一種穩定的替格瑞洛化合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種替格瑞洛化合物及其制備方法，本發明 還涉及使用送種化合物的組合物，及使用送種化合物的組合物治療必血管系統疾病的應 用。
【背景技術】
[0002] 替格瑞洛是新一代可逆性抗血小板聚集的口服藥物，由阿斯利康開發，2010年獲 得獲得歐盟委員會的批準，與氯化格雷不同，替格瑞洛無需經細胞色素 P450酶系代謝轉化 即可發揮作用，替格瑞洛的療效優于氯化格雷，送可W其藥動學性質改善得到解釋：替格瑞 洛及其主要代謝產物均可直接發揮作用，所W起效更快并能降低個體間的療效差異，更大 程度地降低主要缺血性必血管事件發生率。
[0003] 化學名：（1S, 2S, 3R, 5S)-3-[7- [ (IR, 2巧-2-(3, 4-二氣苯基）環丙胺基]-5-(丙 硫基）-3H-[l，2,3] H哇[4,5-d]嚼巧-3-基]-5- (2-居基己氧基）環戊焼-1,2-二醇； 分子式：〔23&8。2啡O4S ;分子量：522. 57。
[0004] 其結構式為：
替格瑞洛在有效性和安全性上具有極大的優勢，但在研究過程中，重復現有文獻記載 的方法，得到的替格瑞洛雜質個數較多，雜質總量較高。本發明得到的替格瑞洛，具有的優 點；純度高，最大雜質小于1%。；穩定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。
【發明內容】
[0005] 本發明的一個目的，公開了一種替格瑞洛化合物晶體。
[0006] 本發明的另一個目的，公開了替格瑞洛化合物晶體的制備方法。
[0007] 本發明的又一個目的，公開了包含替格瑞洛化合物晶體的藥物組合物。
[0008] 本發明還公開了替格瑞洛化合物晶體在制備治療中的應用。
[0009] 現結合本發明的目的對本
【發明內容】
進行具體描述。
[0010] 本發明提供了一種替格瑞洛化合物(式I所示)，
卡爾費休法（Karl Fischer法)是一種測定物質中水分的各類化學方法中，對水最為專 一、最為準確的方法，已被列為許多物質中水分測定的標準方法，尤其是有機化合物，結果 可靠。
[0011] 樣品恒重后，經6個批次測定，可W認定發明化合物不含有結晶水。
[0012] 該替格瑞洛無水化合物晶體，采用D/Max-2500. 9161型X-射線衍射儀測定，測定 條件；化Ka祀，管電壓40KV，管電流100mA。X射線粉末衍射特征吸收峰（2 0 )，d值和相對 強度如下。
[0013] 本發明中2 0值的測定使用光源，精度為±0. 2°，因此代表上述所取的值允許有 一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。
[0014] 本發明的另外一個目的，替格瑞洛化合物晶體的制備方法。
[0015] 本發明人通過大量的實驗，探索精制溶劑與得到的替格瑞洛晶體的關系，通過將 替格瑞洛在丙麗一水溶液中加熱溶解，然后分階段降溫，得到本發明替格瑞洛化合物晶體 的制備方法。
[0016] 具體包括下列步驟；替格瑞洛加入10-12倍(重量一體積比)丙麗一水=2-3 ;4. 5-6 的混合液中，加熱至6(TC -8(TC，趁熱過濾，降溫至35-4CTC，保溫3-4小時，然后再降溫至 25 C -3(TC，保溫4-5小時，析出結晶，過濾，經干燥得到。
[0017] 該方法重復性好，放大到中試規模，光學純度和晶型均能很好重現。
[0018] 本發明的又一個目的，提供了包含替格瑞洛化合物晶體與一種或多種藥學上可接 受的載體組成的替格瑞洛的組合物。
[0019] 本發明的藥物組合物制備如下：使用標準和常規的技術，使本發明化合物與制劑 學上可接受的固體或液體載體結合，W及使之任意地與制劑學上可接受的輔助劑和賦形劑 結合制備成微粒或微球。該組合物用于制備口服制劑。
[0020] 藥物組合物W及單元劑型中含有的活性成份(本發明化合物）的量可W根據患者 的病情、醫生診斷的情況特定的加 W應用，所用的化合物的量或濃度在一個較寬的范圍內 調節，活性化合物的量范圍為組合物的1%~20% (重量)。
[0021] 本發明還提供了替格瑞洛化合物在制造治療必血管系統疾病的藥物中的應用。
[0022] 穩定性試驗 發明人對本發明的晶型的化學穩定性進行了研究，考察條件為高溫（6(TC ±2°C)、強 光照射（45(K)Lx±5001x)，高濕（92. 5%，RH)考察指標為外觀，含量及有關物質。
[0023] 結果；在強光、高溫、高濕條件下從0-10天，外觀，有關物質、含量沒有改變，說明 化學穩定性良好，適合藥物制劑的制造及長期儲存。
[0024] 在4(TC，不同相對濕度（RH)條件（75%，92. 5%)下，本發明化合物晶體中水分的測 定：
結果；在4(TC，不同相對濕度（RH)條件（75%，92. 5%)下，水分保持恒定，說明穩定性良 好，適合藥物制劑的制造及長期儲存。
[00巧]【具體實施方式】： 下面結合實施例對本發明做進一步的說明，使本領域專業技術人員更好的理解本發 明。實施例僅為解釋性的，決不意味著它W任何方式限制本發明的范圍。
[0026] 實施例1 在裝有攬拌、溫度計、冷凝器的3000ml反應瓶中，加入300克替格瑞洛和3000ml的丙 麗一水（2:4. 5)混合液，開動攬拌，加熱升溫至75C，待全部溶清，趁熱過濾。降溫至35C， 保溫3小時；然后，降溫至25C，保溫4小時，析出結晶，過濾，經干燥得到高純度上述替格 瑞洛化合物晶體276. I克，光學純度99. 88%。溶劑殘留檢測符合要求。
[0027] 使用標準和常規的技術，使本發明化合物與制劑學上可接受的固體或液體載體結 合，W及使之任意地與制劑學上可接受的輔助劑和賦形劑結合制備成微粒或微球。該組合 物用于制備口服制劑。僅舉例加 W說明，決不意味著它W任何方式限制本發明的范圍。
[002引 實施例2 含有替格瑞洛化合物的片劑 處方：替格瑞洛化合物10克，乳糖50克，微晶纖維素260克，駿甲基淀粉鋼50克，硬脂 酸鎮5克，蒸傭水適量，制成1000片。
[0029] 工藝；將替格瑞洛化合物粉碎，過60目篩，與其他物料混合后用蒸傭水制軟材，16 目篩制粒，置干燥箱中于40-45C干燥，硬脂酸鎮加入干顆粒中混勻，壓片。
【主權項】
1. 式I所示替格瑞洛的化合物，所述替格瑞洛化合物的分子式為C23H2SF2N60 4S，用CuKa射線作為特征X射線粉末測定 中，其圖譜具有下列2 Θ衍射角和相對強度I/I。：2 Θ衍射角的誤差為±0. 2。2. 權利要求1所述替格瑞洛化合物晶體的制備方法，通過將替格瑞洛在丙酮一水溶液 中加熱溶解，然后分階段降溫得到。3. 按照權利要求2的方法，其特征在于包括下列步驟：替格瑞洛加入10-12倍(重量一 體積比)丙酮一水=2-3 :4. 5-6的混合液中，加熱至60°C -80°C，趁熱過濾，降溫至35-40°C， 保溫3-4小時，然后再降溫至25°C -30°C，保溫4-5小時，析出結晶，過濾，經干燥得到。4. 一種含有權利要求1所述的替格瑞洛化合物晶體與一種或多種藥學上可接受的載 體組成的替格瑞洛的組合物。5. 權利要求4所述的替格瑞洛的組合物，其特征在于該組合物用于制備口服制劑。6. 權利要求1所述替格瑞洛化合物在制造治療心血管系統疾病的藥物中的應用。
【專利摘要】本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及替格瑞洛化合物及其制備方法，本發明得到的替格瑞洛化合物，具有的優點：純度高，穩定性好，在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。
【IPC分類】A61P9/00, C07D487/04, A61K31/519
【公開號】CN105669673
【申請號】
【發明人】嚴潔
【申請人】天津漢瑞藥業有限公司
【公開日】2016年6月15日
【申請日】2014年11月20日