乙基異戊基丙二酸二乙酯的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及乙基異戊基丙二酸二乙酯領域，尤其涉及一種乙基異戊基丙二酸二乙 酯的制備方法。
【背景技術】
[0002] 乙基異戊基丙二酸二乙酯是一種重要的醫藥中間體，其結構式如下：
其主要作為異戊巴比妥的中間體。目前通常采用異戊醇以溴氫酸-硫酸 溴化，生成1-溴-3-甲基丁烷，然后在乙醇鈉參與下與丙二酸二乙酯縮合，得α_異戊基丙二 酸二乙酯，再將后者與溴乙烷在乙醇鈉參與下縮合制備得到。但是上述方案制備得到的乙 基異戊基丙二酸二乙酯的收率及純度都比較低，大大影響下游藥品的質量。
【發明內容】
[0003] 有鑒于此，本發明的目的是提供一種乙基異戊基丙二酸二乙酯的制備方法，解決 了現有方法收率和純度低的技術問題。
[0004] 為了實現上述目的，本發明提供了如下技術方案：
[0005] -種乙基異戊基丙二酸二乙酯的制備方法，包括以下步驟：
[0006] 1)乙醇和鈉反應生成乙醇鈉；
[0007] 2)向步驟1)得到的乙醇鈉中加入乙基丙二酸二乙酯，生成乙基丙二酸二乙酯鈉 鹽；
[0008] 3)向步驟2)得到的乙基丙二酸二乙酯鈉鹽中加入溴代異戊烷，反應生成乙基異戊 基丙二酸二乙酯。
[0009] 優選地，步驟1)具體為：向盛有乙醇的反應釜中先通ΑΝ2，再將鈉加入到無水乙醇 中，在70~73°C下，反應12~15h后，停止通入Ν 2;同時將溫度加熱到80~120°C脫去乙醇得 到乙醇鈉;所述鈉與所述乙醇的物質的量的比為1:4~5。
[0010] 優選地，步驟2)具體為：向反應爸的冷卻水夾套中通入冷卻水30~60min后，再通 入N2，之后緩慢滴加乙基丙二酸二乙酯，滴加完后停止通入冷卻水和N2，得到乙基丙二酸二 乙酯鈉鹽。
[0011] 優選地，步驟3)具體為：向步驟2)得到的乙基丙二酸二乙酯鈉鹽中加入溴代異戊 烷，并在76~84°C下保溫30~45min，過濾、精餾得到乙基異戊基丙二酸二乙酯。
[0012] 優選地，所述鈉、所述乙基丙二酸二乙酯和所述溴代異戊烷的物質的量比為（3~ 4):(2.5~3.5):(2~3)〇
[0013] 從上述技術方案可以看出，本發明提供的乙基異戊基丙二酸二乙酯的制備方法， 以乙醇、鈉、乙基丙二酸二乙酯和溴代異戊烷為原料制備乙基異戊基丙二酸二乙酯，制備得 到的乙基異戊基丙二酸二乙酯產率高、純度高，符合藥物質量標準。
【具體實施方式】
[0014] 為了進一步了解本發明，下面結合實施例對本發明的優選實施方案進行描述，但 是應當理解，這些描述只是為進一步說明本發明的特征和優點而不是對本發明專利要求的 限制。
[0015] 一種乙基異戊基丙二酸二乙酯的制備方法，包括以下步驟：
[0016] 1)乙醇和鈉反應生成乙醇鈉
[0017] 2)向步驟1)得到的乙醇鈉中加入乙基丙二酸二乙酯，生成乙基丙二酸二乙酯鈉 鹽；
[0018] 3)向步驟2)得到的乙基丙二酸二乙酯鈉鹽中加入溴代異戊烷，反應生成乙基異戊 基丙二酸二乙酯。
[0019] 本發明以乙醇、鈉、乙基丙二酸二乙酯和溴代異戊烷為原料，制備得到的乙基異戊 基丙二酸二乙酯產率高、純度高，符合藥物質量標準。
[0020] 其中，乙醇和鈉的反應生成乙醇鈉的反應式如下：
[0021] Na+C2H5〇H^C2H5〇Na+H2T 〇
[0022] 在本發明的實施例中，乙醇鈉的制備是在N2氛圍下制備得到的，避免了乙醇鈉易 分解、燃燒的問題。其中，乙醇與鈉的反應溫度為70~73°C，反應時間為12~15h，反應完即 停止通入N 2;同時將溫度加熱到80~120°C脫去乙醇得到乙醇鈉;所述鈉與所述乙醇的物質 的量的比為1:4~5。由于乙醇鈉中存在過多的乙醇，影響乙醇鈉與乙基丙二酸二乙酯的反 應，因此需要將乙醇鈉溶液中的乙醇脫去。在本發明的實施例中，采用蒸餾法除去乙醇，即 得到乙醇鈉。
[0023]在本發明中，乙醇鈉與乙基丙二酸二乙酯反應生成乙基丙二酸二乙酯鈉鹽的反應 式如下：
[0024]
[0025]在本發明的實施例中，步驟1)中采用蒸餾法脫去乙醇得到乙醇鈉，必然會使反應 釜內的溫度升高，而反應釜內的溫度過高時，會導致副產物的生成，因此需要向反應釜的冷 卻水夾套中通入冷卻水，即在加入乙基丙二酸二乙酯之前需要先通冷取水30~60min，使反 應釜內的溫度降下來；同時再通入N 2,緩慢滴加乙基丙二酸二乙酯，滴加完后停止通入冷卻 水和N2，從而得到乙基丙二酸二乙酯鈉鹽。
[0026]在本發明中，乙基丙二酸二乙酯鈉鹽與溴代異戊烷反應生成乙基異戊基丙二酸二 乙酯的反應式如下：
[0027]
[0028] 在本發明的實施例中，乙基丙二酸二乙酯鈉鹽中加入溴代異戊烷，并在76~84°C 下保溫30~45min，過濾、精餾得到乙基異戊基丙二酸二乙酯;其中溫度為76~84°C時，能夠 發生回流，使得乙基丙二酸二乙酯鈉鹽和溴代異戊烷能夠充分反應。
[0029]需要說明的是，在本發明的實施例中，過濾采用的過濾液為水，由于水與NaBr互 溶，與乙基異戊基丙二酸二乙酯不溶，因此會發生分層，進而得到粗品乙基異戊基丙二酸二 乙酯，再通過精餾得到乙基異戊基丙二酸二乙酯。
[0030] 通過采用上述技術方案制備得到的乙基異戊基丙二酸二乙酯，產量高，純度好，符 合藥物質量標準;并且副產品溴化鈉可以回收利用，避免環境污染。
[0031] 為了進一步說明本發明，下面結合實施例對本發明提供乙基異戊基丙二酸二乙酯 的制備方法進行詳細地描述，但不能將它們理解為對本發明保護范圍的限定。
[0032] 以下實施例中所用的原料均為市售。
[0033] 實施例1
[0034]向盛有1200g乙醇的反應釜中通入N2,將80g鈉加入到無水乙醇中，在72°C下，反應 12h后，停止通入N2;同時將溫度加熱到80°C脫去乙醇得到乙醇鈉;再向反應釜的冷卻水夾 套中通入冷卻水30min，再通入N2,并緩慢地向乙醇鈉中滴加600g乙基丙二酸二乙酯，滴加 完后停止通入冷卻水和犯，得到乙基丙二酸二乙酯鈉鹽;在滴加450g溴代異戊烷，并在76°C 下保溫30min，過濾、精餾得到乙基異戊基丙二酸二乙酯。
[0035]本實施例制備得到的乙基異戊基丙二酸二乙酯的產率為83.33 %，純度為 99.52%〇
[0036] 實施例2
[0037]向盛有1350g乙醇的反應釜中通入N2,將82g鈉加入到無水乙醇中，在73°C下，反應 13h后，停止通入N2;同時將溫度加熱到80°C脫去乙醇得到乙醇鈉;再向反應釜的冷卻水夾 套中通入冷卻水60min，再通入N2,并緩慢地向乙醇鈉中滴加600g乙基丙二酸二乙酯，滴加 完后停止通入冷卻水和犯，得到乙基丙二酸二乙酯鈉鹽;在滴加460g溴代異戊烷，并在80 °C 下保溫45min，過濾、精餾得到乙基異戊基丙二酸二乙酯。
[0038]本實施例制備得到的乙基異戊基丙二酸二乙酯的產率為82.95 %，純度為 99.54%〇
[0039] 實施例3
[0040]向盛有1250g乙醇的反應釜中通入N2,將83g鈉加入到無水乙醇中，在72°C下，反應 14h后，停止通入N2;同時將溫度加熱到80°C脫去乙醇得到乙醇鈉;再向反應釜的冷卻水夾 套中通入冷卻水45min，再通入N 2,并緩慢地向乙醇鈉中滴加610g乙基丙二酸二乙酯，滴加 完后停止通入冷卻水和犯，得到乙基丙二酸二乙酯鈉鹽;在滴加455g溴代異戊烷，并在84°C 下保溫60min，過濾、精餾得到乙基異戊基丙二酸二乙酯。
[0041 ]本實施例制備得到的乙基異戊基丙二酸二乙酯的產率為82.74 %，純度為 99.57%〇
[0042] 實施例4
[0043]向盛有1300g乙醇的反應釜中通入N2,將80g鈉加入到無水乙醇中，在73°C下，反應 15h后，停止通入N2;同時將溫度加熱到80°C脫去乙醇得到乙醇鈉;再向反應釜的冷卻水夾 套中通入冷卻水60miη，再通入N2，并緩慢地向乙醇鈉中滴加610g乙基丙二酸二乙酯，滴加 完后停止通入冷卻水和犯，得到乙基丙二酸二乙酯鈉鹽;在滴加460g溴代異戊烷，并在82°C 下保溫60min，過濾、精餾得到乙基異戊基丙二酸二乙酯。
[0044]本實施例制備得到的乙基異戊基丙二酸二乙酯的產率為83. 12%，純度為 99.54%〇
[0045] 實施例5
[0046] 向盛有1500g乙醇的反應釜中通入N2,將85g鈉加入到無水乙醇中，在73°C下，反應 15h后，停止通入N2;同時將溫度加熱到80°C脫去乙醇得到乙醇鈉;再向反應釜的冷卻水夾 套中通入冷卻水60miη，再通入N2，并緩慢地向乙醇鈉中滴加610g乙基丙二酸二乙酯，滴加 完后停止通入冷卻水和犯，得到乙基丙二酸二乙酯鈉鹽;在滴加460g溴代異戊烷，并在78°C 下保溫60min，過濾、精餾得到乙基異戊基丙二酸二乙酯。
[0047]本實施例制備得到的乙基異戊基丙二酸二乙酯的產率為83.20 %，純度為 99.56%〇
[0048]以上對本發明提供的一種乙基異戊基丙二酸二乙酯的制備方法進行了詳細的介 紹，本文中應用了具體個例對本發明的原理及實施方式進行了闡述，以上實施例的說明只 是用于幫助理解本發明的方法及其核心思想，應當指出，對于本技術領域的普通技術人員 來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以對本發明進行若干改進和修飾，這些改進和修 飾也落入本發明權利要求的保護范圍內。
【主權項】
1. 一種乙基異戊基丙二酸二乙酯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 1) 乙醇和鈉反應生成乙醇鈉； 2) 向步驟1)得到的乙醇鈉中加入乙基丙二酸二乙酯，生成乙基丙二酸二乙酯鈉鹽； 3) 向步驟2)得到的乙基丙二酸二乙酯鈉鹽中加入溴代異戊烷，反應生成乙基異戊基丙 二酸二乙酯。2. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1)具體為：向盛有乙醇的反應釜中 先通入N2,再將鈉加入到無水乙醇中，在70~73°C下，反應12~15h后，停止通入N 2;同時將溫 度加熱到80~120 °C脫去乙醇得到乙醇鈉;所述鈉與所述乙醇的物質的量的比為1:4~5。3. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2)具體為：向反應釜的冷卻水夾套 中通入冷卻水30~60min后，再通入N2,之后緩慢滴加乙基丙二酸二乙酯，滴加完后停止通 入冷卻水和N2,得到乙基丙二酸二乙酯鈉鹽。4. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3)具體為：向步驟2)得到的乙基丙 二酸二乙酯鈉鹽中加入溴代異戊烷，并在76~84 °C下保溫30~45min，過濾、精餾得到乙基 異戊基丙二酸二乙酯。5. 如權利要求1~4任一項所述的制備方法，其特征在于，所述鈉、所述乙基丙二酸二乙 酯和所述溴代異戊烷的物質的量比為(3~4) :(2.5~3.5): (2~3)。
【專利摘要】本發明公開了一種乙基異戊基丙二酸二乙酯的制備方法，包括以下步驟：1)乙醇和鈉反應生成乙醇鈉；2)向步驟1)得到的乙醇鈉中加入乙基丙二酸二乙酯，生成乙基丙二酸二乙酯鈉鹽；3)向步驟2)得到的乙基丙二酸二乙酯鈉鹽中加入溴代異戊烷，反應生成乙基異戊基丙二酸二乙酯。本發明以乙醇、鈉、乙基丙二酸二乙酯和溴代異戊烷為原料制備乙基異戊基丙二酸二乙酯，制備得到的乙基異戊基丙二酸二乙酯產率高、純度高，符合藥物質量標準。
【IPC分類】C07C31/30, C07C69/38, C07C29/70, C07C67/30, C07C67/343
【公開號】CN105646214
【申請號】
【發明人】郭新平
【申請人】濰坊晶潤化工有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年2月24日