一種利伐沙班的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種利伐沙班的合成方法，屬于化學藥物合成技術領域。
【背景技術】
[0002] 利伐沙班，英文名Rivarox油an, CAS號；366789-02-8。利伐沙班片由拜耳醫藥公 司于2011年7月在美國推出上市，是一種高選擇性的可W直接口服的Xa因子抑制劑，通過 抑制凝血因子Xa中斷凝血級聯系統的內在和外在通路，從而抑制凝血酶的產生和血栓形 成。利伐沙班并不抑制凝血酶（活化因子II )，也并未證明其對于血小板有影響。
[0003] 利伐沙班主要用于擇期髓關節或膝關節置換手術成年患者，W預防靜脈血栓栓塞 (VTE)。靜脈血栓栓塞包括深靜脈血栓形成值VT)和肺栓塞（P巧，是人類主要的死亡原因 之一。深靜脈血栓是骨科大手術后常見的并發癥，其主要危害可使患肢腫脹，影響活動，嚴 重時可致殘；更重要的是90%的肺栓塞源于DVT栓子脫落，嚴重時可致命。對于全髓關節 置換，置換后極易發生DVT。隨著全髓關節置換技術在國內的普及，置換后DVT問題日益突 出。
[0004] 現有的利伐沙班制備方法中，有將4- (4- (5-(氨基甲基）-2-氧基嗯哇焼-3-基） 苯基）嗎晰基-3-麗與2-氯-甲醜-5-氯喔吩進行取代反應得到利伐沙班的，如中國專利 00818966. 8,反應中用到甲胺，甲胺具有毒性，與空氣混合能形成爆炸性混合物，不利于安 全生產。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在于克服現有技術的缺陷，提供一種利伐沙班的合成方法，提高反 應收率，降低成本，并兼顧生產安全。
[0006] 本發明的技術方案是：
[0007] -種利伐沙班的合成方法，化學反應式如下：
[0008]
123 將4-(4-巧-(氨基甲基）-2-氧基嗯哇焼-3-基）苯基）嗎晰基-3-麗與丙麗混 合，在攬拌下加入碳酸鋼溶液，然后冷卻至5~1(TC，滴加5-氯-喔吩-2-甲醜氯的甲苯溶 液，滴加完畢，加入丙麗，于室溫攬拌，再于40~6(TC攬拌至反應完全，冷卻至15C W下，攬 拌，過濾，濾餅洗涂后，抽干，干燥，得利伐沙班。 2 上述合成方法中，攬拌反應的溫度優選為50~55 °C。 3 上述合成方法中，在40~6(TC攬拌反應之前，反應混合物先在室溫下攬拌1小時 W上；冷卻至15°C W下后，再攬拌I小時W上，然后過濾。
[0012] 上述合成方法中，濾餅先后用水和丙麗洗涂。
[0013] 上述合成方法優選的，將4-(4-(5-(氨基甲基）-2-氧基嗯哇焼-3-基）苯基）嗎 晰基-3-麗和丙麗于20~25°C混合均勻；攬拌下加入質量百分比濃度為5~10%的碳酸 鋼溶液；冷卻至5~1(TC，滴加5-氯-喔吩-2-甲醜氯的甲苯溶液，滴加完畢，加入丙麗， 室溫下攬拌；于50~55C攬拌至反應完全，冷卻至15C W下，攬拌，過濾，濾餅依次用水洗、 丙麗洗涂，抽干，干燥，得利伐沙班。
[0014] 本發明的優點是；反應條件溫和，反應所需試劑價廉易得，對操作人員和環境無 害，反應收率高。
[0015] 現有技術中，中國專利00818966. 8實施例44合成利伐沙班，反應條件是溶劑采用 己醇，堿采用有機胺，即甲胺。而本發明利伐他班的合成方法中，反應條件是：溶劑采用丙 麗，堿采用無機堿碳酸鋼。
[0016] 相比較，本發明采用的有機溶劑丙麗更有利于反應的充分進行，并且更有利于進 行過濾操作。
[0017] 甲胺價格較高，造成生產成本高，甲胺與空氣混合能形成爆炸性混合物，儲存要求 高，甲胺有低毒，后續需要完全除去，不能有殘留，對工藝要求較高。而本發明的碳酸鋼價格 較低，降低生產成本，儲存使用安全，無毒。
[0018] 綜上，本發明優于現有技術。
【具體實施方式】
[0019] W下通過實施例對本發明作進一步說明，但送并非是對本發明的限制，本領域技 術人員根據本發明的基本思想，可W做出各種修改或改進，但是只要不脫離本發明的基本 思想，均在本發明的范圍之內。
[0020] 實施例1 :
[0021] 將4-(4-(5-(氨基甲基）-2-氧基嗯哇焼-3-基）苯基）嗎晰基-3-麗1.5kg投 入5化反應瓶中，加入IOkg丙麗，于20~25°C攬拌lOmin，攬拌下加入碳酸鋼溶液（Ikg碳 酸鋼溶解于IOkg水里），加畢后，冷卻至5~1(TC，滴加5-氯-喔吩-2-甲醜氯的甲苯溶 液，其中含5-氯-喔吩-2-甲醜氯化g，滴加完畢，加入4kg丙麗，加畢后于室溫攬拌60min 后，于50~55°C攬拌2小時，反應畢，冷卻至15°C W下，攬拌1小時后，過濾，濾餅用IOkg 水洗，IOkg丙麗洗涂，抽干，鼓風干燥10小時，得利伐沙班1. 82kg，收率；91 %。
[002引 對比例：
[0023] 根據中國專利00818966. 8實施例44的方法，將4-(4-(5-(氨基甲基）-2-氧基 嗯哇焼-3-基）苯基）嗎晰基-3-麗1.5kg投入5化反應瓶中，加入IOkg己醇，于20~ 25C，攬拌lOmin，攬拌下加入甲胺溶液，加畢后，減壓濃縮，加入200血化巧溶液，冷卻至 5~1(TC，滴加5-氯-喔吩-2-甲醜氯溶液化g，滴加完畢，加畢后于室溫攬拌60min后，加 入水，攬拌2小時，加入4kg二氯甲焼，萃取，分相，有機相減壓濃縮，得利伐沙班1. 05kg，收 率；52. 5%。
【主權項】
1. 一種利伐沙班的合成方法，反應式如下：將4-(4-(5-(氨基甲基）-2-氧基噁唑烷-3-基）苯基）嗎啉基-3-酮與丙酮混合，在 攪拌下加入碳酸鈉溶液，冷卻至5~10°C，滴加5-氯-噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液，滴加完 畢，加入丙酮，于室溫攪拌，再于40~60°C攪拌至反應完全，冷卻至15°C以下，攪拌，過濾， 濾餅洗滌后抽干，干燥，得利伐沙班。2. 如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，攪拌反應的溫度為50~55°C。3. 如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，在40~60°C攪拌反應之前，反應混合 物先在室溫下攪拌1小時以上；冷卻至15°C以下后再攪拌1小時以上，然后過濾。4. 如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，濾餅先后用水和丙酮洗滌。5. 如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，將4- (4- (5-(氨基甲基）-2-氧基噁唑 烷-3-基）苯基）嗎啉基-3-酮和丙酮于20~25°C混合均勻；攪拌下加入質量百分比濃 度為5~10 %的碳酸鈉溶液；冷卻至5~10°C，滴加5-氯-噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液， 滴加完畢，加入丙酮，室溫下攪拌；于50~55°C攪拌至反應完全，冷卻至15°C以下，攪拌，過 濾，濾餅依次用水洗、丙酮洗滌，抽干，干燥，得利伐沙班。6. 如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所用物料比例為：4-(4-(5-(氨基甲 基）-2-氧基噁唑烷-3-基）苯基）嗎啉基-3-酮1. 5kg ;5_氯-噻吩-2-甲酰氯1. 5~ 10kg ;碳酸鈉0· 75~2kg ;丙酮15~25kg ;水15~25kg。7. 如權利要求6所述的合成方法，其特征在于，所用物料比例為：4-(4-(5-(氨基甲 基）-2-氧基噁唑烷-3-基）苯基）嗎啉基-3-酮1. 5kg ;5_氯-噻吩-2-甲酰氯5kg ;碳 酸鈉 0· 75kg ;丙酮 18. 2kg ;水 17. 7kg。
【專利摘要】本發明公開了一種利伐沙班的合成方法。該方法反應條件溫和，反應所需試劑價廉易得，對操作人員和環境無害，反應收率高。
【IPC分類】C07D413/14
【公開號】CN105669662
【申請號】
【發明人】易崇勤, 李育巧, 劉秀潔, 鄒明琛, 謝小飛, 郭欲曉
【申請人】北大方正集團有限公司, 方正醫藥研究院有限公司, 北大醫療產業集團有限公司
【公開日】2016年6月15日
【申請日】2014年11月21日