包含對羥基芐胺的新組合物的制作方法
【專利說明】包含對羥基芐胺的新組合物
[0001] 本發明涉及包含對羥基芐胺或其鹽和至少一種防腐劑的組合物，以及對羥基芐胺 或其鹽用于提高（boost)至少一種防腐劑的抗微生物活性的用途。
[0002] 為保護化妝品免于遭受霉菌和細菌，目前市場上的大多數化妝品產品含有防腐 劑。盡管這些防腐劑針對細菌和真菌提供保護，研宄已將對許多這些物質的日常暴露與皮 膚刺激，癌癥和/或內分泌問題的風險增加聯系起來。因此，許多化妝品制造商在尋找允許 減少防腐劑的量且不表現出構成任何健康風險的替代方式。
[0003] 出人意料地，已發現，對羥基芐胺協同地增加通常在化妝品應用中使用的防腐劑 的抗微生物活性，從而允許在配制化妝品組合物時減少所使用防腐劑的量。
[0004] 因此，本發明提供一種組合物，該組合物包含對羥基芐胺或其鹽和至少一種防腐 劑。這樣的組合物顯示增強的抗微生物活性，例如特別是增強的抗真菌和抗細菌效力。
[0005] 在另一實施方式中，本發明涉及對羥基芐胺或其鹽用于增加至少一種防腐劑的抗 微生物活性的用途。
[0006] 在又一實施方式中，本發明涉及一種增加至少一種防腐劑的抗微生物活性的方 法，所述方法包括將對羥基芐胺或其鹽加入到經表面（topical)組合物中以及觀察或鑒別 結果。
[0007] 此外，本發明涉及一種殺死微生物細胞和/或抑制微生物細胞生長的方法，所述 微生物細胞尤其是真菌和/或細菌細胞，所述方法包括使所述微生物細胞與由對羥基芐胺 或其鹽和至少一種防腐劑組成的混合物接觸。
[0008] 根據本發明的組合物中對羥基芐胺或其鹽與至少一種防腐劑的比率取決于所用 的防腐劑，并且可以容易地由本領域技術人員確定且已在實施例中示例。優選地，使用過量 (在重量上）的對羥基芐胺或其鹽，即對羥基芐胺或其鹽與防腐劑的總量的比率（w/w)>l。 優選地，在根據本發明的所有實施方式中，對羥基芐胺或其鹽與防腐劑的（總）量的比率 (w/w)在2:1至100:1的范圍內例如在3:1至50:1的范圍內選擇。
[0009] 對羥基芐胺或其鹽和防腐劑可以以預混合的形式摻入到本發明組合物中或者可 以分別地加入。
[0010] 本領域技術人員可以容易地使本發明組合物中的對羥基芐胺或其鹽的量合適。優 選地，在根據本發明的所有實施方式中，所使用對羥基芐胺或其鹽的量為至少0.0001重 量％。更優選地，所使用對羥基芐胺或其鹽的量為基于組合物總重量的約0. 001至10重 量％，特別地約0. 005重量％至5重量％的量，例如約0. 01至1重量％的量。
[0011] 根據本發明的組合物中防腐劑的總量不是決定性的且可以容易地由本領域技術 人員調整。有利地，根據本發明的組合物中至少一種防腐劑的（總）量在基于組合物總重 量的0. 001至5重量％范圍內選擇，例如特別地在0. 001至1重量％范圍，例如最特別地在 0. 01至0. 5重量％范圍。
[0012] 本文所使用的術語"抗微生物活性"（或者"抗微生物作用"）是指殺死微生物細 胞和/或抑制微生物細胞生長的能力，所述微生物細胞例如尤其是細菌和真菌。
[0013] 本文所使用的術語"防腐劑"是指具有抗微生物活性且通常在經表面（化妝） 組合物中使用以抑制由微生物生長引起的腐敗（decomposition)的化合物。適宜的防 腐劑列表可以在例如CTFA化妝品成分手冊（CTFA Cosmetic Ingredient handbook)， 1988年第一版第78頁SPC Nov 2008:79-85 (防腐劑條例：總體概述（Preservative regulations:a global overview))或者化妝品&化妝用具雜志（Cosmetics&Toiletries Magazine) 121 (7) :65-66, 2006 中找到。
[0014] 特別地，根據本發明使用的適宜防腐劑是對輕基苯甲酸類（parabenes)、異噻挫啉 酮衍生的殺生物劑（biocide)或者苯氧乙醇及其混合物。
[0015] 對羥基芐胺也稱為4-羥基芐胺或4-(氨甲基）-苯酚[CAS696-60-6]，并且例如從 Ugarit Chimie (Issy Ies Moulineux,法國）市售可得。
[0016] 根據本發明，對羥基芐胺也可以以其鹽的形式使用。合適的鹽包括例如可用酸獲 得的鹽，諸如用無機酸如氯化氫、溴化氫、硫酸或磷酸；用合適的羧酸如脂肪族一元或二元 羧酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、富馬酸、丙二酸、馬來酸、草 酸、苯二甲酸、檸檬酸、乳酸或酒石酸；用芳香族羧酸如苯甲酸或水楊酸；用芳香族-脂肪族 羧酸如扁桃酸或肉桂酸；用雜芳環羧酸如煙酸；或用脂肪族或芳香族磺酸如甲磺酸或甲苯 磺酸。用于本發明目的的對羥基芐胺的特別合適的鹽是鹽酸鹽[CAS 1004-23-5]或氫溴酸 鹽[CAS90430-14-1]。
[0017] 優選地，在本發明的所有實施方式中，對羥基芐胺以其鹽酸鹽的形式被使用。然 而，即使作為游離胺摻入，在根據本發明的組合物中對羥基芐胺的實際形式（即其作為游 離胺或其鹽存在）可取決于特定組合物的相應PH/混合物。
[0018] 本文所使用的術語"對羥基苯甲酸酯（paraben) "是指對羥基苯甲酸的 酯。通常的對羥基苯甲酸類包括對羥基苯甲酸甲酯[CAS No. 99-76-3]、對羥基苯甲 酸乙酯[CAS No. 120-47-8]、對羥基苯甲酸丙酯[CAS No 94-13-3]、對羥基苯甲酸丁 酯[0六3此.94-26-8]、對羥基苯甲酸庚酯[0六51085-12-7]、對羥基苯甲酸異丁酯[0八3 No. 4247-02-3]、對羥基苯甲酸異丙酯[CAS No. 4191-73-5]和對羥基苯甲酸芐基酯[CAS No. 94-18-8]及它們的鹽例如尤其是鈉鹽。
[0019] 根據本發明特別適宜的對羥基苯甲酸類為對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙 酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸異丙酯和/或對羥基苯甲酸丙酯。這些對羥基苯甲酸 類是例如作為Nipagin M、Nipagin A和Nipasol M或者對輕基苯甲酸類與苯氧乙醇的混 合物例如Clariant UK Ltd.的Phenonip (苯氧乙醇、對輕基苯甲酸甲醋、對輕基苯甲酸乙 酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸異丁酯）市售的。優選地，在本發 明的所有實施方式中，所使用對羥基苯甲酸甲酯的量的范圍為基于組合物總重量的〇. 1至 0.3重量％，所使用對羥基苯甲酸乙酯和對羥基苯甲酸丙酯的量各自獨立地為基于組合物 總重量的0.02至0.1重量％。·
[0020] 根據本發明的示例性異噻唑啉衍生殺生物劑為5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮 (氯甲基異噻唑啉酮或CMIT)和2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮（甲基異噻唑啉酮或MIT)，其 是作為Kathon?在商業上出售的3:1(CMIT = MIT)混合物中的活性成分。本發明的所有實施 方式中，優選地，所使用異噻唑啉衍生殺生物劑的量在基于組合物總重量的〇. 001至〇. 05 重量％范圍內選擇，例如特別地在基于組合物總重量的0. 005至0. 01重量％范圍內。
[0021] 優選地，在本發明的所有實施方式中，所述至少一種防腐劑選自對羥基苯甲酸甲 酯、甲基異噻唑啉和苯氧乙醇及其混合物。甚至更優選地，在本發明的所有實施方式中，僅 對羥基苯甲酸甲酯、甲基異噻唑啉和苯氧乙醇或其混合物被用作防腐劑。
[0022] 在一個具體的實施方式中，根據本發明的組合物是經表面組合物。本文所使用的 術語"經表面組合物"特別指可以經表面施用到哺乳動物角質組織例如比如人的皮膚或頭 皮的化妝品組合物。
[0023] 本申請中使用的術語"化妝品組合物"指的是在R0mpp Lexikon Chemie, 1997年 第10版，Georg Thieme Verlag Stuttgart，紐約中標題"Kosmetika"下定義的化妝品組 合物以及 A. Domsch 的"化妝品組合物"，Verlag filr chemische Industrie(H. Ziolkowsky 編輯），第四