液可以經設計用于經皮給藥。
[0020] 本領域已知用于預防、治療或防治內寄生物和外寄生物侵襲的其它化合物包括 密比霉素（milbemycin)或阿維菌素（avermectin)衍生物，它們是含有16-元大環的天 然或半合成的化合物。阿維菌素和密比霉素系列化合物是有效的驅蟲劑和抗寄生物劑， 對抗寬范圍的內部寄生物和外部寄生物。天然產物阿維菌素類（avermectins)公開于 Albers-Schonberg，等人的美國專利4, 310, 519,而22, 23-二氫-阿維菌素化合物公開于 Chabala等人的美國專利4, 199, 569。對于阿維菌素類的一般討論可以參見"Ivermectin and Abamectin, 〃W. C. Campbell, ed.，Springer-Verlag, New York (1989)，其中包括其在人 類和動物中的用途的討論。天然密比霉素類描述于Aoki et al.，美國專利號3, 950, 360。
[0021] US 2008/031902描述某些1-芳基吡唑化合物，其在吡唑環5位用烷基或C1-C4- 代烷基取代。還發現這些化合物特別有效地對抗蚤和蜱。
[0022] 通過援引并入本文的美國專利號6, 096, 329和6, 685, 954描述1-芳基吡唑化合 物和昆蟲生長調節劑（IGR)活性劑比如（S)-烯蟲酯的增效組合，其高度有效地對抗外寄生 物。
[0023] 其它藥物或治療劑是本領域已知用于治療由線蟲和吸蟲引起的寄生物感染的那 些。為了治療溫血動物中的絳蟲（和吸蟲）感染，已知的是將2-酰基-4-氧代-吡嗪并-異 喹啉衍生物給予至動物（參見例如U. S. 4, 001，441，通過援引并入本文）。常常用來治療絳 蟲和線蟲感染的該類化合物是吡喹酮，