一種制備瑞舒伐他汀中間體的方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機化學領域，尤其涉及一種藥物中間體，具體來說是一種制備瑞舒 伐他汀中間體4- (4-氟苯基）-6-異丙基-2-硫羰基-1，4-二氫嘧啶-5-碳酸酯的方法。
【背景技術】
[0002] 心血管病是一類嚴重危害人類健康的主要疾病，心腦血管病因主要源于粥狀動脈 硬化，多表現為高血脂，引發冠心病和高血壓。他汀類藥物因其高效和低毒副作用而成為當 今心腦血管藥物的代表品種。其中，瑞舒伐他汀鈣是由阿斯利康公司開發研制，于2002年 在歐洲獲得上市批準的最新他汀類藥物。臨床試驗結果表明：其治療心血管藥物的作用優 于已上市的其他各他汀類藥物（如辛伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀等），是迄今為止最強效 的降脂藥物。是媒體評價的"超級他汀"。
[0003] 瑞舒伐他汀藥物的母核是4-(4-氟苯基）-6_異丙基-2-硫羰基-1，4-二氫啼 啶-5-醋酸酯，其結構式如下式所示，嘧啶環5位上為脂基，再通過官能團化與側鏈進行拼 接。
[0004]
[0005] 根據文獻報道，瑞舒伐他汀母核結構的合成主要是通過在催化劑條件下，利用 bigienlli三組分"一鍋煮法"縮合制備。而催化劑對該反應起到了十分重要的作用，催 化劑的優良直接關乎反應的成敗。2004年，歐洲專利W02004103977A2,2013年，美國專 利U. S. Patent 8, 461，168, 2006年，華東理工大學邵飛，2014年，中國專利CN103951552A、 CN104059024A均報道了該目標化合物的合成，但催化劑昂貴、反應時間長以及產率低等因 素依然是制約其應用的瓶頸。
[0006] 因此，急需開發一種廉價易得、高效及低毒的催化劑，來實現該目標中間體的高效 合成。
【發明內容】
[0007] 針對現有技術中的上述技術問題，本發明提供了 一種制備瑞舒伐他汀中間體 4-(4-氟苯基）-6_異丙基-2-硫羰基-1，4-二氫嘧啶-5-碳酸酯的方法，所述的這種制備 方法解決了現有技術中的制備方法反應時間長、產率低、催化劑價格昂貴的技術問題。
[0008] -種制備瑞舒伐他汀中間體的方法，其特征在于包括如下步驟：
[0009] 1)稱取路易斯酸MgCl2、芳香醛、異丁酰醋酸酯和硫脲，所述的芳香醛的結構式 如下所示，其中，札為-H、-0H、-CH3、-0CH3、-CH(CH3)2、-F、-Cl、
.9 -CF3、-NO2;所述的異丁酰醋酸酯的結構式如下所示，
為-CH3、-CH2CH3，所述的芳香醛、異丁酰醋酸酯和硫脲的摩爾比為1:1~1. 5:1~2. 0,所 述的路易斯酸催化劑的摩爾數為所述的芳香醛、異丁酰醋酸酯和硫脲總的摩爾數的5~ 20% ；
[0010] 2)在一個反應容器中加入芳香醛、異丁酰醋酸酯、硫脲和路易斯酸催化劑MgCl2, 以1，4-二氧六環為溶劑，攪拌升溫至60-100°C，反應8-17h后，反應液經冷卻水洗，萃取， 干燥，過濾，減壓蒸餾，再經柱層析分離可以獲得瑞舒伐他汀中間體4- (4-氟苯基）-6-異丙 基-2-硫羰基-1，4-二氫嘧啶-5-醋酸酯。
[0011] 進一步的，所述路易斯酸催化劑為無水氯化鎂。
[0012] 進一步的，在步驟2)中，采用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥。
[0013] 進一步的，所述的芳香醛和1，4-二氧六環的摩爾體積比為Imol :2~8L。
[0014] 本發明是以路易斯酸MgCl2S催化劑，芳香醛、異丁酰醋酸酯和硫脲三組分為原 料，1，4-二氧六環為溶劑，通過bigienlli縮合制備瑞舒伐他汀中間體的方法；bigienlli 縮合制備瑞舒伐他汀中間體的反應方程式如下：
[0015]
[0016] 其中，札為-H、-OH、-CH3、-0CH3、-CH(CH3) 2、-F、-Cl、-CF3、-N02;R2為-CH3、-CH2CH3。
[0017] 本發明通過調節芳香醛、異丁酰醋酸酯、硫脲、路易斯酸催化劑的比例以及路易斯 酸的種類、反應溫、反應時間以及溶劑，可以選擇性地得到純度較高的瑞舒伐他汀中間體A， 有效的減少甚至沒有化合物B的生成。
[0018] 本發明和已有技術相比，其技術進步是顯著的。本發明使用了廉價易得、綠色的路 易斯酸為催化劑，具有來源廣泛，催化活性高，且易分離和可重復使用的優點，提高了反應 的產率，減少了副產物的生成，且催化劑廉價易得可以重復利用，降低了生產成本，具有較 好的工業化生產前景。
【附圖說明】
[0019] 圖1為本發明實施例1提供的產物A的IH核磁共振譜圖。
[0020] 圖2為本發明實施例1提供的產物B的IH核磁共振譜圖。
[0021] 圖3為本發明實施例3提供的加成產物4c的IH核磁共振譜圖。
[0022] 圖4為本發明實施例3提供的加成產物4d的IH核磁共振譜圖。
[0023] 圖5為本發明實施例3提供的加成產物4e的IH核磁共振譜圖。
[0024] 圖6為本發明實施例3提供的加成產物4f的IH核磁共振譜圖。
[0025] 圖7為本發明實施例3提供的加成產物4g的IH核磁共振譜圖。
[0026] 圖8為本發明實施例3提供的加成產物4h的IH核磁共振譜圖。
[0027] 圖9為本發明實施例3提供的加成產物4i的IH核磁共振譜圖。
[0028] 圖10為本發明實施例3提供的加成產物4j的IH核磁共振譜圖。
[0029] 圖11為本發明實施例3提供的加成產物4k的IH核磁共振譜圖。
[0030] 圖12為本發明實施例3提供的加成產物41的IH核磁共振譜圖。
[0031] 圖13為本發明實施例3提供的加成產物4m的IH核磁共振譜圖。
[0032] 圖14為本發明實施例3提供的加成產物4n的IH核磁共振譜圖。
[0033] 圖15為本發明實施例3提供的加成產物4〇的IH核磁共振譜圖。
[0034] 圖16為本發明實施例3提供的加成產物4p的IH核磁共振譜圖。
[0035] 圖17為本發明實施例3提供的加成產物4q的IH核磁共振譜圖。
[0036] 圖18為本發明實施例3提供的加成產物4r的IH核磁共振譜圖。
[0037] 圖19為本發明實施例3提供的加成產物4s的IH核磁共振譜圖。
[0038] 圖20為本發明實施例3提供的加成產物4t的IH核磁共振譜圖。
[0039] 圖21為本發明實施例3提供的加成產物4u的IH核磁共振譜圖。
【具體實施方式】
[0040] 下面結合實際例子對本發明做進一步描述，本發明的實施例僅用于說明本發明的 技術方案，并非限定本發明。
[0041] 實施例1
[0042] 本實施例以4-氟苯甲醛、異丁酰醋酸甲酯和硫脲為底物，對相關催化劑催化 bigienlli反應的活性進行了確認。
[0043] 在裝有溫度計、冷凝管的三口燒瓶中分別加入4-氟苯甲醛（5. Ommol)、異丁酰醋 酸甲酯（6. Ommol)、硫脲（7. 5mmol)和相應的催化劑（0. 5mmol)，溶劑1，4-二氧六環20mL， 攪拌升溫至90°C，反應12h后，反應液經冷卻水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥，過濾， 減壓蒸餾，再經柱層析（EA/PE= 1:4)分離獲得瑞舒伐他汀中間體4-(4-氟苯基）-6-異丙 基-2-硫羰基-1，4-二氫嘧啶-5-醋酸甲酯。
[0044] 表1顯示了不同催化劑對該反應的影響
[0045]
[0048] 實施例2
[0049] 本實施例以4-氟苯甲醛、異丁酰醋酸甲酯和硫脲為底物，氯化鎂為催化劑，考察 了溶劑與溫度對反應活性的影響。
[0050] 在裝有溫度計、冷凝管的三口燒瓶中分別加入4-氟苯甲醛（5. Ommol)、異丁酰醋 酸甲酯（6. Ommol)、硫脲（7. 5mmol)和氯化鎂（0. 5mmol)，加入相應的溶劑（20mL)，攪拌升 溫至指定的溫度，反應12h后，反應液經冷卻水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥，過濾， 減壓蒸餾，再經柱層析（EA/PE= 1:4)分離獲得瑞舒伐他汀中間體4-(4-氟苯基）-6-異丙 基-2-硫羰基-1，4-二氫嘧啶-5-醋酸甲酯。
[0051] 表2顯示了溶劑與反應溫度對該反應的影響
[0055] 實施例3
[0056] 本實施例以芳香醛、異丁酰醋酸酯和硫脲為底物，氯化鎂為催化劑，通過改變底物 的R基團來考察反應條件的穩定性。
[0057] 在裝有溫度計、冷凝管的三口燒瓶中分別加入芳香醛（5. 0_〇1)、異丁酰醋酸酯 (6. Ommol)、硫脲（7. 5mmol)和氯化鎂（0. 5mmol)，溶劑1，4-二氧六環20mL，攪拌升溫至 90°C，經TLC跟蹤至反應完全，反應液經冷卻水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥，過濾， 減壓蒸餾，再經柱層析（EA/PE= 1:4)分離獲得瑞舒伐他汀中間體4-(4-氟苯基）-6-異丙 基-2-硫羰基-1，4-二氫嘧啶-5-醋酸甲酯。
[0058] 表3顯示了該反應條件對不同反應底物的穩定性
[0062] 上述方案僅為本發明的優選技術方案，但本發明的保護范圍并不局限于此，根據 本發明的技術方案所做的等效方案，均屬于本發明的保護范圍。
【主權項】
1. 一種制備瑞舒伐他汀中間體的方法，其特征在于包括如下步驟： 1) 稱取路易斯酸MgCl2、芳香醛、異丁酰醋酸酯和硫脲，所述的芳香醛的結構式如 下所示，其中，&為-H、-OH、-CH3、-0CH 3、-CH(CH3)2、-F、-C1、- CF3、-NO2;所述的異丁酰醋酸酯的結構式如下所示，R2 為-CH3、-CH2CH3，所述的芳香醛、異丁酰醋酸酯和硫脲的摩爾比為1:1~1. 5:1~2. 0,所 述的路易斯酸催化劑的摩爾數為所述的芳香醛、異丁酰醋酸酯和硫脲總的摩爾數的5~ 20% ； 2) 在一個反應容器中加入芳香醛、異丁酰醋酸酯、硫脲和路易斯酸催化劑MgCl2，以 1，4-二氧六環為溶劑，攪拌升溫至60-KKTC，反應8-17h后，反應液經冷卻水洗，萃取，干 燥，過濾，減壓蒸餾，再經柱層析分離可以獲得瑞舒伐他汀中間體4-(4-氟苯基）-6-異丙 基-2-硫羰基-1，4-二氫嘧啶-5-醋酸酯。2. 根據權利要求1所述的一種制備瑞舒伐他汀中間體的方法，其特征在于：所述路易 斯酸催化劑為無水氯化鎂。3. 根據權利要求1所述的一種制備瑞舒伐他汀中間體的方法，其特征在于：在步驟2) 中，采用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥。4. 根據權利要求1所述的一種制備瑞舒伐他汀中間體的方法，其特征在于：所述的芳 香醛和1，4-二氧六環的摩爾體積比為Imol :2~8L。
【專利摘要】本發明一種制備瑞舒伐他汀中間體的方法，稱取路易斯酸MgCl2、芳香醛、異丁酰醋酸酯和硫脲，芳香醛、異丁酰醋酸酯和硫脲的摩爾比為1:1~1.5:1~2.0，路易斯酸催化劑的摩爾數為芳香醛、異丁酰醋酸酯和硫脲總的摩爾數的5~20%；在一個反應容器中加入芳香醛、異丁酰醋酸酯、硫脲和路易斯酸催化劑MgCl2，以1,4-二氧六環為溶劑，攪拌升溫，反應完全后，反應液經冷卻水洗，萃取，干燥，過濾，減壓蒸餾，再經柱層析分離可以獲得瑞舒伐他汀中間體4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-硫羰基-1,4-二氫嘧啶-5-醋酸酯。本發明可以得到純度較高的瑞舒伐他汀中間體，且催化劑廉價易得，可以重復利用，降低了生產成本。
【IPC分類】C07D239/22
【公開號】CN105175345
【申請號】
【發明人】余焓, 杭智軍, 韓生, 祝俊, 蔣繼波
【申請人】上海應用技術學院
【公開日】2015年12月23日
【申請日】2015年9月22日