本發明屬于醫療、日常用消毒劑合成及其制劑技術與應用領域。
背景技術：
：肽聚糖存在于真細菌中的革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的細胞壁中，是許多球菌細胞壁的首要成分。如革蘭氏陽性球菌(g+)胞壁所含的肽聚糖占干重的50-80%由n-乙酰蒲萄糖胺和n-乙酰胞壁酸通辣椒紅色素過β-1,4糖苷鍵連接而成,糖鏈間由肽鏈交聯,構成穩定的網狀結構,肽鏈長短視球菌種類不同而異,革蘭氏陰性球菌(g-)胞壁所含的肽聚糖占干重的5-20%其雙糖單位跟革蘭氏陽性菌一樣但是四肽尾的第三個不是l-lys而是外消旋二氨基庚二酸。肽聚糖合成的條件是兩個主要載體，即尿嘧啶二磷酸（UridineDiphosphate，UDP）和細菌萜醇類脂載體在轉肽酶及焦磷酸酶作用下反應。本發明所涉及的消毒劑聚六亞甲基雙胍亞胺鄰苯二亞胺苯酚離子化合物與轉肽酶及焦磷酸酶反應，因此，將肽聚糖合成的轉肽、脫磷酸酯及交聯步驟阻斷，破壞細菌正常生長，從而抑制或并殺滅細菌。通過正負電子碰撞原理，即消毒劑所帶正電荷能主動吸引和吸附表面具有負電荷的物體，如細菌、病毒蛋白質、墻壁、玻璃、設備、和器具內外表面。正負電子相吸引，使消毒劑分子與細菌、病毒蛋白質接觸，產生殺滅作用。該消毒劑能增加病原體細胞膜的通透性，降低病原體的表面張力，引起重要的酶和營養物質漏失，使病原微生物的呼吸及糖酵解過程受阻，菌體蛋白變性，水向菌體內滲入，使菌體破裂或溶解而使病原體死亡，呈現殺菌殺病毒作用。陽離子表面活性劑抗菌抗病毒譜廣，作用快，低濃度不但能殺滅革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌，還對病毒、霉菌、真菌有效。本發明所涉及的一種該消毒劑抑菌殺菌的作用機理是：該離子化合物表面帶正電荷且能提供游離質子，一方面，通過結合轉肽酶及焦磷酸酶，阻斷細菌細胞壁中肽聚糖轉肽交聯合成等步驟；另一方面，高分子表面正電荷吸附帶負電的細菌，高濃度聚集于菌體表面,抑制細菌的新陳代謝。該離子化合物與相適宜的輔料制備成溶液型消毒液或固體消毒劑（片劑、膠囊、顆粒等）或半固體狀（凝膠、膏狀）消毒劑，可用于人體各組織或器官消毒，也可用于醫療檢查手術器械、日常生活用品、環境衛生及生物安全等消毒。聚六亞甲基胍（PHMG）具有殺菌廣譜、有效濃度低、作用速度快、性質穩定、易溶于水的優良性能，可在常溫下使用，長期抑菌、無副作用、無腐蝕性，且無色、無嗅、無毒、不燃、不爆、等特點，是一種環保型多用途新型聚合物，在工業、農業、醫用和日常生活中有著極其廣泛的用途。但PHMG屬于低效消毒劑，存在對部分細菌、病毒不能徹底殺滅現象，同時，PHMG本身極易吸潮，配制及使用過程不方便。鄰苯二甲醛（OPA）以前是一種重要的醫藥化工中間體,自1994年Alaf發現其用于醫療內窺鏡的消毒有很好的效果后,國外對OPA消毒功能研究十分活躍,已經將其開發成一種新型高效消毒劑并獲得美國FDA的認證。與目前在醫療機構廣泛采用的消毒劑戊二醛相比,鄰苯二甲醛的殺菌譜更廣,使用濃度更低,殺菌時間更短,刺激性更小,腐性性更弱。近幾年美國、加拿大、日本等國家已經用它逐步取代戊二醛作為新一代高效醫用消毒劑。但OPA對溫度較敏感，需在低溫保存，使用過程易將蛋白質如皮膚表面染成銀灰色，相對PHMG有一定黏膜刺激性、低毒性。新型消毒劑聚六亞甲基雙胍亞胺鄰苯二亞胺苯酚離子化合物兼備了聚六亞甲基胍和鄰苯二甲醛的優點，又避免了二者的缺點。因此，通過新化合物聚六亞甲基雙胍亞胺鄰苯二亞胺苯酚離子化合物制備的消毒劑環保、低毒癮、殺菌力強、無刺激、在常溫下穩定，適用于人體各部位或器官消毒，也可用于醫院衛生醫療器械、日常生活用品、環境等消毒。技術實現要素：本發明涉及一種消毒劑聚六亞甲基雙胍亞胺鄰苯二亞胺苯酚離子化合物的制備及其制劑技術研究。該新型消毒劑化學結構式為：或。該新型消毒劑是能提供質子帶正電荷的高分子聚合物，通過破壞合成肽聚糖的載體尿嘧啶二磷酸和聚戊二烯磷酸酯，起到阻止細菌細胞壁中肽聚糖合成，從而抑制細菌繁殖生長，同時，通過帶正電荷的高分子聚合物，吸附帶負電的細菌，可高濃度聚集于菌體表面,影響細菌的新陳代謝，從而殺滅細菌。該新型消毒劑與相適宜的輔料制備成溶液型消毒液或固體消毒劑（片劑、膠囊、顆粒等）或半固體狀（凝膠、膏狀）消毒劑，可用于人體各部位或器官消毒，也可用于醫院衛生醫療器械、日常生活用品、環境等消毒。本發明的技術方案是這樣實現的：Ⅰ該新型消毒劑由鄰苯二甲醛與對氨基苯酚反應后所得反應物，再與聚六亞甲基雙胍聚合反應所得；Ⅱ本發明以新化合物聚六亞甲基雙胍亞胺鄰苯二亞胺苯酚離子化合物與生物相容性相適宜的輔料制備成溶液型消毒液或固體消毒劑（片劑、膠囊、顆粒等）或半固體狀凝膠、膏狀消毒劑。所述的溶液型消毒液是由聚六亞甲基雙胍亞胺鄰苯二亞胺苯酚離子化合物0.05%~5%與生物相容性相適宜的氯化鈉或磷酸氫二鈉（鉀）或磷酸二氫鈉（鉀）或硼酸或硼砂一種或一種以上的組合緩沖等滲溶液組成；所述的固體消毒劑（片劑、膠囊、顆粒等）是由聚六亞甲基雙胍亞胺鄰苯二亞胺苯酚離子化合物0.05%~5%與生物相容性相適宜的可溶性淀粉或微晶纖維或羥甲基纖維素鈉或硬脂酸鎂或滑石粉一種或一種以上的組合，經制粒、壓片而成；所述的半固體狀凝膠消毒劑是由聚六亞甲基雙胍亞胺鄰苯二亞胺苯酚離子化合物0.05%~5%與生物相容性適宜的輔料如卡波姆940或羥丙甲基纖維素或海藻酸鈉或殼聚糖或丙三醇或甘油或三乙醇胺、氯化鈉一種或一種以上的組合，經充分混合、溶解、攪拌制備而成；所述的半固體膏狀消毒劑，由聚六亞甲基雙胍亞胺鄰苯二亞胺苯酚離子化合物0.05%~5%與生物相容性適宜的輔料如凡士林或羊毛脂或液體石蠟或羥丙甲基纖維素或海藻酸鈉或殼聚糖或丙三醇或甘油或三乙醇胺、氯化鈉一種或一種以上的組合，經充分混合、溶解、攪拌制備而成。具體制備步驟是：Ⅰ方法一1)該新型消毒劑第一步反應2)該新型消毒劑第二步反應方法二1)該新型消毒劑第一步反應2)該新型消毒劑第二步反應Ⅱ方法一：溶液型消毒液是由聚六亞甲基雙胍亞胺鄰苯二亞胺苯酚離子化合物0.05%~5%與0.9%氯化鈉或磷酸氫二鈉（鉀）或磷酸二氫鈉（鉀）或硼酸或硼砂一種或一種以上的組合緩沖等滲溶液，調節pH值4.5~7.5范圍，無菌過濾或115℃~121℃蒸汽滅菌15~30min，灌裝，即得。方法二：所述的固體消毒劑（片劑、膠囊、顆粒等）是由聚六亞甲基雙胍亞胺鄰苯二亞胺苯酚離子化合物0.05%~5%與生物相容性相適宜的可溶性淀粉或微晶纖維或羥甲基纖維素鈉或硬脂酸鎂或滑石粉一種或一種以上的組合，通過40~65%乙醇溶液或純化水濕法或噴霧或干法制粒后，經20目~40目過篩，于50℃~80℃干燥控制水分小于1%后，再經20目~40目整粒，直接包裝即成顆粒消毒劑，分裝于更膠囊，即得固體膠囊消毒于，通過壓片機壓片，即得片劑消毒劑。方法三：所述的半固體狀凝膠消毒劑是由聚六亞甲基雙胍亞胺鄰苯二亞胺苯酚離子化合物0.05%~5%與生物相容性適宜的輔料如卡波姆940或羥丙甲基纖維素或海藻酸鈉或殼聚糖或丙三醇或甘油、氯化鈉一種或一種以上的組合，經充分混合、溶解、攪拌，無菌過濾或115℃~121℃蒸汽滅菌15~30min后，通過三乙醇胺調節pH至4.5~7.5，分裝，即得。方法四：所述的半固體膏狀消毒劑，由聚六亞甲基雙胍亞胺鄰苯二亞胺苯酚離子化合物0.05%~5%與生物相容性適宜的輔料如凡士林或羊毛脂或液體石蠟或羥丙甲基纖維素或海藻酸鈉或殼聚糖或丙三醇或甘油或三乙醇胺、氯化鈉一種或一種以上的組合，經充分混合、攪拌，經加熱熱融溶解后，經80℃~121℃濕熱滅菌15~60min，100目過濾，冷卻，分裝，即得。本發明的優點：1、具有雙重殺菌效果，一方面，通過聚六亞甲基雙胍亞胺鄰苯二亞胺苯酚離子化合物破壞合成肽聚糖的載體尿嘧啶二磷酸和聚戊二烯磷酸酯，起到阻止細菌細胞壁中肽聚糖合成，從而抑制細菌繁殖生長；另一方面，通過帶正電荷的高分子聚合物聚六亞甲基雙胍亞胺鄰苯二亞胺苯酚離子化合物，吸附帶負電的細菌，可高濃度聚集于菌體表面,影響細菌的新陳代謝，從而殺滅細菌；2、聚六亞甲基雙胍亞胺鄰苯二亞胺苯酚離子化合物新型消毒劑消毒殺菌效果強于聚六亞甲基雙胍和鄰苯二甲醛，環保、低毒癮、殺菌力強、無刺激、在常溫下穩定，適用于多范圍，可用于人體各部位或器官消毒，也可用于醫院衛生醫療器械、日常生活用品、環境等消毒。具體實施方式下面將描述本發明的實施例，但本發明的內容完全不限于此。Ⅰ實施例1：鄰苯二甲醛與對氨基苯酚反應所得反應物，再2:1與聚六亞甲基雙胍聚合反應得聚六亞甲基雙胍亞胺鄰苯二亞胺苯酚離子化合物。1)第一步反應2)第二步反應實施例2：由鄰苯二甲醛與對氨基苯甲酸反應后所得反應物，再1:1與聚六亞甲基雙胍聚合反應得聚六亞甲基雙胍亞胺鄰苯二亞胺苯酚離子化合物。1)第一步反應2)第二步反應Ⅱ實施例1：溶液制劑應用處方組成聚六亞甲基雙胍亞胺鄰苯二亞胺苯酚離子化合物0.2g氯化鈉9.0g0.1mol/L氫氧化鈉溶液適量調節pH至6.5注射用水加至1000ml按處方量精密稱取各物料，將PHMG、氯化鈉充分溶解于適量注射用水中，攪拌混勻，加水至約1000ml時，取0.1mol/L氫氧化鈉溶液適量調節pH至6.5，定容，再0.45μm和0.22μm無菌過濾，分裝，即得。實施例2：片劑制劑應用處方組成聚六亞甲基雙胍亞胺鄰苯二亞胺苯酚離子化合物2g可溶性淀粉60.0g羥丙甲基纖維素鈉18.0g微晶纖維20.0g硬脂酸鎂0.1g按處方量稱取經65℃干燥控制水分小于1%后的聚六亞甲基雙胍亞胺鄰苯二亞胺苯酚離子化合物、可溶性淀粉、微晶纖維、羥甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂充分混合，通過共制100g，直接壓片，每片5g，即得片劑消毒劑。實施例3：膠囊制劑應用處方組成聚六亞甲基雙胍亞胺鄰苯二亞胺苯酚離子化合物4g可溶性淀粉52.0g羥丙甲基纖維素鈉25.0g微晶纖維22.0g硬脂酸鎂0.1g純化水適量按處方量稱取聚六亞甲基雙胍亞胺鄰苯二亞胺苯酚離子化合物、可溶性淀粉、微晶纖維、羥甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂充分混合，通過純化水濕法或噴霧或干法制粒后，經40目過篩，于80℃干燥控制水分小于1%后，再經30目整粒，共制100g，2g/粒，直接包裝即成顆粒消毒劑。實施例4：顆粒制劑應用處方組成聚六亞甲基雙胍亞胺鄰苯二亞胺苯酚離子化合物4g可溶性淀粉52.0g羥丙甲基纖維素鈉25.0g微晶纖維22.0g硬脂酸鎂0.1g60%乙醇溶液適量按處方量稱取聚六亞甲基雙胍亞胺鄰苯二亞胺苯酚離子化合物、可溶性淀粉、微晶纖維、羥甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂充分混合，通過60%乙醇溶液噴霧干燥制粒后，經40目過篩，于65℃干燥控制水分小于1%后，再經30目整粒，共制100g，5g/袋，直接包裝即成顆粒消毒劑。實施例5：凝膠制劑應用處方組成聚六亞甲基雙胍亞胺鄰苯二亞胺苯酚離子化合物0.2g甘油8.0ｇ氯化鈉9.0g三乙醇胺/0.1mol/ＬＮａＯＨ溶液8ml卡波姆94010g蒸餾水加至1000g(1)取適量蒸餾水,在高速攪拌下將卡波姆940粉末撒入,繼續攪拌直至粉末完全分散到溶媒中,在低速攪拌下加入三乙醇胺,使成凝膠基質,備用。(2)將聚六亞甲基雙胍亞胺鄰苯二亞胺苯酚離子化合物、甘油、氯化鈉溶于少量蒸餾水中,在攪拌下將此溶液加入凝膠基質中,加水至全量,攪勻即得。實施例6：膏劑處方聚六亞甲基雙胍亞胺鄰苯二亞胺苯酚離子化合物0.5g甘油12.0ｇ凡士林50.0g羊毛脂30g液體石蠟至1000g按處方量稱取上述各物料，將凡士林、羊毛脂于65℃熱熔后，加入聚六亞甲基雙胍亞胺鄰苯二亞胺苯酚離子化合物、甘油、液體石蠟充分混合、攪拌，乘熱100目過濾，冷卻至室溫，分裝，即得。附：三種溶液消毒劑殺菌效果對比試驗三種溶液消毒劑殺菌效果對比試驗表當前第1頁1 2 3