N?取代芳基（芳甲酰氨基）?N`?取代芳甲酰基硫脲類化合物在藍藻生長抑制中的應用的制作方法

本發明涉及含n-取代芳基(芳甲酰氨基)-n'-取代芳甲酰基硫脲類化合物在藍藻生長抑制中的應用。

背景技術：

近年來隨著人類生活生產垃圾的大量產生，水體的富營養化越來越嚴重，大量的藍藻頻繁暴發，也被稱為水華現象。藍藻水華暴發后，水體含氧量少，魚類會大面積死亡，對魚類生產非常不利，對人類的健康生活也造成了很大的影響。因此如何治理藍藻水華成為人們亟待解決的問題。探索、發現不僅具有新結構，而且具有新靶標的農藥活性化合物，是目前新農藥創制研究關注的焦點。研究表明，果糖1,6-二磷酸醛縮酶是藍藻的卡爾文循環和糖質新生代謝過程中必不可少的一個關鍵調控酶，若藍藻果糖1,6-二磷酸醛縮酶受到抑制或被突變，將導致藍藻無法生長。

技術實現要素：

本發明目的在于提供n-取代芳基(芳甲酰氨基)-n'-取代芳甲酰基硫脲類化合物在藍藻果糖-1,6-二磷酸醛縮酶活性抑制及藍藻生長抑制中的應用。

本發明提供了通式ⅰ所述n-取代芳基-n'-取代芳甲酰基硫脲類化合物以及通式ⅱ所述n-取代芳甲酰氨基-n'-取代芳甲酰基硫脲類化合物在藍藻果糖-1,6-二磷酸醛縮酶活性抑制中的應用，通式i所示的結構為：

通式ⅱ所示的結構為：

通式ⅰ，通式ⅱ中x為碳或者氮，當x為氮時，不存在r5；

r1，r2，r3，r4，r5分別獨立的選自于氫，鹵素，羥基，硝基，烷基，取代烷基，三氟甲基，烷氧基；

r6為其中r7，r8獨立的選自于氫，鹵素，硝基，烷基，取代烷基，三氟甲基。

按上述方案，在特別優選的情況下，通式ⅰ所述n-取代芳基-n'-取代芳甲酰基硫脲類化合物中r1為氫，羥基，鹵素，烷氧基；r2為氫，鹵素；r3為氫，硝基，鹵素，r4為氫，硝基；r5為氫，鹵素；r6為其中r7為氫，鹵素，烷基，鹵素取代的烷基，硝基，r8為氫，鹵素。

按上述方案，在特別優選的情況下，通式ⅱ所述n-取代芳甲酰氨基-n'-取代芳甲酰基硫脲類化合物中，x為碳，氮，且x為氮時，r5不存在；r1，r2獨立選自氫，羥基；r3為氫，羥基，硝基，烷基，鹵素；r4為氫,鹵素和羥基；當x為碳時，r5為氫，羥基；r6為其中r7為氫，鹵素，硝基，r8為氫。在本發明中，所述鹵素包括氟、氯、溴和碘。

在本發明中，所述烷基包括碳原子數為1-18的直鏈烷基和碳原子數為3-18的支鏈烷基。

在本發明中，所述烷氧基包括碳原子數為1-18的直鏈烷氧基和碳原子數為3-18的支鏈烷氧基。

本發明中，所述的取代烷基指烷基中的碳原子上的氫可以由鹵素取代。

在本發明中，所述的取代烷氧基是指烷氧基中的碳原子上的氫可以由鹵素取代。

本發明還提供了通式ⅰ所述n-取代芳基-n'-取代芳甲酰基硫脲類化合物以及通式ⅱ所述n-取代芳甲酰氨基-n'-取代芳甲酰基硫脲類化合物在藍藻生長抑制中的應用，通式i所述的結構為：

通式ⅱ所述的結構為：

通式ⅰ，通式ⅱ中x為碳或者氮，當x為氮時，不存在r5；r1，r2，r3，r4，r5分別獨立的選自于氫，鹵素，羥基，硝基，烷基，取代烷基，三氟甲基，烷氧基；

r6為其中r7，r8獨立的選自于氫，鹵素，硝基，烷基，取代烷基，三氟甲基。

上述通式ⅰ所述n-取代芳基-n'-取代芳甲酰基硫脲類化合物的反應合成路線：

上述通式ⅱ所述n-取代芳甲酰氨基-n'-取代芳甲酰基硫脲類化合物的反應合成路線：

按上述方案，上述具體應用方法為：將上述通式ⅰ所述的n-取代芳基-n'-取代芳甲酰基硫脲類化合物或者通式ⅱ所述的n-取代芳甲酰氨基-n'-取代芳甲酰基硫脲類化合物作殺藻劑的活性成分，以殺藻劑的總重量計，所述活性成分的含量為0.1-100％。

按上述方案，上述具體應用方法為：將上述通式ⅰ所述n-取代芳基-n'-取代芳甲酰基或者通式ⅱ所述n-取代芳甲酰氨基-n'-取代芳甲酰基硫脲類化合物作殺藻劑的活性成分，并根據需要添加農業上可接受的載體和表面活性劑配成水合劑、粉劑、乳劑、懸浮劑和粒劑等

本發明的有益效果：

本發明提供的具有通式ⅰn-取代芳基-n'-取代芳甲酰基硫脲類化合物以及通式ⅱ所述n-取代芳甲酰氨基-n'-取代芳甲酰基硫脲類化合物對藍藻果糖-1,6-二磷酸醛縮酶具有較好的抑制效果，可用于藍藻果糖-1,6-二磷酸醛縮酶活性的抑制。藍藻果糖-1,6-二磷酸醛縮酶酶體實驗表明：此類化合物對藍藻果糖-1,6-二磷酸醛縮酶有較好的抑制效果。

藍藻生長抑制實驗表明：本發明提供的具有通式ⅰ所述n-取代芳基-n'-取代芳甲酰基硫脲類化合物以及通式ⅱ所述n-取代芳甲酰氨基-n'-取代芳甲酰基硫脲類化合物對藍藻有較好的抑制作用，可作為殺藻劑的有效成份。

具體實施方式

下面通過實施例1來具體地說明本發明的通式i的化合物的制備方法。

實施例1以jl2016ly40為例合成化合物i系列的步驟

第一步：取代苯甲酰基異硫氰酸酯的合成

將230mgkscn溶于5ml丙酮中，室溫攪拌直至kscn完全溶解，逐滴加入1倍當量取代的苯甲酰氯，此時會析出白色沉淀。然后在40-50℃條件下回流2h，冷卻后抽濾，保留濾液，直接用于第二步反應；

第二步：目標產物的合成

將500mg2-羥基苯胺溶于15ml丙酮中，室溫攪拌直至苯胺溶解。溶解完全后，將第一步所得濾液逐滴加入到2-羥基苯胺的丙酮溶液中，室溫攪拌5min后；此時溶液底部會析出沉淀。待其回流3h后，通過tlc監測2-羥基苯胺反應完全后，冷卻后將反應液轉移到250ml燒杯中，加入50ml冰水，攪拌30min，反應液中的固體量會有所增多。抽濾，用30ml水洗滌多次，干燥，并用v(me2co)：v(pe)＝1:3進行柱層析分離即可得到純凈的化合物。

jl2016ly40：n-(2-羥基苯基)-n'-苯甲酰基硫脲

產率：72％；¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.98(s,1h,-conh),11.51(s,1h,-csnh),10.26(s,1h,-oh),8.57(d,j＝8.0hz,1h,arh),7.99(d,j＝7.6hz,2h,arh),7.66(t,j＝7.4hz,1h,arh),7.54(t,j＝7.7hz,2h,arh),7.09(t,j＝7.7hz,1h,arh),6.97(d,j＝8.0hz,1h,arh),6.86(t,j＝7.7hz,1h,arh)；¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ177.48,168.28,148.90,133.05,132.16,128.70,128.43,125.95,123.37,123.01,115.28,114.94；ms(ei)：m/z＝272.32.

下述化合物ⅰ-化合物均按此方法制備

jl2016ly13：n-(2-羥基-4-硝基苯基)-n'-苯甲酰基硫脲

產率：65％；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.39(s,1h,-conh),11.76(s,1h,-oh),11.47(s,1h,-csnh),9.11(d,j＝9.0hz,1h,arh),8.02–7.97(m,2h,arh),7.79(d,j＝2.6hz,1h,arh),7.76(d,j＝2.6hz,1h,arh),7.67(d,j＝7.4hz,1h,arh),7.55(t,j＝7.7hz,2h,arh)；¹³cnmr(151mhzdmso-d6)δ183.68,174.09,154.21,149.55,138.84,138.24,137.49,134.41,134.01,126.97,119.84,114.66；ms(ei)：m/z＝317.32.

jl2016ly33：n-(2-羥基-5-氟苯基)-n'-苯甲酰基硫脲

產率：68％；¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.85(s,1h,-conh),11.57(s,1h,-csnh),10.76(s,1h,-oh),8.47–8.43(m,1h,arh),8.00(d,j＝7.7hz,2h,arh),7.67(t,j＝7.4hz,1h,arh),7.55(t,j＝7.6hz,2h,arh),6.77(d,j＝7.5hz,1h,arh),6.71(t,j＝7.4hz,1h,arh)；¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ178.09,168.38,160.76,159.15,150.83,133.06,132.11,128.70,128.42,124.94,122.57,104.93,102.47；ms(ei)：m/z＝290.31.

jl2016ly38：n-(2-羥基-3-氯-5-硝基苯基)-n”'-苯甲酰基硫脲

產率：58％；¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ13.12(s,1h,-conh),11.85(s,1h,-csnh),9.41(d,j＝2.4hz,1h,arh),8.20(d,j＝2.4hz,1h,arh),8.01(d,j＝7.6hz,2h,arh),7.68(t,j＝7.4hz,1h,arh),7.56(t,j＝7.7hz,2h,arh)；¹³cnmr(151mhz,dmso-d6)δ179.70,168.80,152.97,138.62,133.66,132.35,129.18,128.86,128.65,122.88,120.99,118.40；ms(ei)：m/z＝351.76.

jl2016ly58：n-(2,4,6-三氯苯基)-n'-苯甲酰基硫脲

產率：54％；¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.09(s,1h,-conh),12.00(s,1h,-csnh),8.00(d,j＝7.6hz,2h,arh),7.75(s,2h,arh),7.68(t,j＝7.4hz,1h,arh),7.54(t,j＝7.7hz,2h,arh)；¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ186.40,173.31,139.86,139.21,138.16,136.91,134.02,133.67,133.49,133.38；ms(ei)：m/z＝359.66.

jl2016ly42：n-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-n'-苯甲酰基硫脲

產率：68％；m.p.：217.2-218.5℃；¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ13.32(s,1h,-conh),11.83(s,1h,-csnh),9.80(d,j＝2.6hz,1h,arh),8.16(d,j＝11.4hz,1h,arh),8.00(d,j＝7.6hz,2h,arh),7.68(t,j＝7.3hz,1h,arh),7.55(t,j＝7.7hz,2h,arh),7.36(d,j＝9.1hz,1h,arh),4.06(s,3h,-och3)；¹³cnmr(151mhz,dmso-d6)δ178.70,169.07,155.80,140.04,133.68,132.24,129.24,128.82,127.70,122.71,117.53,111.68,57.65；ms(ei)：m/z＝331.35.

jl2016ly50：n-(4-溴苯基)-n'-苯甲酰基硫脲

產率：63％；m.p.：149-151.2℃；¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.62(s,1h,-conh),11.65(s,1h,-csnh),7.98(d,j＝7.8hz,2h,arh),7.68(d,j＝8.4hz,2h,arh),7.64(t,j＝7.4hz,1h,arh),7.59(d,j＝8.6hz,2h,arh),7.52(t,j＝7.6hz,2h,arh)；¹³cnmr(151mhz,dmso-d6)δ179.67,168.66,137.79,133.57,132.47,131.91,129.14,128.84,126.87,118.97；ms(ei)：m/z＝335.22.

jl2016ly51：n-(2-羥基-5-硝基苯基)-n'-(4-氯苯甲酰基)硫脲

產率：47％；¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ13.18(s,1h,-conh),12.07(s,1h,-oh),11.84(s,1h,-csnh),9.79(d,j＝2.6hz,1h,arh),8.02(d,j＝9.0hz,1h,arh),7.99(d,j＝8.5hz,2h,arh),7.59(d,j＝8.5hz,2h,arh),7.10(d,j＝9.0hz,1h,arh)；¹³cnmr(151mhz,dmso-d6)δ178.25,167.86,155.50,138.86,138.52,131.18,131.15,128.87,126.69,122.88,117.98,115.16；ms(ei)：m/z＝351.76.

jl2016ly61：n-(2-羥基-4-硝基苯基)-n'-(4-三氟甲基苯甲酰基)硫脲

產率：47％；¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ13.28(s,1h,-conh),12.08(s,1h,-oh),11.53(s,1h,-csnh),9.11(s,1h,arh),8.14(d,j＝8.1hz,2h,arh),7.91(d,j＝8.2hz,2h,arh),7.80(d,j＝9.0hz,1h,arh),7.75(d,j＝2.6hz,1h,arh)；¹³cnmr(151mhz,dmso-d6)δ178.16,167.81,148.96,144.35,136.31,132.90,130.43,130.11,129.01,125.86,125.57,121.53,115.18,114.55,109.91,

109.39；ms(ei)：m/z＝385.32.

jl2016ly65：n-(2-羥基4-硝基苯基)-n'-(4-硝基苯甲酰基)硫脲

產率：52％；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.17(s,1h,-conh),12.12(s,1h,-oh),11.47(s,1h,-csnh),9.07(d,j＝9.0hz,1h,arh),8.31(d,j＝8.7hz,2h,arh),8.15(d,j＝8.6hz,2h,arh),7.81–7.65(m,2h,arh)；¹³cnmr(151mhz,dmso-d6)δ178.07,167.44,150.19,148.97,144.40,138.20,132.86,130.78,123.64,121.59,114.62,109.43；ms(ei)：m/z＝362.32.

jl2016ly66：n-(2-甲基4-硝基苯基)-n'-(2-萘基)-硫脲

產率：40％；m.p.：211.6-212.5℃；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.36(s,1h,-conh),12.16(s,1h,-oh),11.49(s,1h,-csnh),9.15(d,j＝9.0hz,1h,arh),8.17(d,j＝8.2hz,1h,arh),8.12(d,j＝8.3hz,1h,arh),8.02(d,j＝7.8hz,1h,arh),7.85–7.74(m,3h,arh),7.61(t,j＝8.6hz,3h,arh)；¹³cnmr(151mhz,dmso-d6)δ178.43,170.48,148.96,144.35,133.35,133.13,132.07,131.49,129.84,128.91,127.89,127.72,126.80,125.15,125.03,121.61,114.40,109.46；ms(ei)：m/z＝367.38.

jl2016ly67：n-(2-羥基4-硝基苯基)-n'-(4-甲基苯甲酰基)硫脲

產率：43％；¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ13.46(s,1h,-conh),11.67(s,1h,-oh),11.48(s,1h,-csnh),9.12(d,j＝9.0hz,1h,arh),7.93(d,j＝7.9hz,2h,arh),7.83–7.74(m,2h,arh),7.36(d,j＝7.9hz,2h,arh),2.40(s,3h,arh)；¹³cnmr(151mhz,dmso-d6)δ178.50,168.57,148.98,144.28,144.17,133.06,129.36,129.29,121.73,114.58,109.42,21.52；ms(ei)：m/z＝367.38.

jl2016ly68：n-(2-羥基4-硝基苯基)-n'-(2-吡啶基)硫脲

產率：30％；m.p.：193.2-194.8℃；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.15(s,1h,-conh),12.04(s,1h,-oh),11.49(s,1h,-csnh),9.06(d,j＝8.9hz,1h,arh),8.76(s,2h,arh),7.87–7.68(m,4h,arh)；¹³cnmr(151mhz,dmso-d6)δ178.00,167.63,150.65,148.87,144.61,140.01,132.71,122.61,121.72,114.66,109.47；ms(ei)：m/z＝318.31.

jl2016ly70：n-(2-羥基4-硝基苯基)-n'-(2-氯苯甲酰基)硫脲

產率：52％；；¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ13.16(s,1h,-conh),12.25(s,1h,-oh),11.60(s,1h,-csnh),9.16(d,j＝9.0hz,1h,arh),7.82(d,j＝9.0hz,1h,arh),7.78(d,j＝2.6hz,1h,arh),7.68(d,j＝8.6hz,1h,arh),7.57(d,j＝10.0hz,2h,arh),7.48(t,j＝6.6hz,1h,arh)；ms(ei)：m/z＝351.76.

jl2016ly71：n-(2-羥基4-氯苯基)-n'-(2-噻吩基)硫脲

產率：40％；m.p.：188.9-189.2℃；¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.82(s,1h,-conh),11.66(s,1h,-csnh),10.79(s,1h,-oh),8.54(d,j＝8.7hz,1h,arh),8.42(d,j＝3.8hz,1h,arh),8.06(s,1h,arh),7.29–7.24(m,1h,arh),6.98(d,j＝2.3hz,1h,arh),6.92(d,j＝8.7hz,1h,arh)；ms(ei)：m/z＝312.80.

jl2016ly101：n-(2-羥基-4-硝基-5-氯苯基)-n'-(4-甲基苯甲酰基)硫脲

產率：71％；；¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ13.46(s,1h,-oh),11.78(s,1h,-conh),11.12(s,1h,-csnh),9.30(d,j＝9.1hz,1h,arh),7.92(d,j＝9.0hz,2h,arh),7.62(s,1h,arh),7.36(d,j＝8.6hz,2h,arh),2.40(s,3h,me)

下面通過實施例2來具體地說明本發明的ⅱ式化合物的制備方法。

實施例2以jl2016ly75為例合成化合物ⅱ系列的步驟

第一步：取代苯甲酰基異硫氰酸酯的合成

將230mgkscn溶于5ml丙酮中，室溫攪拌直至kscn完全溶解，逐滴加入1倍當量取代的苯甲酰氯，此時會析出白色沉淀。然后在40-50℃條件下回流2h，冷卻后抽濾，保留濾液，直接用于第二步反應；

第二步：目標產物的合成

將500mg苯肼溶于20ml丙酮中，將第一步所得濾液逐滴加入到苯肼的丙酮溶液中，此時溶液的顏色會發生變化。回流3h。通過tlc監測苯肼反應完全后，冷卻后，抽濾。對濾液加入50ml冰水，室溫攪拌30min，濾液中析出大量固體。抽濾。用15ml水洗滌3次，合并兩次濾餅、烘干即得目標產物。

jl2016ly75：n-苯甲酰氨基-n'-苯甲酰基硫脲

產率：49％；m.p.：183.5-184.7℃；¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.40(s,1h,-conh),11.81(s,1h,-nhcs),11.16(s,1h,-nhco),7.99(d,j＝7.7hz,2h,arh),7.94(d,j＝7.5hz,2h,arh),7.67(t,j＝7.3hz,1h,arh),7.62(t,j＝7.3hz,1h,arh),7.55(q,j＝7.4hz,4h,arh)；¹³cnmr(151mhz,dmso-d6)δ181.04,168.20,164.91,133.57,132.47,132.24,129.15,128.90,128.86,128.08,109.93；ms(ei)：m/z＝299.35.

化合物ⅱ-化合物均按此方法制備

jl2016ly76：n-(2-羥基苯甲酰氨基)-n'-苯甲酰基硫脲

產率：52％；¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ13.76(s,1h,-conh),12.03(s,1h,-nhcs),11.98(s,1h,-nhco),11.91(s,1h,-oh),8.02(d,j＝8.0hz,3h,arh),7.68(t,j＝7.1hz,1h,arh),7.56(t,j＝7.6hz,2h,arh),7.48(t,j＝7.7hz,1h,arh),7.08–7.01(m,2h,arh)；¹³cnmr(151mhz,dmso-d6)δ171.56,168.87,160.60,156.97,134.44,133.56,132.13,130.73,129.15,128.82,120.18,117.22,115.91；ms(ei)：m/z＝315.35.

jl2016ly77：n-(4-硝基苯甲酰氨基)-n'-苯甲酰基硫脲

產率：52％；¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.40(s,1h,-conh),11.86(s,1h,-nhcs),11.54(s,1h,-nhco),8.41(d,j＝8.4hz,2h,arh),8.18(d,j＝8.7hz,2h,arh),8.01(d,j＝8.0hz,2h,arh),7.69(t,j＝7.4hz,1h,arh),7.57(t,j＝7.6hz,2h,arh)；¹³cnmr(151mhz,dmso-d6)δ181.35,168.13,163.49,149.84,138.21,133.59,132.22,129.62,129.16,128.85,124.12；ms(ei)：m/z＝344.35.

jl2016ly79：n-(4-溴苯甲酰氨基)-n'-苯甲酰基硫脲

產率：54％；m.p.：208.3-201.2℃；¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.40(s,1h,-conh),11.83(s,1h,-nhcs),11.28(s,1h,-nhco),8.01(d,j＝7.6hz,2h,arh),7.89(d,j＝8.5hz,2h,arh),7.78(d,j＝8.4hz,2h,arh),7.68(t,j＝7.4hz,1h,arh),7.56(t,j＝7.7hz,2h,arh)；¹³cnmr(151mhz,dmso-d6)δ181.13,168.16,164.12,133.57,132.24,131.98,131.62,130.17,129.15,128.85,126.30；ms(ei)：m/z＝378.24.

jl2016ly80：n-(2-吡啶甲酰氨基)-n'-苯甲酰基硫脲

產率：40％；¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.39(s,1h,-conh),11.86(s,1h,-nhcs),11.43(s,1h,-nhco),9.11(s,1h,arh),8.81(s,1h,arh),8.29(d,j＝7.9hz,1h,arh),8.01(d,j＝7.6hz,2h,arh),7.68(t,j＝7.4hz,1h,arh),7.62–7.58(m,1h,arh),7.56(t,j＝7.7hz,2h,arh)；¹³cnmr(151mhz,dmso-d6)δ181.35,168.15,163.66,153.01,149.01,135.87,133.58,132.23,129.16,128.85,128.37,124.05；ms(ei)：m/z＝300.34.

jl2016ly81：n-(2,4-二羥基苯甲酰氨基)-n'-苯甲酰基硫脲

產率：43％；¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.41(s,1h,-conh),11.77(s,1h,-nhcs),10.92(s,1h,-nhco),9.63(s,2h,-oh),7.98(d,j＝7.5hz,2h,arh),7.65(t,j＝7.4hz,1h,arh),7.54(t,j＝7.7hz,2h,arh),6.80(s,2h,arh),6.45(s,1h,arh)；¹³cnmr(151mhz,dmso-d6)δ180.52,168.27,165.07,158.80,134.39,133.56,132.26,129.12,128.85,106.37,106.21；ms(ei)：m/z＝331.35.

jl2016ly84：n-(3-溴苯甲酰胺基)-n'-苯甲酰基硫脲

產率：46％；¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.34(s,1h,-conh),11.82(s,1h,-nhcs),11.30(s,1h,-nhco),8.10(s,1h,arh),7.99(d,j＝7.3hz,2h,arh),7.92(d,j＝7.8hz,1h,arh),7.83(d,j＝8.0hz,1h,arh),7.67(t,j＝7.4hz,1h,arh),7.57–7.49(m,3h,arh)；¹³cnmr(151mhz,dmso-d6)δ185.62,172.44,167.87,139.50,139.00,137.88,136.55,135.54,134.98,133.46,133.16,131.53,126.39；ms(ei)：m/z＝378.24.

jl2016ly85：n-(4-溴苯甲酰氨基)-n'-(2-噻吩甲酰基)硫脲

產率：40％；¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ13.32(s,1h,-nh),8.34(s,1h,arh),8.04(s,1h,arh),7.93(d,j＝8.3hz,2h,arh),7.75(d,j＝8.5hz,2h,arh),7.30(s,1h,arh)；ms(ei)：m/z＝384.27.

jl2016ly87：n-(2-吡啶甲酰氨基)-n'-(4-溴苯甲酰基)硫脲

產率：50％；m.p.：>300℃；¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ13.38(s,1h,-nh),9.15(s,1h,arh),8.70(d,j＝4.6hz,1h,arh),8.36(d,j＝7.9hz,1h,arh),8.05(d,j＝8.5hz,2h,arh),7.78(d,j＝8.5hz,2h),7.57(d,j＝7.9hz,1h,arh)；ms(ei)：m/z＝379.23.

jl2016ly89：n-(4-硝基苯甲酰氨基)-n'-(4-溴苯甲酰基)硫脲

產率：52％；¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ10.93(s,1h,-nh),10.77(s,1h,-nh),8.39(d,j＝8.8hz,2h,arh),8.15(d,j＝8.8hz,2h,arh),7.88(d,j＝8.5hz,2h,arh),7.76(s,2h,arh)；ms(ei)：m/z＝423.24.

jl2016ly91：n-(2,4-二羥基苯甲酰氨基)-n'-(4-溴苯甲酰基)硫脲

產率：53％；¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ10.55(s,1h,-nh),10.32(s,1h,-nh),9.61(s,2h,-oh),7.88(d,j＝8.5hz,2h,arh),7.76(d,j＝8.4hz,2h,arh),6.77(d,j＝2.1hz,2h,arh),6.44(s,1h,arh)；ms(ei)：m/z＝410.27.

jl2016ly94：n-(4-溴苯甲酰氨基)-n'-(4-硝基苯甲酰基)硫脲

產率：48％；¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.22(s,1h,-conh),12.16(s,1h,-nhcs),11.29(s,1h,-nhco),8.35(d,j＝8.8hz,2h,arh),8.19(d,j＝8.8hz,2h,arh),7.87(d,j＝8.5hz,2h,arh),7.77(d,j＝8.5hz,2h,arh)；ms(ei)：m/z＝423.24.

jl2016ly95：n-(4-甲基苯甲酰氨基)-n'-(4-溴苯甲酰基)硫脲

產率：55％；m.p.：247.2-249.4℃；¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ10.59(s,1h,-nh),10.47(s,1h,-nh),7.87(d,j＝8.5hz,2h,arh),7.84(d,j＝8.1hz,2h,arh),7.76(d,j＝8.5hz,2h,arh),7.35–7.31(m,2h,arh),2.38(s,3h,arh)；ms(ei)：m/z＝392.27.

jl2016ly107：n-(4-氟苯甲酰氨基)-n'-苯甲酰基硫脲

產率：68％；¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ13.68(s,1h,-conh),12.03(s,2h,-nhcs,-nhco),11.89(s,1h,-oh),8.18(d,j＝8.0hz,2h,arh),8.0(t,j＝7.1hz,1h,arh),7.48(t,j＝7.6hz,1h,arh),7.39(t,j＝7.7hz,2h,arh),7.03(m,2h,arh)；¹³cnmr(151mhz,dmso-d6)δ172.77,168.97,167.41,165.74,161.81,158.18,135.75,133.41,131.87,129.89,121.41,118.44,116.98；

jl2016ly106：n-(4-氯苯甲酰氨基)-n'-苯甲酰基硫脲

產率：73％；¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ13.68(s,1h,-conh),12.06(s,1h,-nhcs),12.01(s,1h,-nhco),11.90(s,1h,-oh),8.023(d,j＝8.0hz,3h,arh),7.62(t,j＝7.1hz,2h,arh),7.47(t,j＝7.6hz,2h,arh),7.04(t,j＝7.7hz,2h,arh),¹³cnmr(151mhz,dmso-d6)δ172.60,169.06,161.81,158.18,139.69,135.74,135.61,132.42,132.19,130.03,121.41,118.45,117.09；

實施例3

下面通過實施例3來具體地說明本發明的i式及ⅱ式化合物對果糖1,6-二磷酸醛縮酶活性。

對以上合成的化合物進行藍藻果糖1,6-二磷酸醛縮酶酶體抑制試驗。果糖-1，6-二磷酸醛縮酶能可逆的將果糖-1，6-二磷酸分解為二羥丙酮磷酸和3-磷酸甘油醛。在磷酸丙糖異構酶(tim)作用下，二羥丙酮磷酸可以轉化為3-磷酸甘油醛。最后，3-磷酸甘油醛在甘油醛-3-磷酸脫氫酶(gpdh)的作用下轉化為3-磷酸甘油，同時將兩分子的nadh(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)轉化為nad+。因此可以通過測定nadh在340nm處的吸光值變化來測定果糖-1，6-二磷酸醛縮酶的活性，進而反應出上述合成的化合物作抑制劑的抑制效率。實驗過程：將反應混合物(190ul)配制在96-孔板上，其中含有100mm甘氨酰甘氨酸緩沖(ph7.4)、200mm醋酸鉀、nadh(0.3mm),gpdh(0.26u),tim(1u)、果糖1,6-二磷酸醛縮酶(4mu)，抑制劑濃度在一定范圍內變化，通過加入合適濃度的底物開始反應，酶標儀(35℃)340nm處監測6分鐘。測試結果見表1和表2。

實施例4

下面通過實施例4來具體地說明本發明的i式及ⅱ式化合物藍藻生長有較好的抑制作用。

1、預培養一批集胞藻pcc6803，待生長4-7天到對數期后，測od680，接種待用；

2、用新鮮的bg-11(+n)培養基稀釋上述對數期藻液，獲得接種藻液，并控制藻細胞濃度約1×10⁶個/ml；

3、預先稱量化合物，用dmso溶解，配制不同濃度的化合物。向96孔板中的每個孔中加入200μl稀釋好的接種藻液，然后再加入1μl一定濃度的化合物。每個濃度的化合物平行做5組，同時設置不含化合物的空白對照(藻液體系中加入dmso)和化合物背景對照(用dmso溶解配制的化合物體系)；

4、在人工氣候培養箱中培養7天后用酶標儀測od680，計算不同濃度化合物的抑制率；

抑制率計算公式：

生長抑制率＝[空白對照組od680-(實驗組od680-化合物背景對照組od680)]×100/空白對照組od680；

5、以化合物的濃度為橫坐標，生長抑制率為縱坐標作圖，在origin里用公式logistic擬合，求得10種化合物的ec50值。結果列于表1及表2。

表1通式i的化合物對果糖-1，6-二磷酸醛縮酶抑制ic50值和藍藻抑制的ec50值(說明：表中ic50一欄百分數表示的為50μm抑制率,ec50一欄中百分數表示50ppm抑制率)

表2通式ⅱ的化合物對果糖-1，6-二磷酸醛縮酶抑制ic50值和藍藻抑制的ec50值(說明：表中ic50一欄百分數表示的為50μm抑制率,ec50一欄中百分數表示50ppm抑制率)