現有技術
抗菌表面的形成代表著不同部門和環境中所要達到的一個主要目標。具體而言,在醫學、保健和藥學領域,經過長時間穩定的抗菌組合物的處理的固體表面的獲得一直以來都是研究和改進的課題,這些研究和改進的目標是得到能夠被施用至所針對的表面上的抗菌組合物。
只需考慮在用酒精制劑對雙手進行社交性消毒的實踐中,保健工作人員與各種容器的外表面直接反復接觸,如果這些表面沒有得到針對微生物污染物的足夠防護,則可能會成為阻斷型感染以外的傳播源。然而,在所遇到的問題中,需要注意的是,在偶爾與一些抗菌組合物相聯系的應用上、在應用的同質性上、尤其是一些組合物所具有的短暫時間上存在困難。
本申請人發現了一種能夠被施用在幾乎任意種類的固體表面上并在之后被轉化成能夠保持原來組合物的抗菌特性的保護膜的抗菌組合物。以這種方式,經過處理的表面會是抗菌的,并且在經過一段長時間后還能夠保持該特性。有利的是,本發明尤其具有以下應用:制造用于藥學用途的無菌和/或抗菌容器、以及用于將在下文詳述的普通醫學領域。
技術實現要素:
在第一個方面中,本發明涉及一種水性組合物,其至少包含:
以式(I)表示的一價陰離子型銀絡合物:
Ag+---[L1-M+] (I),
其中,與銀離子配合的單元[L1-M+]具有以下通式:
其中:
X選自下組:–NH-、-O-、-S-和–NR-;其中R表示直鏈或支化的烷基鏈C1~C6(C1~C6Alk)或直鏈或支化的羰基-C1~C6(-C(O)-C1~C6Alk),優選為酰基、(-C(O)-CH3);
M+表示氫離子(H+)或堿金屬離子,優選為鈉離子(Na+);
一種或多種具有抗微生物活性的陽離子;
聚合物組分,其選自:纖維組分、熱塑性組分、可熱固化組分、可光固化組分和彈性組分;且
所述水性組合物的特征在于含有碳酸丙烯酯。
在第二個方面中,本發明涉及聚合物膜形式的如上所述的水性組合物,其優選通過對所述水性組合物進行熱輻射或光輻射來得到。
另一個方面是該水性組合物的用途,其優選是膜的形式,作為用于表面的抗菌劑。
在一個附加方面中,本發明涉及一種涂布有膜形式的抗菌組合物的表面的制備方法,所述方法包括:
使待處理的表面與上述水性組合物接觸;以及
對經過涂布的表面進行固化處理,所述固化處理優選通過熱固化或光固化處理來進行。
在其一個方面中,本發明還涉及涂布有本發明的組合物的表面或物體,所述組合物優選是膜的形式。
附圖說明
圖1:本發明的聚合物膜的表面的示意圖。
圖2:含有PHMB-Ag的本發明的丙烯酸類聚合物膜的抗微生物活性的例子。
發明詳述
除非另有說明,否則術語“重量%(%w/w)”是指單一組分相對于水性組合物總重的重量百分比。
術語“C1~C6烷基(C1~C6Alk)”是指直鏈或支化烷基,可能是被取代的,包含1~6個碳原子,例如選自甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基等。
本發明的目的在于提供一種用于制備成膜涂層的組合物,其通常用于容器的外表面和/或內表面,以得到一種持久的、基本上不受環境條件以及加工次數影響的無菌狀態。這種特性在所有設定中都需要,例如在工業、醫學、食品加工和獸醫器械以及它們的集合體中,其中,重要的是打斷通過任何容器的操作而產生的感染的傳播鏈。其在重癥監護部門和醫療衛生以及醫院設施的其它關鍵部門中變得特別有用,在這些部門中,除了環境條件和所使用的裝置以外,用于這些環境中的藥物或產品(包括液態或固態的產品)的容器的外表面,需要微生物污染具有受控的程度以阻斷感染的傳播。
有利的是,本發明的抗菌水性組合物可通過已知方法(例如噴涂或浸泡)在基本上不改變工業應用工藝的條件下被施用在例如藥學容器的表面上。本申請人事實上觀察到可使成膜層在經過處理的表面上具有完美的粘合性,所述成膜層是不可見的,且能夠長時間地發揮抗微生物屏障的作用,并且是由本發明的抗菌水性組合物制得。以這種方式,表面的微生物污染的程度可被大大降低并始終保持在低水平,從而降低了感染通過其傳播的可能性。
如上所述,本發明的抗菌水性組合物至少包含式(I)表示的一價銀絡合物:
Ag+---[L1-M+] (I),
其中,與銀離子配合的單元[L1-M+]具有以下通式:
其中,X和M+按上文定義。
基團[L1-M+]優選選自:2-巰基-5-苯并咪唑磺酸(L')及其鈉鹽(L”)和以下式表示的2-巰基-5-苯并唑磺酸(L”'):
從而,式(I)的一價銀絡合物可由下通式表示:
其中,虛線是指Ag+離子與單元[L1-M+]中巰基基團之間的配位鍵,X和M+按上文定義。
所述絡合物可通過例如國際專利申請PCT/IB2013/054649中所描述的方法制備,即通過以下方法來制備:將合適的硫羥粘合劑L溶于水中,再添加銀鹽,優選為硝酸銀。以這種方式,Ag+能夠以配位方式結合至所述粘合劑的硫醇硫,在水性溶液中形成長時間穩定的以式(I)表示的絡合物。
有利的是,作為本發明的組合物的一種組分,所述絡合物能夠實現與具有抗菌作用的有機陽離子的協同效應。就這點而言,優選的抗菌陽離子選自:醋酸洗必泰或葡糖酸洗必泰、二癸基二甲基氯化銨(DDA)、聚六亞甲基雙胍(PHMB)或它們的混合物。特別優選為適用于制備呈聚合物膜形式的組合物的包含PHMB的組合物。事實上,本申請人注意到PHMB的氰基胍端基能夠以長時間穩定且有效的方式錨固至聚合物骨架。
同樣優選DDA的氯化物/鹽酸鹽或溴化物/氫溴酸鹽。
在一種實施方式中,本發明的組合物包含DDA和洗必泰,優選分別為它們的氯化物/鹽酸鹽或溴化物/氫溴酸鹽和雙葡糖酸鹽。
有利的是,本發明的組合物的具有抗微生物活性的銀絡合物(I)與陽離子的協同效應在本發明的組合物被轉化成保護膜時也能夠保持,這點受到本文試驗部分的支持。以這種方式,可提高銀絡合物的殺菌作用,且在施用至固體表面上的組合物的穩定性和持久性方面也能取得優異的結果。
優選地,銀絡合物與抗菌陽離子化合物以1:1~1:150的重量比存在。
本發明的組合物的聚合物組分可選自:纖維組分、熱塑性組分、可熱固化組分、可光固化組分和彈性組分。
優選地,所述組分為可光固化的聚合物,更優選為丙烯酸類聚合物,例如丙烯酸酯、聚丙烯腈、甲基丙烯酸酯等。
所述組分同樣優選為可熱固化的聚合物,更優選選自:聚氨酯、環氧樹脂、多酚、聚雙環戊二烯和聚酰胺。
陰離子型銀絡合物所特有的光化學穩定性以及與有機陽離子之間的協同效應使該混合物在利用丙烯酸類聚合物或聚氨酯聚合物生產混合物上特別優優選,制得的混合物可通過UV光輻射轉變為膜。而且,該混合物適用于生產可通過與其它聚合物系統混合而得到的聚合物膜,所述其它聚合物系統例如選自纖維,諸如:尼龍-6、尼龍-10、尼龍-6,6、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚偏二氯乙烯、特氟龍、聚乙烯醇;通常作為塑料使用的聚合物系統,諸如:高密度聚乙烯和低密度聚乙烯、聚四氟乙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯;通常作為高彈體使用的聚合物系統,諸如:順-聚異戊二烯(天然橡膠)、聚丁二烯、丁基聚氯丁烯橡膠(氯丁橡膠)和硅酮;以及硅氧烷聚合物。
優選地,所存于本發明的組合物中的聚合物組分的含量為40~90%w/w,更優選為60~80%w/w。
如圖1中示例性描述的那樣,帶負電荷的以式(I)表示的銀絡合物與帶正電荷的具有抗微生物活性的有機組分之間的加合物的極性離子性能促進了與非極性聚合物混合物(或具有較低極性的混合物)的相分離,導致極性離子組分升至聚合物膜的表面。然而,幸虧存在烷基鏈(在二癸基二甲基氯銨(DDA)的情況中)、或存在于洗必泰陽離子中的苯基、或聚六亞甲基雙胍(PHMB)(它們具有相似的聚合物骨架),這些組分保持錨固于表面。
為此,使用陽離子型的物質PHMB是方便的,因為氰基胍端基能夠以長時間特別有效且穩定的方式錨固至聚合物骨架。
為了更好地生產具有由陰離子型銀絡合物和陽離子型有機組分形成的離子對的具有高抗微生物能力的穩定的溶液,使用穩定化溶劑是明智的,所述穩定化溶劑同時還允許與膜的形成所需的聚合物相均勻混合。
就這方面而言,本申請人驚訝地發現,碳酸丙烯酯能夠使本發明的水性混合物的所有組分均勻溶解,且不會改變用于得到如本文詳述的呈保護膜形式的本發明的組合物的聚合物組分的性質。
碳酸丙烯酯(CAS No.108-32-7)是一種以式(III)表示的極性非質子化合物:
其在一系列應用中通常被用作無毒溶劑,例如用于電化學和化妝品領域(作為一般性參考,參見例如CRC化學和物理手冊,92版)。
在一種優選的實施方式中,本發明的水性組合物包含約30%~60%%w/w、更優選為40~50%w/w的碳酸丙烯酯。
應當注意的是,抗菌活性和耐久性方面的特定優勢可通過適當混合一定量的水與一定量的碳酸丙烯酯來獲得。在一種實施方式中,本發明的組合物中水與碳酸丙烯酯的比值為0.6~0.9。
本發明的水性組合物通過在存在水性溶劑介質的情況下將各種組分混合到一起來制備。所得到的水性溶液基本上澄清,且沒有沉降在底部的顆粒和/或沉淀物。在一種實施方式中,將銀絡合物、所選擇的抗菌陽離子型組分和碳酸丙烯酯在水中混合在一起,以這種方式形成一種水性溶液,如本文的實驗部分所示。以優選約3%~7%w/w、更優選約4%w/w~5%w/w的量將通過混合水、絡合物(I)、抗菌陽離子和碳酸丙烯酯而得到的溶液用于本發明的組合物中。優選地,使用蒸餾水,更優選所述蒸餾水的含量為35~40%w/w。
然后將所述溶液與合適的聚合物組分混合,并通過例如噴涂、旋涂、浸泡或類似的技術使其與待處理的表面接觸。
根據所選擇的聚合物組分,可通過光輻射或熱輻射來穩定地生產膜。
因此,在另一個方面中,本發明涉及一種經過涂布的表面的生產方法,其包括使待處理的表面與本發明的抗菌水性組合物接觸,然后進行熱處理或輻射處理,以使所述組合物能夠以抗菌膜的形式固化。
根據聚合物組分的類型,利用加熱或輻射來進行固化處理。在前一種情況中,優選的溫度約為30℃~120℃,優選約為60℃~80℃,可通過使用本領域已知的爐子或燈來實現。
在使用可光固化的聚合物的場合下,優選使用UV或IR燈來進行輻射,更優選以約200nm~350nm、特別優選約250nm~320nm的波長來進行輻射。
有利的是,所述處理可施用于任何類型的表面上,例如硬紙板、玻璃、塑料、瓷器、鋼或其它金屬或金屬合金上。本發明的組合物可被施用在容器表面(例如外表面)上、或者被施用在模塑前的(例如呈片狀)材料的表面上,該材料隨后將被用于生產例如呈管狀的容器。以這種方式,可對容器的外表面和內表面進行涂布,該容器在施用組合物以及形成聚合物膜之后成形。
在一個附加方面中,本發明涉及涂布有本發明的組合物的表面,所述組合物優選是如上所述的膜形式。優選地,所述膜的厚度約為0.2微米~8微米(μm),更優選約為1微米~5微米(μm)。
本發明的抗菌水性組合物可施用于幾乎任意種類的固體材料上,且不受所針對的材料的性質的負面影響,其生理化學和機械特性基本上保持不變。在一種優選的實施方式中,本發明的組合物以膜的形式被施用于打算承裝藥物制劑或打算處理或保存隱形眼鏡的包裝的內表面和/或外表面上。優選的涂布有呈膜狀的本發明的組合物的容器是抗菌或消毒容器,更優選是打算承裝號稱無菌的制劑的容器。
而且,本發明的組合物可被施用于手機裝置的表面上,發現手機表面上具有高濃度的不同細菌物種,包括綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus)和大腸桿菌(Escherichia coli)。
下文所述的實施例對抗微生物溶液的制備、在固體基材上的施用方法以及其表面的抗微生物活性進行了詳細描述。
實驗部分
實施例1:包含銀絡合物(I)、DDA和碳酸丙烯酯的水溶液。
將150g的DDA與50g蒸餾水和350g碳酸丙烯酯混合。溶解之后,加入溶解在50g蒸餾水中的0.57g的2-巰基苯并咪唑-5磺酸鈉鹽,以及溶解在50g蒸餾水中的0.34g的AgNO3。
所得到的抗微生物溶液具有以下組成(重量%):DDA 23%;Ag 0.033%;碳酸丙烯酯54%。
實施例2:包含銀絡合物(I)、PHMB和碳酸丙烯酯的水溶液。
在60℃下,將150g的PHMB溶解在具有200g蒸餾水和350g碳酸丙烯酯的溶劑化合物中。約30分鐘后,加入溶解在50g蒸餾水中的0.57g的2-巰基苯并咪唑-5磺酸鈉鹽,以及溶解在50g的蒸餾水中的0.34g的AgNO3。
所得到的抗微生物溶液具有以下組成(重量%):PHMB 18.8%;Ag 0.027%;碳酸丙烯酯44%。
實施例3:包含銀絡合物(I)、DDA、雙葡糖酸洗必泰(CH)和碳酸丙烯酯的水溶液。
將150g的DDA與50g蒸餾水和350g碳酸丙烯酯混合。溶解之后,加入溶解在50g蒸餾水中的0.57g的2-巰基苯并咪唑-5磺酸鈉鹽,以及溶解在50g蒸餾水中的0.34g的AgNO3。最后,加入可溶于水中形成20%濃度的100g雙葡糖酸洗必泰。
所得到的抗微生物溶液具有以下組成(重量%):DDA 20%;Ag 0.022%;洗必泰2.7%;碳酸丙烯酯47%。
實施例4:涂布有本發明的聚合物膜的表面的制備。
將實施例1~3中所述的抗微生物溶液以4~5%的百分比與可光聚合的基于丙烯酸類的亮面漆或聚氨酯油漆混合。
然后,利用噴涂或旋涂將這些聚合物混合物施用在不同材料的表面上,在可光聚合的丙烯酸類聚合物的情況中,所述材料為聚乙烯、聚丙烯、鋼和玻璃,在聚氨酯混合物的情況中,所述材料為木材。
一旦沉積了厚度在2~5微米范圍內的膜,就以250~320nm范圍內的波長對可光聚合的基于丙烯酸酯的組合物進行UV輻射,同時,在80℃下對基于聚氨酯的膜進行加熱,直至完全固化。
實施例5:本發明的聚合物膜的抗微生物活性。
然后,用濃度在1.5×106~5.0×106CFU/ml范圍內的微生物池對由實施例4得到的材料的表面進行污染。
在抗微生物活性的各種測試中,使經過處理的樣品和用普通聚合物處理過的對照樣品與革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和酵母菌的混合物接觸30分鐘。時間一到,就用含有非選擇性介質的平皿計數瓊脂(PCA)接觸板對殘余的微生物總數進行評價。
使用了以下測試菌株:
金黃色葡萄球菌(Staphilococcus aureus)ATCC 6538
大腸桿菌(Escherichia coli)ATCC 10536
綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)ATCC 15442
希氏腸球菌(Enterococcus hirae)ATCC 10541
白色念珠菌(Candida albicans)ATCC 10231
細菌來自菲拉拉大學(University of Ferrara),微生物系,實驗和診斷醫學專業,購自國際PBI股份公司(International PBI S.p.A)。
這些菌株被冷凍保存在培養液和50%的丙三醇(v/v)中;使用前,它們被移植至TSA(胰蛋白胨大豆瓊脂)斜板上并在4℃±2℃下冷藏。一旦解凍,就將這些菌株在TSA斜板上移植兩次,并在37℃±1℃下培養18小時以得到工作培養物。在測試開始后的2小時內,用玻璃珠將所述工作培養物分散在稀釋劑(胰蛋白胨水)中,并對該懸濁液進行稀釋直至間隔期內的濃度為1.5×106~5.0×106CFU/ml。
為每一種微生物菌種制備一支含有5ml濃度為1.5×106~5.0×106CFU/ml的測試懸濁液的試管。從各測試懸濁液中抽取1ml懸濁液并將它們放入一支試管中,于是,該試管含有所有被考慮的微生物的混合物(測試混合物)。
在所進行的所有實驗中,使經過處理的樣品和對照樣品與100μl的所述測試混合物接觸,均勻地分布在PCA接觸板表面所對應的區域內(24cm2)。經過30分鐘的接觸,用含有非選擇性介質且不含失活劑的接觸板對被污染的表面進行取樣。然后將被污染的板置于培養室中在37℃下保存24小時。時間一到,就對這些板進行檢查以獲得菌落的發展情況。
用普通的聚合物組合物處理過的對照樣品顯示出一連續層的微生物菌落,而用添加了DDA-Ag、PHMB-Ag或DDA-Ag-CH抗微生物溶液聚合物混合物處理過的樣品則未顯示出任何微生物菌落。由此得到的膜能夠使所施加的微生物負載降低至少5對數,不受聚合物膜所沉積的材料的影響。從圖2可以看到,對照例中可以看到一連續層的微生物,而未在用含有PHMB-Ag的本發明的組合物處理過的聚合物膜上觀察到微生物菌落的存在。
實施例6:穩定性測試。
在水中對實施例4的經過涂布的表面的樣品進行60分鐘的清洗,然后按照上述方法對其進行微生物分析。在所有情況中,微生物總數的降低量保持在3~4對數的范圍內。