用于美登醇酰化的改進的方法
【專利說明】用于美登醇酰化的改進的方法
[0001] 相關申請的引用
[0002] 本申請根據美國法典第35篇第119條（e)款要求2012年9月26日提交的美國臨 時申請No. 61/705, 731的申請日的權益，該臨時申請的全部內容以引用方式并入本文中。 發明領域
[0003] 本發明是一種用于制備類美登素及其抗體偶聯物的合成中的中間體的改進的方 法。
[0004] 發明背景
[0005] 類美登素是高度細胞毒性化合物，包括美登醇和美登醇的C-3酯（美國專利 No. 4, 151，042)，如下所示：
【主權項】
1. 一種制備由下式表示的化合物的方法：
其中R1為氫、任選取代的Cl-Cio烷基或氨基酸側鏈，條件是，如果所述氨基酸側鏈具 有反應性官能團，則所述反應性官能團被任選地保護；并且R2為氫或任選取代的Cl-ClO烷 基，所述方法包括： 使美登醇與N-羧基酸酐在另外包含堿和干燥劑的反應混合物中反應，其中所述N-羧 基酸酐由下式表示：
從而形成所述式（I)化合物。
2. 根據權利要求1所述的方法，其中所述式⑴化合物由下式表示：
并且所述N-羧基酸酐由下式表示：
3. 根據權利要求1或2所述的方法，其中所述反應混合物還包含路易斯酸。
4. 根據權利要求3所述的方法，其中所述路易斯酸選自三氟甲磺酸鋅、氯化鋅、溴化 鎂、三氟甲磺酸鎂、三氟甲磺酸銅、溴化銅（II)、氯化銅（II)和氯化鎂。
5. 根據權利要求3所述的方法，其中所述路易斯酸為三氟甲磺酸鋅。
6. 根據權利要求1-5中任一項所述的方法，其中還包括在美登醇與所述N-羧基酸酐反 應后使所述反應混合物與含有碳酸氫鹽或碳酸鹽的水溶液接觸或使所述反應混合物與金 屬清除劑接觸。
7. -種制備由下式表示的化合物的方法：
其中R1為氫、任選取代的Cl-ClO烷基或氨基酸側鏈，條件是，如果所述氨基酸側鏈具 有反應性官能團，則所述反應性官能團被任選地保護；并且R2為氫或任選取代的Cl-ClO烷 基，所述方法包括： a) 使美登醇與N-羧基酸酐在另外包含堿的反應混合物中反應，其中所述N-羧基酸酐 由下式表示：
從而形成所述式（I)化合物； b) 使來自步驟a)中的所述反應混合物的未反應的N-羧基酸酐與親核試劑反應。
8. 根據權利要求7所述的方法，其中所述式⑴化合物由下式表示：
并且所述N-羧基酸酐由下式表示：
9. 根據權利要求7或8所述的方法，其中步驟a)中的所述反應混合物還包含路易斯 酸。
10. 根據權利要求9所述的方法，其中所述路易斯酸選自三氟甲磺酸鋅、氯化鋅、溴化 鎂、三氟甲磺酸鎂、三氟甲磺酸銅、溴化銅（II)、氯化銅（II)和氯化鎂。
11. 根據權利要求10所述的方法，其中所述路易斯酸為三氟甲磺酸鋅。
12. 根據權利要求7-11中任一項所述的方法，其中步驟a)中的所述反應混合物還包含 干燥劑。
13. 根據權利要求7-12中任一項所述的方法，其中所述親核試劑為水或醇。
14. 根據權利要求13所述的方法，其中所述親核試劑為醇。
15. 根據權利要求14所述的方法，其中所述醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或叔丁醇。
16. 根據權利要求9-15中任一項所述的方法，其中所述方法還包括在步驟b)之后使所 述反應混合物與含有碳酸氫鹽或碳酸鹽的水溶液接觸或使所述反應混合物與金屬清除劑 接觸。
17. 根據權利要求1-16中任一項所述的方法，其還包括使所述式（I)化合物在縮合劑 的存在下與具有式R3COOH的羧酸，或與具有式R 3COX的活化的羧酸反應，以形成由下式表示 的化合物：
其中R3為烷基或取代的烷基，并且X為離去基團。
18. 根據權利要求17所述的方法，其中X為鹵素離子、烷氧基、芳氧基、咪挫、任選地被 硝基或氯化物取代的-S-苯基，或-0C0R，其中R為直鏈Cl-ClO烷基、支鏈Cl-ClO烷基、 環狀C3-C10烷基或Cl-ClO烯基。
19. 根據權利要求17所述的方法，其中-COX為反應性酯。
20. 根據權利要求17所述的方法，其中R3為-Y - S-SR4，其中Y為Cl-ClO亞烷基，并且 &為Cl-ClO烷基、芳基或雜芳基（吡啶基）。 21 ·根據權利要求20所述的方法，其中Y為-CH2CH2-或-CH2CH 2C (CH3) 2_，并且&為-CH 3。
22. 根據權利要求20或21所述的方法，其還包括使所述式（III)化合物與還原劑反應 以形成由下式表示的化合物：
23. 根據權利要求17所述的方法，其中R 3為-L-E ;
X'為鹵素離子； η 為 2、3、4、5 或 6 ; m為0或1至20的整數；并且 q為0或1。
24. 根據權利要求23所述的方法，其中L為-(CH 2)n-。
25. 根據權利要求24所述的方法，其中η為5。
26. 根據權利要求23所述的方法，其中L為
27. 根據權利要求26所述的方法，其中η為4并且m為3。
28. 根據權利要求23所述的方法，其中R 3由下式之一表示：
29. 根據權利要求17-28中任一項所述的方法，其中所述縮合劑為碳二亞胺脲鑰、活性 醋、鱗鐵、2-烷基-1-烷基幾基_1，2 - 二氛陸琳、2-烷氧基燒氧幾基-1，2- 二氛陸琳或 氯甲酸烷基酯。
30. 根據權利要求29所述的方法，其中所述縮合劑為碳二亞胺。
31. 根據權利要求30所述的方法，其中所述縮合劑為N-(3-二甲基氨丙基）-N'_乙基 碳二亞胺鹽酸鹽。
32. 根據權利要求1-31中任一項所述的方法，其中R i為天然存在的氨基酸的側鏈，條 件是，如果所述側鏈具有官能團，則所述官能團被任選地保護；并且馬為甲基。
33. 根據權利要求32所述的方法，其中R1S甲基。
34. 根據權利要求1-33中任一項所述的方法，其中所述堿為三烷基胺、金屬醇鹽、烷基 金屬、芳基金屬、金屬氫化物、金屬氨化物或硅基酰胺。
35. 根據權利要求34所述的方法，其中所述堿為三烷基胺。
36. 根據權利要求35所述的方法，其中所述三烷基胺為二異丙基乙胺。
37. 根據權利要求1-6和12-36中任一項所述的方法，其中所述干燥劑為分子篩、硫酸 鈉、硫酸鈣、氯化鈣或硫酸鎂。
38. 根據權利要求37所述的方法，其中所述干燥劑為分子篩。
39. 根據權利要求37或38所述的方法，其中所述干燥劑呈顆粒狀珠或粉末的形式。
【專利摘要】本發明公開了一種通過在干燥劑的存在下使美登醇與氨基酸的N-羧基酸酐(NCA)反應來制備由下式表示的美登醇的氨基酸酯的方法。本發明還公開一種制備美登醇的氨基酸酯的改進的方法，其中在美登醇與氨基酸的N-羧基酸酐之間的反應完成后向反應混合物中添加親核試劑。
【IPC分類】C07D498-18
【公開號】CN104768955
【申請號】CN201380049853
【發明人】W·C·威迪遜, R·Y·趙
【申請人】伊繆諾金公司
【公開日】2015年7月8日
【申請日】2013年9月26日
【公告號】CA2884873A1, EP2900676A1, US9012629, US20140142297, US20150191488, WO2014052537A1