眼部用和厚樸酚磺丁基醚-β-環糊精殼聚糖納米粒及其制備方法
【專利說明】
【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥制劑領域，具體涉及眼部用和厚樸酚磺丁基醚-β-環糊精殼聚糖納米粒及其制備方法
【【背景技術】】
[0002]殼聚糖，為甲殼素的脫乙酰基廣物，其化學名稱為β_(I，4)_2_氨基-2-脫氧-D-匍萄糖，是天然多糖中唯一的堿性多糖，大量存在于甲殼類動物外殼中，具有無毒、黏膜黏附性、生物相容性、生物可降解性，在食品和醫藥領域得到了廣泛的應用。殼聚糖納米粒的制備常通過多聚凝酸鈉與殼聚糖之間的靜電作用自發形成，此制備方法簡單，反應條件溫和，易于調控反應結果，但主要適用于多肽、蛋白質等大分子藥物的包裹，對于小分子難溶性藥物效果不佳。
[0003]磺丁基醚-β_環糊精為陰離子、高水溶性的β_環糊精衍生物，能與藥物分子包合形成非共價復合物，從而增加難溶性藥物的溶解度。在偏酸的條件下，磺丁基醚-β_環糊精分子中的S032—能與殼聚糖分子上的質子化NH3+之間靜電結合自發形成納米粒。
[0004]傳統的眼用制劑存在滯留時間短、給藥次數多、生物利用度低等問題。但是此納米粒Zeta電位顯示帶正電荷，能與眼表黏蛋白層中所帶的負電荷靜電結合，這靜電作用能提高和厚樸酚磺丁基醚-β_環糊精殼聚糖納米粒在眼表的黏附性，增強和厚樸酚與角膜表面的接觸，延長和厚樸酚在眼表的保留時間，促進和厚樸酚的吸收，提高其生物利用度。因此，和厚樸酚磺丁基醚-β_環糊精殼聚糖納米粒能應用于眼部給藥系統中。
[0005]視網膜新生血管性疾病為一種嚴重致盲性眼病，也是同種異體角膜移植術后發生排斥反應的高危因素。和厚樸酚是從我國傳統中藥厚樸的干燥根皮及枝皮中提取的具有生物活性的化學物質，研究表明其具有明顯的抑制新生血管生成的作用，但在水中的溶解度差，限制其進一步研究和應用。
[0006]經查詢專利及文獻，目前尚未見和厚樸酚磺丁基醚-β-環糊精殼聚糖納米粒的相關報道，更無將和厚樸酚磺丁基醚-β_環糊精殼聚糖納米粒應用于眼部給藥的相關報道。
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【發明內容】
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[0007]本發明擬解決的關鍵問題是制備一種能用于眼部的納米粒一一和厚樸酚磺丁基醚-β-環糊精殼聚糖納米粒。
[0008]本發明的技術方案如下:
[0009]步驟1:采用溶液攪拌法制備和厚樸酚磺丁基醚-β-環糊精包合物，稱取適量和厚樸酚和磺丁基醚-β_環糊精，在攪拌的條件下，將和厚樸酚緩慢的加入到磺丁基醚-β_環糊精的水溶液中，恒溫45°C攪拌3h后，將上述混懸液用0.45μπι的微孔濾膜過濾，得到和厚樸酚磺丁基醚-β_環糊精包合物溶液。
[0010]步驟2:稱取適量的殼聚糖，溶于I %的醋酸溶液中，再用1.0moI/mL NaOH調節PH至5.0，最終形成2.0mg/mL的殼聚糖溶液。
[0011 ]步驟3:再將步驟I中制備的和厚樸酚磺丁基醚環糊精包合物溶液緩慢滴加到步驟2中制備的殼聚糖溶液中，室溫攪拌lh。
【附圖說明】
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[0012]圖1和厚樸酚磺丁基醚-β-環糊精殼聚糖納米粒外觀圖
[0013]圖2和厚樸酚磺丁基醚-β-環糊精殼聚糖納米粒Zeta圖
[0014]圖3和厚樸酚磺丁基醚-β-環糊精殼聚糖納米粒透射電鏡
[0015]圖4體外釋放圖
[0016]圖5體內藥代動力學圖
【具體實施方式】
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[0017]以下通過實施例對本發明進一步詳細說明:
[0018]實施例:
[0019]1.和厚樸酚磺丁基醚-β-環糊精包合物的制備
[0020](a)稱取0.0450g磺丁基醚-β-環糊精于西林瓶中，加入5mL蒸餾水，磁力攪拌溶解。[0021 ] (b)在攪拌條件下緩慢加入0.0054g和厚樸酸，恒溫45°C攪拌3h，冷卻，經0.45μηι的微孔濾膜過濾，得到和厚樸酚磺丁基醚-β_環糊精包合物溶液。
[0022]2.殼聚糖溶液的制備
[0023]稱取0.0600g殼聚糖，加入25.0mLl %醋酸，室溫攪拌Ih，待殼聚糖溶解后，緩慢的滴加3.5mL 1.0moL/mLNaOH，調節pH至5.0，定容到30mL，最后形成2.0mg/mL的殼聚糖溶液。
[0024]3.和厚樸酚磺丁基醚-β_環糊精殼聚糖納米粒的制備
[0025]取3.0mL(2.0mg/mL)殼聚糖溶液于西林瓶中，緩慢的滴加0.5mL_0.83mL和厚樸酚磺丁基醚β環糊精包合物溶液至產生淡藍色乳光，室溫攪拌lh。
[0026]4.體外釋放行為的考察
[0027]本發明采用透析袋法，和厚樸酚磺丁基醚-β-環糊精殼聚糖納米粒在人工淚液中釋藥特性，見圖4。結果表明，和厚樸酸磺丁基醚-β-環糊精殼聚糖納米粒藥物釋放具有一定的緩釋作用。
[0028]5.體內藥動學實驗
[0029]選取10只健康的新西蘭大白兔，隨機分為兩組，每組5只，實驗組以和厚樸酚磺丁基醚-β-環糊精殼聚糖納米粒給藥，對照組以和厚樸酚混懸液給藥，每次給藥50.0yL，分別在給藥后O，I，2，4，6，8及1h取樣，按生物樣品處理后，高效液相法測定和厚樸酚在房水中的濃度，見圖5。結果表明，和厚樸酚磺丁基醚-β-環糊精殼聚糖納米粒給藥后的藥物最高濃度(Cmax)和曲線下面積(AUC)分別是和厚樸酚混懸液給藥后的I.65和I.59倍，能明顯提高和厚樸酚在體內的生物利用度。
【主權項】
1.一種眼部應用的納米粒-和厚樸酚磺丁基醚-β-環糊精殼聚糖納米粒，其特征在于:該載藥納米粒包括和厚樸酸、磺丁基醚-β-環糊精和殼聚糖。該納米粒主要是由和厚樸酸與磺丁基醚-β-環糊精制備成包合物，再與殼聚糖反應得到。2.根據權利要求1所述，其特征在于:和厚樸酚磺丁基醚-β_環糊精殼聚糖納米粒各組分配比關系如下:殼聚糖與磺丁基醚-β-環糊精的質量比為4:3?5。3.根據權利要求1所述，其特征在于:所述納米粒的Zeta電位為25mV?18mV。4.根據權利要求1所述，和厚樸酚磺丁基醚-β_環糊精殼聚糖納米粒的制備方法，包括以下步驟: 步驟(I):和厚樸酚磺丁基醚-β-環糊精包合物的制備 步驟(2):殼聚糖溶液的制備 步驟(3):磁力攪拌下，將步驟(I)中制備的和厚樸酚磺丁基醚-β-環糊精包合物緩慢的滴加到3mL步驟(2)中制備的殼聚糖溶液中，室溫攪拌lh，即得，和厚樸酚磺丁基醚-β-環糊精殼聚糖納米粒。
【專利摘要】本發明公開了眼部用和厚樸酚磺丁基醚-β-環糊精殼聚糖納米粒及其制備方法，該納米粒是通過離子交聯的方法得到，由和厚樸酚，磺丁基醚-β-環糊精，殼聚糖構成。本發明制備的和厚樸酚磺丁基醚-β-環糊精殼聚糖納米粒Zeta電位顯示帶正電荷，能與眼表黏蛋白層中所帶的負電荷靜電結合，延長和厚樸酚在眼表的滯留時間，促進和厚樸酚的吸收，提高其生物利用度，因此，可廣泛應用于眼部給藥系統。
【IPC分類】A61K47/36, A61K47/48, A61P9/10, A61P27/02, A61K31/05, A61K9/14
【公開號】CN105641709
【申請號】
【發明人】張良珂, 鄧鳳, 李靜靜, 張萍
【申請人】重慶醫科大學
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年1月11日