一種淫羊藿苷h1晶型、其制法和其藥物組合物與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其設(shè)及一種淫羊蕾巧化晶型、其制法和其藥物 組合物與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 多晶型現(xiàn)象是指固體物質(zhì)W兩種或兩種W上的不同空間排列方式，形成的具有不 同物理化學(xué)性質(zhì)的固體狀態(tài)的現(xiàn)象。在藥物研究領(lǐng)域，多晶型包括了有機(jī)溶劑化物、水合物 等多組分晶體形式。
[0003] 藥物多晶型現(xiàn)象在藥物開發(fā)過程中廣泛存在，是有機(jī)小分子化合物固有的特 性。理論上小分子藥物可W有無限多的晶體堆積方式-多晶型，研究表明，藥物多晶型的 發(fā)現(xiàn)數(shù)量與其投入的研究的時(shí)間和資源成正比例。如世界上迄今為止銷售額最高的藥 物-Lipitor，申請專利保護(hù)的晶型就多達(dá)35種。多晶型現(xiàn)象不光受到分子本身的空間結(jié)構(gòu) 和官能基團(tuán)性能，分子內(nèi)和分子間的相互作用等內(nèi)在因素的控制，它還受藥物合成工藝設(shè) 計(jì)、結(jié)晶和純化條件、制劑輔料選擇、制劑工藝路線和制粒方法、W及儲存條件、包裝材料等 諸方面因素的影響。不同晶型具有不同的顏色、烙點(diǎn)、溶解、溶出性能、化學(xué)穩(wěn)定性、反應(yīng)性、 機(jī)械穩(wěn)定性等，該些物理化學(xué)性能或可加工性能有時(shí)直接影響到藥物的安全、有效性能。因 此，晶型研究和控制成為藥物研發(fā)過程中的重要研究內(nèi)容。
[0004] 晶型研究包括晶體發(fā)現(xiàn)和晶型優(yōu)選的兩個(gè)階段，在晶體發(fā)現(xiàn)階段，主要采用多種 結(jié)晶手段，如烙融結(jié)晶、溶液揮發(fā)、快速冷卻和混懸法的結(jié)晶方法，通過改變結(jié)晶條件、溶 劑、溫度、速度和混懸溶劑比例等影響藥物結(jié)晶的外部因素，采用高通量樣品制備平臺，同 時(shí)制備數(shù)百次結(jié)晶試驗(yàn)，運(yùn)用微量樣品制備技術(shù)和分析測試手段，制備和發(fā)現(xiàn)新的晶型。 在晶型優(yōu)選階段，要對于新的晶型工藝放大和制備條件摸索，采用多種固體表征手段，如 X-射線衍射，固體核磁共振，拉曼光譜，紅外光譜等手段晶型晶體表征，另外，要采用DSC、 TGA、DVS、HPLC等對晶型進(jìn)行物化性能研究，比較不同晶型的吸濕性、化學(xué)穩(wěn)定、物理狀態(tài)穩(wěn) 定性、可加工性等進(jìn)行研究。最后選擇最為優(yōu)選的固體形態(tài)進(jìn)行開發(fā)。
[0005] 淫羊蕾巧（Icariin)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0006]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種淫羊藿苷Hl晶型，其特征在于：所述晶型為水合物晶型，所述晶型使用Cu-K α 射線測量得到的X-射線粉末衍射以2 Θ角度表示的衍射角在4.92°，7. 04°，7. 84°， 8.34°，13.03°，21. 87。處具有特征峰。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種淫羊藿苷Hl晶型，其特征在于：所述晶型使用Cu-Ka 射線測量得到的X-射線粉末衍射以2 Θ角度表示的衍射角在5.86°，9.74°，12. 23°， 13.96°，14.53 °，15.56 °，16.44 °，17.37 °，17.81 °，18.58 °，19.02 °，19.41 °， 19.96°，20.51 °，20.90 °，21.29 °，22.90 °，23.55 °，24.52 °，24.91 °，25.46 °， 29. 68°處具有特征峰。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種淫羊藿苷Hl晶型，其特征在于：所述晶型的含水量隨相對 濕度的改變而改變，在相對濕度為0-95%范圍內(nèi)，其含水量的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)在0-6 %，所述晶 型為非計(jì)量比水合物晶型。
4. 如權(quán)利要求1所述的一種淫羊藿苷Hl晶型，其特征在于：所述晶型為 正交晶系，空間群為PZjj1，當(dāng)不對稱單元中含有0.5個(gè)水分子時(shí)，晶胞參數(shù)為 a=9.8110(8)A;b=22.8991(16)A;c=30.999(2)A; α = β = γ = 90。，晶胞體積 為6964.5 ( 9 ) A3:當(dāng)不對稱單元中含有1個(gè)水分子時(shí)，晶胞參數(shù)為a=9.6738(2) A; b=22.7931(5)A; c=30.9469(6)A; α = β = γ = 90。，晶胞體積為 6823.7 ( 2 ) A\
5. 如權(quán)利要求1所述的一種淫羊藿苷Hl晶型，其特征在于：所述晶型在相對濕度 0-95%范圍內(nèi)，其X-射線粉末衍射保持不變。
6. 如權(quán)利要求1所述的一種淫羊藿苷Hl晶型，其特征在于：所述晶型的差示掃描量熱 分析圖譜在185±1°C有特征吸熱峰，在247±1°C有特征熔融分解峰。
7. 如權(quán)利要求1所述的一種淫羊藿苷Hl晶型，其特征在于：所述晶型的紅外圖譜至 少在 3384cm \ 2924cm \ 1651cm \ 1596cm \ 1486cm \ 1438cm \ 1259cm \ 1074cm 1 處具有特 征峰；所述晶型的拉曼圖譜至少在 1656〇11' 1607〇11' 1564〇11' 1371〇11' OlOcnT1, 1265cnT \ 1181cm \ 1142cm \ 986cm \ 959cm 1處具有特征峰。
8. -種淫羊藿苷Hl晶型的制備方法，其特征在于：所述制備方法包括以下步驟：將淫 羊藿苷溶解于單一溶劑或混合溶劑中，在室溫下混懸，離心，取離心后的固體，真空干燥或 是在溫度為l〇〇°C以上揮干，即得淫羊藿苷Hl晶型；其中，所述單一溶劑為甲醇、乙醇、異丙 醇、異戊醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、硝基甲烷、乙酸乙酯、甲基異丁醚、甲基異丁基酮、甲苯、 正己烷、正庚烷、乙醚、二氯甲烷、氯仿或水；所述混合溶劑為上述溶劑中的兩種或兩種以上 按照任意比例混合制成。
9. 一種藥物組合物，其特征在于：所述藥物組合物包括權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的淫 羊藿苷Hl晶型和藥學(xué)上可接受的載體。
10. 如權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的淫羊藿苷Hl晶型在免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤組織疾病、生 殖系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、骨組織疾病、心血管系統(tǒng)疾病及精神系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng) 用。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種淫羊藿苷H1晶型、其制法和其藥物組合物與應(yīng)用，所述晶型通過X-射線粉末衍射圖進(jìn)行表征；其制備方法為：將淫羊藿苷用單一溶劑或混合溶劑溶解，室溫混懸，離心后的固體真空干燥或100℃以上揮干，即得；所述藥物組合物包括淫羊藿苷H1晶型和藥學(xué)上可接受的載體；淫羊藿苷H1晶型在防治免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤組織疾病、生殖系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、骨組織疾病、心血管系統(tǒng)疾病及精神系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供的一種淫羊藿苷H1晶型，其制備方法操作簡單，結(jié)晶過程易于控制，結(jié)晶度高，且晶型的重現(xiàn)性好，具有良好的穩(wěn)定性。
【IPC分類】A61P19-08, A61P35-00, A61P15-00, C07H17-07, A61K31-7048, A61P37-00, A61P9-00, C07H1-00, A61P5-00, A61P25-00
【公開號】CN104829667
【申請?zhí)枴緾N201510259922
【發(fā)明人】朱理平, 梅雪鋒, 賈麗娜, 王建榮, 張奇
【申請人】諸城市浩天藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2015年5月20日