一種磷酸西格列汀晶體及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物化學結晶技術領域。具體涉及一種磷酸西格列汀的單水合物晶 體，還涉及所述晶型的制備方法、其藥物組合物和用途。
【背景技術】
[0002] 磷酸西格列汀由默克公司開發研制，于2006年在墨西哥及美國上市，2007年獲 得歐盟批準用于治療2型糖尿病，其為臨床首個獲得批準用于治療2型糖尿病的二肽基肽 酶-4 (DPP-4)抑制劑，可預防并治療2型糖尿病、高血糖、胰島素抵抗、肥胖和高血壓以及某 些并發癥。目前磷酸西格列汀片已成為美國口服糖尿病藥物的第二大藥物。
[0003] 磷酸西格列汀的作用特點是在刺激胰島素分泌的同時，能減輕饑餓感，而且不會 使體重增加，也不會發生低血糖和水腫現象，適合血糖控制不好且經常發生低血糖的糖尿 病患者使用。
[0004] 磷酸西格列汀的化學名稱是（2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基）-5,6_二氫[1，2,4] 三唑并[4, 3-a ]吡嗪-7 (8H)基]-1-(2, 4, 5-三氟苯基）丁基）-2-胺磷酸鹽，具有如下所 示的化學結構式：
[0005]
[0006] 美國專利US2007/028194公開了含無定型的磷酸西格列汀的組合物，其可從冷凍 干燥磷酸西格列汀水溶液中獲得。與結晶形態相比，無論從化學和物理的角度看，無定型的 物質通常較不穩定。無定型晶型的制備工藝通常不易控制，晶型的穩定性和流動性較差，不 適于制劑應用。
[0007] 美國專利US2006/0287528公開了磷酸西格列汀的3種無水晶型I、II和III，以及 它們與乙醇的無水加合物晶型，但是沒未給出具體的制備方法。其說明書指出：去溶劑化的 無水晶型II是亞穩定的，在約45°C下大約2小時轉化成無水晶型I或III或它們的化合 物；而無水多晶型I和III具有互變關系，無水晶型III是低溫穩定形式，在低于約34°C時 穩定；無水晶型I是高溫穩定形式，高于約34°C時穩定，所以容易導致混晶；其實施例1和2 得到的也均是無水晶型I和III的混晶。混晶的質量標準難以建立，由此混晶的應用也使 得制劑的質量控制困難。另外，其中的結晶溫度高至接近溶劑沸點溫度，干燥溫度高，耗能 耗時，工藝操作較復雜，不利于工業化生產。
[0008] 美國專利US2007/0021430公開了一種無水磷酸西格列汀的晶型IV。晶型IV可以 通過在58°C約8小時加熱磷酸西格列汀單水合物而制得。晶型IV也屬于亞穩狀態，在室溫 下和較潮濕（濕度98% )的情況下會慢慢轉為磷酸西格列汀單水合物。
[0009] 專利W02005003135A公開了一種磷酸西格列汀單水合物晶形，該磷酸西格列汀單 水合物在一般環境條件下是穩定的，但在干燥氮氣流中加熱至高于40°C，其將轉換成脫水 單水合物；且產品容易隨其水分的增加，而導致穩定性下降。該專利報道磷酸西格列汀單水 合物結晶方式為：加入高度研磨的磷酸西格列汀單水合物晶種，從68°C開始，以4°C /小時 的速度降溫到21°c，大約需要12小時；然后再保持過夜。工業化大生產時間周期長，降低 了生產效率；另外，工業化大生產溫度也不容易控制，工藝不穩定，難得到所需要的晶形。
[0010] 美國專利US2015/0087834公開了無水磷酸西格列汀和磷酸西他列汀單水合物的 晶型。其中在制備磷酸西格列汀單水合物過程中采取的結晶方式為在58-60°C加入晶種，然 后冷卻到0-5°C，得到磷酸西格列汀單水合物。沒有具體的結晶過程，且溫度降的較低，工業 化大生產時消耗能量較多。
[0011] 眾所周知，同一藥物的不同晶型往往導致藥物溶解度存在差異，可造成藥物溶出 度和生物利用度的不同，從而影響藥物在體內的吸收利用，繼而使藥物療效產生差異。因 此，不同晶型的溶解度是藥物開發中劑型選擇時關注的首要問題之一，也是藥物能否有效 吸收的關鍵之一。許多藥物往往難溶于水，所以通過篩選不同的晶型改善溶解度，從而提高 其生物利用度和療效具有重要意義。
[0012] 因此，很有必要找到新的、更好穩定性、流動性、溶解性好的磷酸西格列汀晶型，為 大規模制備藥物制劑的工業化生產提供優勢。
【發明內容】
[0013] 本發明所要解決的技術問題是提供一類與現有技術不同的磷酸西格列汀單水合 物的晶體及其制備方法，本發明的目的是提供一種式（I)所示磷酸西格列汀單水合物的晶 型，并提供其制備方法、其藥物組合物和用途。
[0014]
[0015] 用于實現上述目的的技術方案如下：
[0016] 本發明提供一種結構式如式（I)所示的磷酸西格列汀單水合物晶型，使用Cu-Ka 輻射，所述晶型的X-射線粉末衍射圖在衍射角20為16.08±0. 1°、18.68±0. 1°、 24. 16±0. 1°、24. 52±0. 1°、25. 12±0. 1°處有衍射峰。
[0017]所述晶型的X-射線粉末衍射圖進一步在衍射角2 0為17. 20±0.1 °、 19.28±0.1°、20.92±0.1°、25.84±0.1° 處有衍射峰；
[0018] 根據本發明的具體實施方案，所述晶型的X-射線粉末衍射圖如圖1所示；
[0019] 根據本發明的具體實施方案，所述晶型的紅外譜圖如圖2所示；
[0020] 根據本發明的具體實施方案，所述晶型的熱重分析曲線如圖3所示；
[0021] 根據本發明的具體實施方案，所述晶型的差示掃描量熱法曲線如圖4所示；
[0022] 優選地，所述晶型在121. 44~146. 67°C出現第一個熔化峰，在加熱至195. 0~ 200. 01 °C出現第二個熔化峰，在加熱至209. 09~216. 49°C出現第三個熔化峰。
[0023] 所述制備方法包括以下步驟：
[0024] (1)將西格列汀、異丙醇和水混合，滴加磷酸水溶液，加熱至75-80°C，后冷卻至 65-70 〇C ；
[0025] 其中步驟（1)中的西格列汀與磷酸在異丙醇和水存在下反應如下：
[0026]
[0027] 或，
[0028] 將磷酸西格列汀無水合物和/或磷酸西格列汀單水合物、異丙醇和水混合，加熱 至 75-80°C，后冷卻至 65-70°C ;
[0029](2)將步驟（1)得到的溶液冷卻至20_25°C，優選冷卻速率為8_46°C /h，析出白色 固體；
[0030] (3)收集所述步驟（2)析出的白色固體，洗滌，干燥，即得。
[0031] 所述制備方法包括以下步驟：
[0032] (1)將西格列汀、異丙醇和水混合，滴加磷酸水溶液，加熱至75-80°C并溶解，后冷 卻至 65-70°C，攪拌 l_3h ;
[0033] 或，將磷酸西格列汀無水合物和/或磷酸西格列汀單水合物、異丙醇和水混合，加 熱至75-80°C并溶解，后冷卻至65-70°C，攪拌l_3h ;
[0034](2)將步驟⑴得到的溶液冷卻至38_60°C，優選冷卻速率為8_16°C /h，后冷卻至 20-25°C，優選冷卻速率為8-46°C /h，后滴加異丙醇，析出白色固體；
[0035] (3)收集所述步驟（2)析出的白色固體，采用異丙醇-水溶液洗滌，優選洗滌兩次， 真空干燥，即得；
[0036] 優選地，所述步驟（1)中，所述磷酸水溶液的重量百分比濃度為45-85% ;
[0037] 優選地，所述步驟⑴中，所述西格列汀與磷酸的摩爾比為1:1. 15 ;
[0038] 優選地，所述步驟（1)中，在滴加所述磷酸水溶液之前，所述西格列汀、異丙醇和 水的比例為 Ig :2-5ml :0? 9-1. Iml ;
[0039] 優選地，所述步驟（1)中，所述磷酸西格列汀無水合物和/或磷酸西格列汀單水合 物、異丙醇和水的比例為Ig :3-4ml :0. 9-1. 2ml ;
[0040] 優選地，所述步驟（2)中，所述滴加的異丙醇與步驟（1)中所述的西格列汀的比例 為 2. 5 ~7ml :lg ;
[0041] 優選地，所述步驟（2)中，所述滴加的異丙醇與步驟（1)中所述磷酸西格列汀無水 物或單水合物的比例為4~7ml :lg ;
[0042] 優選地，所述步驟（3)中，所述用于洗滌的異丙醇-水溶液中所述異丙醇和水的比 例為（6 ~11ml) :1ml ;
[0043] 優選地，所述步驟（3)中，所述用于洗滌的異丙醇-水溶液與步驟（1)中所述西格 列汀比例的比例為（4~6ml) :lg ;