一種穩定的維納卡蘭化合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種維納卡蘭化合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 新型抗心律失常藥物維納卡蘭（英文名Vernakalant)是一種心房選擇性的鈉/ 鉀通道雙重抑制劑。由加拿大Cardionme Pharma制藥公司和美國Astellas Pharma制藥 公司共同研制的，作用機制是在心房顫動發作期選擇性地阻滯心房的鈉和鉀（Ikur)離子 通道，抑制IKur電流能延長心房的動作電位時程，降低發生心律失常的危險。 其結構式為：
維納卡蘭在有效性上具有極大的優勢，但在研究過程中，重復現有文獻記載的方法，得 到的維納卡蘭雜質個數較多，雜質總量較高。本發明得到的維納卡蘭，具有的優點：純度高， 最大雜質小于1%。；穩定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。
【發明內容】
[0003] 本發明的一個目的，公開了一種維納卡蘭化合物晶體。
[0004] 本發明的另一個目的，公開了維納卡蘭化合物晶體的制備方法。
[0005] 本發明的又一個目的，公開了包含維納卡蘭化合物晶體的藥物組合物。
[0006] 現結合本發明的目的對本
【發明內容】
進行具體描述。
[0007] 本發明提供了一種維納卡蘭化合物， 該維納卡蘭化合物晶體，采用D/Max-2500. 9161型X-射線衍射儀測定，測定條件：Cu Ka靶，管電壓40KV，管電流100mA。X射線粉末衍射特征吸收峰（2 Θ )，d值和相對強度如下。
[0008] 本發明中2 Θ值的測定使用光源，精度為±〇. 2°，因此代表上述所取的值允許有 一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0. 2°。
[0009] 本發明的另外一個目的，維納卡蘭化合物晶體的制備方法。
[0010] 本發明人通過大量的實驗，探索精制溶劑與得到的維納卡蘭晶體的關系，通過將 維納卡蘭在丙酮一水溶液中加熱溶解，然后分階段降溫，得到本發明維納卡蘭化合物晶體 的制備方法。
[0011] 具體包括下列步驟：維納卡蘭加入6-9倍(重量一體積比）丙酮一水=2-3 :4. 5-6 的混合液中，加熱至60°C -80°C，趁熱過濾，降溫至35-40°C，保溫3-4小時，然后再降溫至 25°C -30°C，保溫4-5小時，析出結晶，過濾，經干燥得到。
[0012] 該方法重復性好，放大到中試規模，光學純度和晶型均能很好重現。
[0013] 本發明的又一個目的，提供了包含維納卡蘭化合物晶體與一種或多種藥學上可接 受的載體組成的維納卡蘭的組合物。
[0014] 本發明的藥物組合物制備如下：使用標準和常規的技術，使本發明化合物與制劑 學上可接受的固體或液體載體結合，以及使之任意地與制劑學上可接受的輔助劑和賦形劑 結合制備成微粒或微球。該組合物用于制備口服制劑。
[0015] 藥物組合物以及單元劑型中含有的活性成份(本發明化合物）的量可以根據患者 的病情、醫生診斷的情況特定的加以應用，所用的化合物的量或濃度在一個較寬的范圍內 調節，活性化合物的量范圍為組合物的1 %~20% (重量)。
[0016] 穩定性試驗 發明人對本發明的晶型的化學穩定性進行了研究，考察條件為高溫（60°C ±2°C)、強 光照射（4500LX±5001x)，高濕（92. 5%，RH)考察指標為外觀，含量及有關物質。
[0017] 結果：在強光、高溫、高濕條件下從0 -10天，外觀，有關物質、含量沒有改變，說明 化學穩定性良好，適合藥物制劑的制造及長期儲存。
[0018] 在40°C，不同相對濕度（RH)條件（75%，92. 5%)下，本發明化合物晶體中水分的測 定：
結果：在40°C，不同相對濕度（RH)條件（75%，92. 5%)下，水分保持恒定，說明穩定性良 好，適合藥物制劑的制造及長期儲存。
[0019]
【具體實施方式】： 下面結合實施例對本發明做進一步的說明，使本領域專業技術人員更好的理解本發 明。實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發明的范圍。
[0020] 實施例1 在裝有攪拌、溫度計、冷凝器的3000ml反應瓶中，加入300克維納卡蘭和2700ml的丙 酮一7jC(2:4. 5)混合液，開動攪拌，加熱升溫至75°C，待全部溶清，趁熱過濾。降溫至35°C， 保溫3小時；然后，降溫至25°C，保溫4小時，析出結晶，過濾，經干燥得到高純度上述維納 卡蘭化合物晶體276. 1克，光學純度99. 88%。溶劑殘留檢測符合要求。
[0021] 使用標準和常規的技術，使本發明化合物與制劑學上可接受的固體或液體載體結 合，以及使之任意地與制劑學上可接受的輔助劑和賦形劑結合制備成微粒或微球。該組合 物用于制備口服制劑。僅舉例加以說明，決不意味著它以任何方式限制本發明的范圍。
[0022] 實施例2 含有維納卡蘭化合物的片劑 處方：維納卡蘭化合物375克，乳糖50克，微晶纖維素260克，羧甲基淀粉鈉50克，硬 脂酸鎂5克，蒸餾水適量，制成1000片。
[0023] 工藝：將維納卡蘭化合物粉碎，過60目篩，與其他物料混合后用蒸饋水制軟材，16 目篩制粒，置干燥箱中于40_45°C干燥，硬脂酸鎂加入干顆粒中混勻，壓片。
【主權項】
1. 式I所示維納卡蘭的化合物，(I) 所述維納卡蘭化合物的晶體，用CuKa射線作為特征X射線粉末測定中，其圖譜具有下 列2 0衍射角和相對強度I/I。：2 0衍射角的誤差為±0.2。2. 權利要求1所述維納卡蘭化合物晶體的制備方法，通過將維納卡蘭在丙麗一水溶液 中加熱溶解，然后分階段降溫得到。3. 按照權利要求2的方法，其特征在于包括下列步驟；維納卡蘭加入6-9倍(重量一體 積比)丙麗一水=2-3 ;4. 5-6的混合液中，加熱至6(TC -8(TC，趁熱過濾，降溫至35-4(TC，保 溫3-4小時，然后再降溫至25 C -3(TC，保溫4-5小時，析出結晶，過濾，經干燥得到。4. 一種含有權利要求1所述的維納卡蘭化合物晶體與一種或多種藥學上可接受的載 體組成的維納卡蘭的組合物。5. 權利要求4所述的維納卡蘭化合物的組合物，其特征在于該組合物用于制備口服制 劑。
【專利摘要】本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及維納卡蘭化合物及其制備方法，本發明得到的維納卡蘭化合物，具有的優點：純度高，穩定性好，在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。
【IPC分類】C07D207/12, A61P9/06, A61K31/40
【公開號】CN105646320
【申請號】
【發明人】嚴潔, 李軒
【申請人】天津市漢康醫藥生物技術有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2014年11月12日