一種包含奧達特羅和環索奈德的藥物組合物及其用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及奧達特羅或其藥學上可接受的鹽聯合吸入環索奈德藥物組合物，用于 呼吸道疾病或其癥狀的治療或預防治療，尤其是那些伴隨阻塞或炎癥的疾病如慢性阻塞性 肺病（COPD)或哮喘的治療。
[0002] 發明背景
[0003] 支氣管哮喘，在工業化國家中影響多達10%的個體，其特征在于支氣管收縮，慢性 支氣管炎，氣道反應過度，和粘膜水腫。氣道改造和改變的非膽堿能、非腎上腺素能神經傳 遞可以引起不可逆的氣道阻塞和肺功能減退。在過去20年中支氣管炎哮喘作為全世界的 主要公眾健康問題出現。盡管數據表明目前的哮喘治療導致死亡率有限的降低，但其持續 作為重要的健康護理問題，其仍然是全世界可預防的住院治療的主導原因之一。隨著哮喘 發病率的提高，與該疾病相關的成本也顯著提高。
[0004] 慢性阻塞性疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, C0PD)是一種進行 性疾病，包括慢性咳嗽、咳痰、勞累性的呼吸困難和明顯的可逆或不可逆的氣流進行性減少 等一系列癥狀。盡管coro是呼吸道疾病死亡的主導原因，并使人們漸漸認識到其是公眾健 康問題的核心所在，coro上升的死亡率和大部分心血管疾病死亡率的下降成為公眾最為關 心的問題。此外，coro給公眾和社會增添了顯著的經濟負擔。
[0005] 目前，患者存在氣道炎癥是誘發哮喘的主要原因之一。哮喘的病理生理學涉及分 子和細胞相互作用的復雜機理，盡管每個單位因素的影響在患者與患者之間很可能是不同 的，其取決于環境和刺激效果。哮喘表型發展中的主要參與者包括引發刺激物如過敏原本 身，細胞如上皮細胞和肥大細胞，這些細胞產生包括IL-5, GM-CSF，IL-3, IL-4和IL-13的 多種細胞因子和趨化因子如嗜酸細胞活化趨化因子，粘附分子等。哮喘炎癥和免疫機理方 面的研究進展已表明許多潛在的治療手段可以防止或逆轉哮喘中基礎性的異常反應。
[0006] 目前的治療和預防方法均聚焦于coro患者肺功能的改善。藥物治療仍是治療哮 喘的主要手段。患者可利用短效和長效吸入β 2-腎上腺素能受體激動劑。目前短效β 2-腎 上腺素能受體激動劑基于按需使用來用于癥狀的快速緩解。近些年來，長效的吸入β 2-腎 上腺素能受體激動劑在哮喘控制中具有日益提高的作用，尤其是針對中重度的哮喘患者。
[0007] 環索奈德（ciclesonide)，化學名為16 α，17_[ (IR)-環己基亞甲二氧 基]-11 β，21-二羥基孕-1，4-二烯-3, 20-二酮-21-(2-甲基-氧代丙酮）。是一種具有 高效局部抗炎作用的糖皮質激素，能增強內皮細胞、平滑肌細胞和溶酶體膜的穩定性，抑制 免疫反應，降低抗體合成，使組胺等變態反應活性介質的釋放減少、活性降低，并能減輕抗 原抗體結合時激發的酶促過程，抑制支氣管收縮物質的合成和釋放。是一種可定位活化、吸 入用新一代皮質類固醇抗哮喘藥，用于治療成人及4歲以上兒童和青少年不同程度的哮喘 以及過敏性鼻炎。
[0008] 環索奈德直接進入肺部，達到定位活化，具有理想吸入型皮質類固醇藥的眾多特 征，包括與糖皮質激素受體的高親和力、更好局部抗炎活性和持久作用，完全的首過效應和 血漿蛋白的高結合率均有利更好發揮藥效和減少全身不良反應。對于輕至中度哮喘病人 160 μ g，每日一次可達良好控制。臨床數據顯示較其它吸入型皮質類固醇藥更好安全性，包 括局部副作用事件減少和沒有皮質醇抑制作用。環索奈德是哮喘病人又一個行之有效的治 療選擇。
[0009] 奧達特羅（Olodaterol)是一種新型選擇性速效β 2-腎上腺能受體激動劑，化 學名為6-羥基-8_[(1R)-1-羥基-2-[[2-(4-甲氧基苯）-1，1_二甲基乙基]氨基]乙 基]-2Η-1，4-苯并噁嗪-3 (4Η)-酮，對β 2-腎上腺能受體（簡稱β 2-受體）的選擇性高， 起效迅速，半衰期長、超過12h，可維持24h的支氣管擴張作用。
【發明內容】
[0010] 現已發現，通過奧達特羅或其藥學上可接受的鹽和環索奈德進行聯合治療，即二 者的組合產品，可以在治療炎性或阻塞性氣道疾病時獲得出人意料的治療益處，特別是協 同的治療益處。例如，與單獨使用奧達特羅或環索奈德進行治療相比，使用該聯合療法，即 二者的組合產品具有顯著的抗炎作用，和支氣管松弛、膨脹作用；良好的生物利用度，如提 高環索奈德的生物利用度；可以明顯降低達到給定治療效果所需的劑量，從而大大減少了 可能的不利副作用，并對患者長期治療具有較好的適應性。
[0011] 本發明的目的在于提供一種具有顯效快，使用方便的治療哮喘和慢性阻塞性肺病 (COPD)的藥物組合物。本發明的另一目的在于提供本發明藥物組合物的制備方法。本發明 的藥物組合物包括以下兩種活性成分：
[0012] (1)第一種活性成分為奧達特羅，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物；
[0013] (2)第二種活性成分為環索奈德；
[0014] 其中，奧達特羅藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、磷酸 鹽、苯磺酸鹽、枸櫞酸鹽、或琥珀酸鹽。
[0015] 上述的藥物組合物，包含的奧達特羅的日劑量為1?10 μ g，環索奈德的日劑量為 80 ?320 μ g。
[0016] 優選地，包含的奧達特羅的日劑量為1?5μ g，環索奈德的日劑量為80? 160 μ g〇
[0017] 更有選地，包含的奧達特羅的日劑量為2. 5 μ g，環索奈德的日劑量為160 μ g。
[0018] 上述藥物，可以是局部應用的環索奈德和奧達特羅或其藥學上可接受的鹽。
[0019] 上述藥物，可以是可吸入噴霧劑、氣霧劑或粉霧劑。
[0020] 在特別優選的實施方案中，該藥物可以通過定量吸入器（MDI)的形式使用。
[0021] 上述藥物，活性物質存在于固定或自由組合中，用于與賦形劑一起，適于吸入應用 的藥物形式中同時、順次或分開給藥。
[0022] 上述藥物，在制備成藥物制劑時可以包含一種或多種藥學可接受的賦形劑，例如： 拋射劑、共溶劑、填充劑、非揮發性組分、緩沖劑/pH調節劑、表面活性劑、防腐劑、絡合劑、 抗氧化劑或它們的組合。
[0023] 粉霧劑制備方法如下：在室溫條件下，取微粉化的環索奈德和奧達特羅混勻；取 干燥后并微粉化的乳糖，與上述粉末混勻，然后將該粉末填充到灌裝機中制成粉霧劑。
[0024] 噴霧劑制備方法如下：在室溫條件下，取環索奈德和奧達特羅加入溶劑中混勻配 料，灌裝制成噴霧劑。
[0025] 氣霧劑制備方法如下：在室溫條件下，取環索奈德，和奧達特羅加入溶劑中混勻配 料，加入拋射劑混勻，攪拌，灌裝制成氣霧劑。
【具體實施方式】
[0026] 在以下實施例中將進一步舉例說明本發明。
[0027] 本發明藥物組合物的制備方法，其具體步驟如下：在室溫條件下，取處方量微粉化 的環索奈德和奧達特羅，取干燥后并微粉化的乳糖，與上述粉末混勻，然后將該粉末填充到 灌裝機中制成粉霧劑。本發明根據需要還可以制成噴霧劑，氣霧劑等制劑形式。
[0028] 實施例1、粉霧劑表1
[0029]
【主權項】
1. 一種藥物組合物，其特征在于其活性成分是奧達特羅或其藥學上可接受的鹽和環索 奈德，其中奧達特羅藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、磷酸鹽、 苯磺酸鹽、枸櫞酸鹽、或琥珀酸鹽；所述的奧達特羅的日劑量為1?10 μ g，環索奈德的日劑 量為80?320 μ g。
2. 根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的奧達特羅藥學上可接受的鹽 為鹽酸鹽，奧達特羅的日劑量為1?5μ g，環索奈德的日劑量為80?160μ g。
3. 根據權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述的奧達特羅的日劑量為 2. 5 μ g，環索奈德的日劑量為160 μ g。
4. 一種治療呼吸道疾病的藥物，其特征在于包含局部應用的環索奈德和奧達特羅或其 藥學上可接受的鹽，其中奧達特羅藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬 酸鹽、磷酸鹽、苯磺酸鹽、枸櫞酸鹽、或琥珀酸鹽；所述的奧達特羅的日劑量為1?10 μ g,環 索奈德的日劑量為80?320 μ g。
5. 根據權利要求4所述的藥物，其特征在于所述的奧達特羅藥學上可接受的鹽為鹽酸 鹽，奧達特羅的日劑量為2. 5 μ g，環索奈德的日劑量為160 μ g。
6. 根據權利要求4或5所述的藥物，其特征在于其制備方法如下：在室溫條件下，取環 索奈德和奧達特羅，加入一種或多種藥學可接受的賦形劑混勻，按常規工藝制成可吸入噴 霧劑、氣霧劑或粉霧劑。
7. 根據權利要求4或5所述的藥物，其中，活性物質奧達特羅或其藥學上可接受的鹽和 環索奈德存在于固定或自由組合中，用于與賦形劑一起，適于吸入應用的藥物形式中同時、 順次或分開給藥。
8. 根據權利要求4或5所述的藥物，其以定量吸入器的形式使用。
9. 根據權利要求6或7所述的藥物，其特征在于所述的賦形劑為拋射劑、共溶劑、填充 齊U、非揮發性組分、緩沖劑/PH調節劑、表面活性劑、防腐劑、絡合劑、抗氧化劑或它們的組 合。
10. 根據權利要求1所述的組合物在制備治療哮喘或或鼻炎COPD的藥物中的應用。
【專利摘要】本發明公開了一種奧達特羅或其藥學上可接受的鹽和環索奈德的藥物組合物，其可制成可吸入的噴霧劑、氣霧劑或粉霧劑。該組合物藥物具有協同作用，可減少不良反應的發生，是快速緩解哮喘和COPD各種急性發作的理想措施，是解決支氣管痙攣、改善缺氧的重要治療手段，且操作簡便，安全可靠。
【IPC分類】A61K31-538, A61P11-02, A61P11-00, A61K31-58, A61P11-06
【公開號】CN104546861
【申請號】CN201510014898
【發明人】段希福
【申請人】段希福
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2015年1月13日