利用氣體鼓泡進行的醛糖內酯、醛糖二酸內酯和醛糖二酸雙內酯的合成的制作方法

專利名稱:利用氣體鼓泡進行的醛糖內酯、醛糖二酸內酯和醛糖二酸雙內酯的合成的制作方法
技術領域：
本發明涉及由醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸內酯或其鹽生成內酯或者雙內酯的方法。該方法包括在溶劑混合物中，脫水環化含有5～8個碳原子的醛糖酸、5～8碳原子的醛糖二酸或者5～8個碳原子的醛糖二酸內酯或者其混合物的反應混合物，和通過氣體鼓泡除去水。
背景技術：
基本來源于可再生碳水化合物資源的內酯和雙內酯是高度官能化的單體，它們可以用作合成中間體、手性原料、酶抑制劑和聚合物合成單體。
醛糖二酸和醛糖酸是醛糖碳水化合物的氧化衍生物。當僅僅醛糖的醛基得到氧化時，醛糖酸得到形成。如果醛糖的醛基和末端醇都得到氧化，那么醛糖二酸得到形成。其內酯和雙內酯可以由這些酸經脫水環化形成，所述反應一般在真空下通過加熱母體醛糖酸或者醛糖二酸進行(Hirasaka，Y.；Umemoto，K.Chem.Pharm.Bull.1965，13，325-329)。近期出版物和專利表明該工藝已經多年沒有得到改進了(U.S.專利No.6,049,004)。即使在真空下進行加熱，向期望內酯的轉化也通常是不完全的(Conchie，J.；Hay，A.J.；Strachan，I.；Levvy，G.A.Biochem.J.1967，102，929-941)，需要通過重結晶(Isbell，H.S.；Frush，H.L.Bur.Standards J.Research 1933，11，649-664)或者柱色譜對期望的內酯進行純化。此外，在真空下進行的加熱通常會由于熱分解而產生雜質。
Hashimoto等人(Hashimoto，K.等人，Makromol.Chem.，RapidCommun.1990，11，393-396)公開了通過在二氧六環中對葡糖二酸重復進行冷凍干燥而進行的D-葡糖二酸-1，4:6，3-雙內酯的合成。
Berends和Konings公開了使用1-丁醇以通過共沸除去水合成醛糖內酯的方法(Berends，W.；Konings，J.Rec.Trav.Chim.1955，74，1365-1370)，但是該方法受形成丁酯副產品的困擾。雖然已知的方法可能適用于形成數克至數十克的物質，但是對于制備數十至數千磅的物質而言，這些方法是不切實用的。非溶劑方法所需要的高真空、長停留時間和高基質表面積都是大規模實施這些方法的障礙。
由此，需要相對于先前報道方法，可以以較大規模實施并且還可以形成少量降解副產品的方法。
發明概述本發明提供了制備內酯或者雙內酯的方法，該方法包括脫水環化含有5～8個碳原子的醛糖酸、5～8個碳原子的醛糖二酸或者5～8個碳原子的醛糖二酸內酯或者其混合物的反應混合物，其中所述反應混合物包括溶劑混合物和約10～90重量％的固體，其中所述溶劑混合物含有約5～約100體積％的水，并且其中通過氣體鼓泡將水除去。優選所述氣體為惰性氣體。現已驚人地發現，有賴于脫水環化的本發明方法可以在含水介質中進行，并且水的除去可以通過氣體鼓泡得到實現。
本發明的一方面為制備內酯或者雙內酯的方法，包括a)提供反應混合物，其中包括i)溶劑混合物，其中基于溶劑混合物的總體積，含有約95～約0體積％的非水溶劑和約5～約100體積％的水；和ii)原料，其中含有一種或者多種選自5～8個碳原子的醛糖酸、5～8個碳原子的醛糖二酸和5～8個碳原子的醛糖二酸內酯的化合物；b)任選加熱上述反應混合物；c)通過減壓從反應混合物中除去任何非水溶劑，從而形成基本上不含非水溶劑的混合物；d)任選將基本上不含非水溶劑的混合物調節至固體濃度為約10～約90重量％；和e)在進行加熱和任選進行攪拌的同時，通過使惰性氣體流通過該基本上不含非水溶劑的混合物，對基本上不含非水溶劑的混合物進行鼓泡。
在一些實施方案中，所述反應混合物包括醛糖二酸和一種或者多種相應醛糖二酸內酯或者醛糖二酸雙內酯的平衡混合物，或者包括醛糖酸和相應醛糖內酯的平衡混合物。在一些實施方案中，所述醛糖二酸為葡糖二酸。在一些實施方案中，所述醛糖酸為葡糖酸。
在一些實施方案中，所述醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸內酯含有一個或者多個受保護的羥基。所述羥基可以被保護為醚、縮醛、羧酸酯或者磺酸酯。
在一些實施方案中，所述5～8個碳原子的醛糖酸、5～8個碳原子的醛糖二酸或者5～8個碳原子的醛糖二酸內酯為其光學異構體構型的D型、L型、外消旋混合物或者非外消旋混合物。所述反應混合物還可以含有具有平面對稱性的醛糖二酸，并且由此其僅僅以內消旋構型存在。
在一些實施方案中，所述醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸內酯由相應的I族、II族或者銨鹽或者其混合物在原位通過酸化形成。所述鹽可以為鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銫鹽、鎂鹽、鈣鹽或者銨鹽，和所述酸可以為硫酸、HCl、磷酸、HF、草酸、三氟乙酸或者酸性陽離子交換樹脂。任選可以將醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸內酯原位形成期間形成的任何沉淀除去。
發明詳述本發明提供了制備內酯或者雙內酯的方法，其中在反應混合物中對5～8個碳原子的醛糖酸、5～8個碳原子的醛糖二酸或者5～8個碳原子的醛糖二酸內酯或者其混合物進行脫水環化，其中所述反應混合物包括溶劑混合物和約10～90重量％的固體，其中所述溶劑混合物含有約5～100體積％的水，和其中通過氣體鼓泡將水除去。
所述溶劑混合物可以含有約10～約90％的水和至少一種非水溶劑。所述非水溶劑可以通過減壓從溶劑混合物中得到除去。所述溶劑混合物可以含有，例如丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、異丙醇和四氫呋喃中的至少一種。在一些實施方案中，所述溶劑混合物含有丙酮和基于溶劑混合物的總體積為約10～約50體積％的水。
所述反應混合物可以包括，例如葡糖酸、甘露糖酸、半乳糖酸、艾杜糖酸、阿洛糖酸、阿卓糖酸、古洛糖酸、塔龍酸、核糖酸、木質酸、阿拉伯糖酸、來蘇糖酸、葡糖二酸、甘露糖二酸(mannaric)、半乳糖二酸、艾杜糖二酸(idaric)、阿洛糖二酸(allaric)、阿卓糖二酸(altraric)、核糖二酸(ribaric)、木質二酸(xylaric)或者阿拉伯糖二酸(arabinaric)。
在此使用的醛糖二酸為醛糖碳水化合物的衍生物，其中醛糖碳水化合物的末端醛基和醇基已經被轉化成了羧酸。醛糖二酸的實例為由葡萄糖衍生得到的醛糖二酸，葡糖二酸HOOC-(CHOH)4-COOH。任何可以形成內酯或者雙內酯的醛糖二酸都適用于本發明，如下所述。所述醛糖二酸可以為任何光學異構形式。醛糖二酸原料包括但不限于葡糖二酸、甘露糖二酸、半乳糖二酸、艾杜糖二酸、阿洛糖二酸、塔羅糖二酸、核糖二酸、木質二酸和阿拉伯糖二酸(＝來蘇糖二酸)。優選為5～8個碳原子的醛糖二酸；更優選為葡糖二酸；最優選為D-葡糖二酸。
可以形成兩個順式-稠合五元內酯(γ-內酯)的六碳醛糖二酸可以形成兩個順式-稠合五元內酯，并且由此會產生雙內酯產品。其它六碳醛糖二酸和五碳醛糖二酸形成單內酯作為它們的最終內酯化產品。
當對六碳和五碳醛糖二酸進行脫水內酯化時，下圖表示了它們所形成的最終產品。在原料為旋光活性的情形中，僅僅繪制了一種光學異構產品。本領域技術人員應當理解，另一種光學異構原料將形成光學異構產品(例如，L-甘露糖二酸將得到L-甘露糖二酸-1，4:6，3-內酯)，和立體異構體的混合物(包括外消旋物)將形成相應的立體異構產品的混合物。還應當理解，可以將醛糖二酸的多種鹽在原位轉化為其游離酸，然后對其進行內酯化。
D-葡糖二酸-1，4:6，3-雙內酯(＝L-葡糖二酸-1，4:6，3-雙內酯) D-甘露糖二酸-1，4:6，3-雙內酯
D-艾杜糖二酸-1，4:6，3-雙內酯 半乳糖二酸-6，3-內酯 阿洛糖二酸-6，3-內酯 D-阿卓糖二酸-6，3-內酯(＝D-塔羅糖二酸-1，4-內酯) D-塔羅糖二酸-6，3-內酯(＝D-阿卓糖二酸-1，4-內酯) 核糖二酸-5，2-內酯
D-阿拉伯糖二酸-5，2-內酯(＝D-來蘇糖二酸-1，4-內酯) 木質二酸-5，2-內酯 D-來蘇糖二酸-5，2-內酯(＝D-阿拉伯糖二酸-1，4-內酯)因為分子在兩端都具有羧基，因此可以從任意一端對其進行編號(例如，D-葡糖二酸具有與L-葡糖二酸相同的絕對結構，和D-阿卓糖二酸-6，3-內酯具有與D-塔羅糖二酸-1，4-內酯相同的絕對結構)。
D-葡糖二酸(CAS Reg.No.87-73-0，＝L-葡糖二酸)形成D-葡糖二酸-1，4:6，3-雙內酯(CAS Reg.No.826-91-5，＝L-葡糖二酸-1，4:6，3-雙內酯)。L-葡糖二酸(CAS Reg.No.5627-26-9，＝D-葡糖二酸)形成L-葡糖二酸-1，4:6，3-雙內酯(＝D-葡糖二酸-1，4:6，3-雙內酯)。
D-甘露糖二酸(CAS Reg.No.22076-54-60)形成D-甘露糖二酸-1，4:6，3-雙內酯(CAS Reg.No.2900-01-8)。L-甘露糖二酸形成L-甘露糖二酸-1，4:6，3-雙內酯(CAS Reg.No.214038-58-1，不過該CAS登記號不正確地被命名為L-甘露糖酸二-γ-內酯)。
D-艾杜糖二酸(CAS Reg.No.33012-63-4)形成D-艾杜糖二酸-1，4:6，3-雙內酯。L-艾杜糖二酸(CAS Reg.No.80876-58-0)形成L-艾杜糖二酸-1，4:6，3-雙內酯。
半乳糖二酸(CAS Reg.No.526-99-8，內消旋化合物，由此非旋光活性)形成(外消旋)DL-半乳糖二酸-6，3-雙內酯(＝DL-半乳糖二酸-1，4-雙內酯)。
阿洛糖二酸(CAS Reg.No.527-00-4，內消旋化合物，由此非旋光活性)形成(外消旋)DL-阿洛糖二酸-6，3-雙內酯(＝DL-阿洛糖二酸-1，4-雙內酯)。
D-阿卓糖二酸(CAS Reg.No.117468-78-7，＝D-塔羅糖二酸)形成D-阿卓糖二酸-1，4-內酯(CAS Reg.No.91547-68-1，＝D-塔羅糖二酸-6，3-內酯，不過在CAS登記中將其不正確地命名為D-塔羅糖二酸1，4-內酯)和D-阿卓糖二酸-6，3-內酯(CAS Reg.No.91547-67-0，＝D-塔羅糖二酸-1，4-內酯，不過在CAS登記中將其不正確地命名為D-塔羅糖二酸6，3-內酯)的混合物。L-阿卓糖二酸(CAS Reg.No.117468-79-8，＝L-塔羅糖二酸)形成L-阿卓糖二酸-1，4-內酯(＝L-塔羅糖二酸-6，3-內酯)和L-阿卓糖二酸-6，3-內酯(＝L-塔羅糖二酸-1，4-內酯)的混合物。
核糖二酸(內消旋，CAS Reg.No.33012-62-3)形成(外消旋)DL-核糖二酸-5，2-內酯(CAS Reg.No.85114-92-7，DL-核糖二酸-1，4-內酯)。
D-阿拉伯糖二酸(CAS Reg.No.20869-04-9，＝D-來蘇糖二酸)形成D-阿拉伯糖二酸-1，4-內酯(＝D-來蘇糖二酸-5，2-內酯)和D-阿拉伯糖二酸-5，2-內酯(＝D-來蘇糖二酸-1，4-內酯)的混合物。L-阿拉伯糖二酸(CAS Reg.No.608-54-8，＝D-來蘇糖二酸)形成L-阿拉伯糖二酸-1，4-內酯(＝L-來蘇糖二酸-5，2-內酯)和L-阿拉伯糖二酸-5，2-內酯(＝L-來蘇糖二酸-1，4-內酯)的混合物。
木質二酸(內消旋，CAS Reg.No.10158-64-2)形成(外消旋)D，L-木質二酸-5，2-內酯(＝DL-木質二酸-1，4-內酯)。
在此使用的醛糖酸是醛糖碳水化合物的衍生物，其中醛糖碳水化合物的末端醛基已經被轉化為羧酸。醛糖酸的實例為由葡萄糖衍生得到的醛糖酸，葡糖酸HOOC-(CHOH)4-CH2OH。任何可以形成內酯的醛糖酸適用于本發明，如下所述。所述醛糖酸可以為任何光學異構形式。適宜的醛糖酸包括但不限于葡糖酸、甘露糖酸、半乳糖酸、艾杜糖酸、阿洛糖酸、阿卓糖酸、古洛糖酸、塔龍酸、核糖酸、木質酸、阿拉伯糖酸和來蘇糖酸。優選為5～8個碳原子的酸；最優選為葡糖酸。
以下繪制了由8種六碳醛糖酸和4種五碳醛糖酸形成的12種1，4-內酯(γ-內酯)。因為醛糖酸僅僅具有一個羧基，因此它們僅僅可以形成一個內酯環。一些下圖所示產品可以在它們相應的1，5-內酯(δ-內酯)存在下形成，但是1，4-內酯通常為主要產品，特別是在高溫時。
D-葡糖酸-1，4-內酯 D-甘露糖酸-1，4-內酯 D-阿洛糖酸-1，4-內酯 D-阿卓糖酸-1，4-內酯 D-古洛糖酸-1，4-內酯
D-艾杜糖酸-1，4-內酯 D-半乳糖酸-1，4-內酯 D-塔龍酸-1，4-內酯 D-核糖酸-1，4-內酯 D-阿拉伯糖酸-1，4-內酯 D-木質酸-1，4-內酯
D-來蘇糖酸-1，4-內酯利用如上所述的醛糖二酸內酯，各種醛糖內酯僅僅繪出了一種光學異構形式。本領域的熟練技術人員應當認可，另一種光學異構原料將形成光學異構產品，和立體異構體的混合物(包括外消旋物)將形成相應的立體異構產品的混合物。還應當理解，可以在原位將多種醛糖酸的鹽轉化為游離酸，然后對其進行內酯化。
D-葡糖酸(CAS Reg.No.526-95-4)形成D-葡糖酸-1，4-內酯(1198-69-2)。L-葡糖酸(CAS Reg.No.157663-13-3)形成L-葡糖酸-1，4-內酯(CAS Reg.No.74464-44-1)。
D-甘露糖酸(CAS Reg.No.642-99-9)形成D-甘露糖酸-1，4-內酯(CAS Reg.No.26301-79-1)。L-甘露糖酸(CAS Reg.No.51547-37-6)形成L-甘露糖酸-1，4-內酯(CAS Reg.No.22430-23-5)。
D-阿洛糖酸(CAS Reg.No.21675-42-3)形成D-阿洛糖酸-1，4-內酯(CAS Reg.No.29474-78-0)。L-阿洛糖酸形成L-阿洛糖酸-1，4-內酯(CAS Reg.No.78184-43-7)。
D-阿卓糖酸(CAS Reg.No.22430-69-9)形成D-阿卓糖酸-1，4-內酯(CAS Reg.No.83602-36-2)。L-阿卓糖酸形成L-阿卓糖酸-1，4-內酯(CAS Reg.No.119008-75-2)。
D-古洛糖酸(CAS Reg.No.20246-33-7，或者其一水合物，CAS Reg.No.66905-24-6)形成D-古洛糖酸-1，4-內酯(CAS Reg.No.6322-07-2)。L-古洛糖酸(CAS Reg.No.526-97-6)形成L-古洛糖酸-1，4-內酯(CASReg.No.1128-24-1)。
D-艾杜糖酸(CAS Reg.No.488-33-5)形成D-艾杜糖酸-1，4-內酯(CAS Reg.No.161168-87-2)。L-艾杜糖酸(CAS Reg.No.1114-17-6)形成L-艾杜糖酸-1，4-內酯(CAS Reg.No.1128-24-1)。
D-半乳糖酸(CAS Reg.No.576-36-3)形成D-半乳糖酸-1，4-內酯(CAS Reg.No.2782-07-2)。L-半乳糖酸(CAS Reg.No.28278-17-3)形成L-半乳糖酸-1，4-內酯(CAS Reg.No.1668-08-2)。
D-塔龍酸(CAS Reg.No.20246-35-9)形成D-塔龍酸-1，4-內酯(CASReg.No.23666-11-7)。L-塔龍酸形成L-塔龍酸-1，4-內酯(CAS Reg.No.127997-10-8)。
D-核糖酸(CAS Reg.No.642-98-8)形成D-核糖酸-1，4-內酯(CASReg.No.5336-08-3)。L-核糖酸形成L-核糖酸-1，4-內酯(CAS Reg.No.133908-85-7)。
D-阿拉伯糖酸(CAS Reg.No.488-30-2)形成D-阿拉伯糖酸-1，4-內酯(CAS Reg.No.2782-09-4)。L-阿拉伯糖酸(CAS Reg.No.608-53-7)形成L-阿拉伯糖酸-1，4-內酯(CAS Reg.No.51532-86-6)。
D-木質酸(CAS Reg.No.526-91-0)形成D-木質酸-1，4-內酯(CASReg.No.15384-37-9)。L-木質酸(CAS Reg.No.4172-44-5)形成L-木質酸-1，4-內酯(CAS Reg.No.68035-75-6)。
D-來蘇糖酸(CAS Reg.No.526-92-1)形成D-來蘇糖酸-1，4-內酯(CAS Reg.No.15384-34-6)。L-來蘇糖酸(CAS Reg.No.4172-43-4)形成L-來蘇糖酸-1，4-內酯(CAS Reg.No.104196-15-8)。
所述原料反應物可以具有一個或者多個受修飾的羥基，從而形成脫氧或者受保護衍生物。“保護”是指阻止羥基與一種或者多種試劑的反應性，同時使化學反應在同一化合物的其它活性部位進行。所述保護基團為本領域熟知的，并且可以應用任何適宜的基團。有效的羥基保護基團包括醚、縮醛和羧酸酯或者磺酸酯。
因為許多醛糖酸和醛糖二酸在溶液中以與它們的內酯和(如果可能)雙內酯衍生物平衡存在，因此原料可以為醛糖酸或者醛糖二酸及其多種內酯和(如果可能)雙內酯衍生物的混合物。此外，由于醛糖酸和醛糖二酸通常以D和L光學異構構型存在，因此原料可以為D、L、外消旋(DL)或者對映異構體的不等量混合物。一些醛糖二酸具有平面對稱性，并且由此僅僅以內消旋構型形式存在。
所述原料醛糖酸或者醛糖二酸或者其相應的內酯可以通過酸化母體酸或者單內酯的I族、II族或者銨鹽得到形成。可以充當前體的鹽包括但不限于鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銫鹽、鎂鹽、鈣鹽和銨鹽。還可以將具有不同陽離子的鹽形式的混合物用作醛糖酸或者醛糖二酸的前體。用于通過酸化前體鹽形成醛糖酸和醛糖二酸的酸包括強無機酸、羧酸或者聚合物結合酸，比如但不限于硫酸、氫氯酸、磷酸、氫氟酸、草酸和三氟乙酸、氯化氫、氟化氫和聚合或者固態酸(例如，強酸性陽離子交換樹脂)。所述原料可以在水、適宜的有機溶劑(比如丙酮)或者所述溶劑和水的混合物中形成為溶液。在進行處理之前，任選通過任何方式(比如過濾)將形成的任意沉淀除去。
任選所述原料為具有不同碳原子數、不同非對映異構體構型和/或不同羧基數目的不同醛糖酸和/或醛糖二酸的混合物。上述混合物還可以通過完全或者部分酸化適當的前體鹽得到形成。
在本發明方法中，所述原料可以為一種或者多種醛糖酸、醛糖二酸、醛糖內酯、醛糖二酸內酯和醛糖二酸雙內酯的混合物。所述混合物可以為醛糖二酸或者醛糖酸與其可能存在的相應醛糖二酸內酯、醛糖內酯和/或其相應醛糖二酸雙內酯的平衡混合物。優選所述原料具有5～8個碳原子。
將原料溶于包括約5％～約100體積％的水的適宜溶劑中，從而形成反應混合物。在此使用的“適宜”是指任何基本上對所有試劑和產品呈惰性的溶劑或者溶劑混合物，它可以溶解原料并且沸點充分低，足以在低于反應物和產品分解溫度的溫度下被除去。適宜的溶劑包括但不限于水、酮(比如丙酮和甲基乙基酮)、醇(比如甲醇、乙醇和異丙醇)和醚(比如THF(四氫呋喃))。優選溶劑包括水、丙酮和其混合物。基于所述溶劑混合物的總體積，上述混合物可以含有按體積計為10～90％的水，和在一些優選的實施方案中，含有10～50％的水。
如果存在非水的溶劑，那么可以通過減壓將該溶劑除去，例如在減壓下進行蒸餾。上述操作可以在不會對試劑或者產品不利的任何溫度和壓力下進行。優選所述溶劑為沸點低于水的一種溶劑，從而便于將其除去。如果必要，隨后將水加入到起始溶液中，從而形成實質上不含非水溶劑的混合物，其中含有基于混合物的總重量為約10～90重量％的固體，優選50～80重量％的固體。在此使用的“基本上不含非水溶劑”的混合物是指含有少量或者不含水的混合物，即，優選約0.5重量百分數或者更少的任何非水溶劑，或者更少。在本文中，基本上不含非水溶劑的混合物可以簡言之為“水性混合物”。然而，當這一用語指稱如上文所述的在除去非水溶劑之后剩余的混合物時，上述應用并不需要完全不存在任何非水溶劑。另一方面，不含非水溶劑的水性混合物也意圖包括在本發明范圍內。
其次，用氣流對上述得到濃縮的含水溶液進行鼓泡。任何氣體都是適宜的，條件是它不與反應物、產品或者溶劑反應或者相互作用。優選所述氣體為干燥空氣、干燥氮氣、干燥氬氣；更優選為干燥氮氣。可以對用于鼓泡的氣體進行預加熱，從而更為有效地除去水。另外，特別是當溶液的體積大于25ml時，可以使用攪拌或者另外的振搖以提高除水的效率。為了使得內酯(或者雙內酯)得到完全形成，鼓泡除去水，所述水包括作為溶劑已經存在的水和在內酯化反應期間形成的水。
優選在環化工藝期間壓力為約1～約200KPa。可以任選應用攪拌或者振蕩。通過進行外部加熱或者為了鼓泡應用預加熱氣體，可以將進行脫水的混合物的溫度保持在約80～約130℃。所需要的時間取決于反應的規模和反應器的幾何結構，但是一般為約0.5～約5小時。反應的完成可以通過任何方法進行確定，比如周期性地除去等份和分析確定其轉化百分比，或者通過監控熔化產品的折射指數或者粘度和顏色以及縮合的消失。當內酯化反應完成時，停止攪拌和鼓泡，并且使所得濃漿冷卻至室溫。所得產品可以應用已知的方法進行純化，比如，例如為重結晶。
在進行本發明方法期間，由于熔點降低，原料物質的無溶劑混合物在僅僅中等的高溫(例如80～100℃)下保持為液體是非常合意的。即使基本上純的內酯，例如葡糖二酸-1，4:6，3-雙內酯，由于其結晶通常是動力學緩慢的，因此在合成期間在低于其熔點(132℃)的溫度下仍然為濃漿。為了保持此濃度，鼓泡除去水。作為例證說明，當葡糖酸環化成葡糖酸內酯(單內酯)時，兩種內酯得到了形成1，4-和1，5-(或者γ和δ)內酯。當兩種純內酯的熔點分別為133～135℃和150～152℃時，熔點降低使得它們可以在118～124℃的溫度下形成為熔化物。
實施例以下物質和方法用于實施例中D-葡糖二酸鈣四水合物(D-葡糖二酸，鈣鹽)Spectrum Chemicals，1001，FW 320.27
硫酸，試劑等級，95-98％，FW 98.07，d 1.84丙酮，試劑等級，99.5+％D-葡糖酸，在水中為50重量％，Sigma，G-1139，FW 196.2實施例1在30分鐘時間內，將硫酸(50.0g，0.500摩爾)加入到進行攪拌的D-葡糖二酸鈣四水合物(160.15g，0.500摩爾)的500mL 95∶5丙酮-水(通過混合475mL丙酮與25mL水進行制備)的懸浮液中。
在回流下將所述攪拌的混合物加熱4小時、使其冷卻至室溫(20～25℃)、在室溫下攪拌1～2小時，然后通過抽吸對其進行過濾，從而除去沉淀的硫酸鈣。上述反應在反應期間未形成均相。用150ml 95∶5丙酮-水將上述所得沉淀洗滌三次，每次都是將沉淀懸浮在溶劑中，然后吸除溶劑。
通過減壓蒸餾將丙酮從合并的濾液和洗滌液中除去(釜溫30℃)。采用使干燥氮氣流通過和流出溶液表面，對上述濃縮的水溶液進行機械攪拌。然后，將所得溶液加熱至120～130℃保持2～3小時，同時繼續進行攪拌和氮氣鼓泡，從而除去水。
然后，終止攪拌和鼓泡，并且使反應混合物冷卻至室溫。所得玻璃狀產品(產率85％，92-94％純度)可以通過重結晶進行進一步純化。通過1H NMR和GC(用BSTFA-TMSCI對其進行甲硅烷基化，J & WDB-17MS 30m×0.32mm×0.25m柱，加熱室溫度120～300℃)對產物進行分析。
實施例2用干燥氮氣流對D-葡糖酸的50wt％水溶液(7.6g)進行鼓泡。在持續進行鼓泡的同時，將溶液加熱至112～118℃保持1小時，然后將其加熱至118～124℃保持1小時。通過冷卻至室溫，所得濃漿固化成玻璃狀固體，通過1H和13C NMR表明其為D-葡糖酸-1，4-內酯和D-葡糖酸-1，5-內酯的2∶1混合物。
權利要求
1.一種制備內酯或者雙內酯的方法，包括a)提供反應混合物，其中包括i)溶劑混合物，其中基于溶劑混合物的總體積，含有約95～約0體積％的非水溶劑和約5～約100體積％的水；和ii)原料，其中含有一種或者多種選自5～8個碳原子的醛糖酸、5～8個碳原子的醛糖二酸和5～8個碳原子的醛糖二酸內酯的化合物；b)任選加熱上述反應混合物；c)通過減壓從反應混合物中除去任何非水溶劑，從而形成基本上不含非水溶劑的混合物；d)任選將基本上不含非水溶劑的混合物調節至固體濃度為約10～約90重量％；和e)在加熱和任選攪拌的同時，通過使惰性氣體流通過基本上不含非水溶劑的混合物，對基本上不含非水溶劑的混合物進行鼓泡。
2.權利要求
1的方法，其中用于鼓泡的氣體為干燥空氣、干燥氮氣或者干燥氬氣。
3.權利要求
1的方法，其中所述溶劑混合物含有體積百分數為10～90的水和至少一種非水溶劑，和其中在進行鼓泡之前通過減壓將所述非水溶劑從所述溶劑混合物中除去。
4.權利要求
3的方法，其中所述溶劑混合物含有至少一種選自丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、異丙醇和四氫呋喃的溶劑。
5.權利要求
3的方法，其中所述溶劑混合物含有丙酮和基于所述溶劑混合物的總體積為10～90體積百分比的水。
6.權利要求
1的方法，其中所述反應混合物包括一種或者多種選自以下的酸葡糖酸、甘露糖酸、半乳糖酸、艾杜糖酸、阿洛糖酸、阿卓糖酸、古洛糖酸、塔龍酸、核糖酸、木質酸、阿拉伯糖酸、來蘇糖酸、葡糖二酸、甘露糖二酸、半乳糖二酸、艾杜糖二酸、阿洛糖二酸、阿卓糖二酸、核糖二酸、木質二酸和阿拉伯糖二酸。
7.權利要求
1的方法，其中所述反應混合物包括醛糖二酸和一種或者多種相應醛糖二酸內酯或者醛糖二酸雙內酯的平衡混合物，或者包括醛糖酸和相應醛糖內酯的平衡混合物。
8.權利要求
1的方法，其中所述醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸內酯具有一個或者多個受保護的羥基。
9.權利要求
8的方法，其中所述羥基被保護為醚、縮醛、羧酸酯或者磺酸酯。
10.權利要求
1的方法，其中所述醛糖二酸為葡糖二酸，或者其中所述醛糖酸為葡糖酸。
11.權利要求
1的方法，其中所述醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸內酯為其光學異構構型的D型、L型、外消旋混合物或者非外消旋混合物。
12.根據權利要求
1的方法，其中所述反應混合物包括具有平面對稱性的醛糖二酸，并且由此以內消旋構型存在。
13.權利要求
1的方法，進一步包括由其相應的I族、II族或者銨鹽或者所述鹽的混合物原位形成醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸內酯。
14.權利要求
13的方法，其中所述鹽為鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銫鹽、鎂鹽、鈣鹽或者銨鹽。
15.權利要求
14的方法，其中所述鹽為葡糖二酸鈣。
16.權利要求
13的方法，其中所述醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸內酯通過加入硫酸、HCl、磷酸、HF、草酸、三氟乙酸或者酸性陽離子交換樹脂原位形成。
17.權利要求
13的方法，進一步包括除去在醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸內酯原位形成期間形成的沉淀。
18.權利要求
1的方法，其中所述溶劑混合物含有體積百分數為10～50的水和至少一種選自以下的非水溶劑丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、異丙醇和四氫呋喃。
19.權利要求
1的方法，其中在進行鼓泡之前對氣體進行預加熱。
20.權利要求
1的方法，其中所述方法在1～200kPa的壓力下進行。
專利摘要
將醛糖酸、醛糖二酸和它們相應的鹽環化成相應的內酯或者雙內酯，其中使用氣體鼓泡除去水。
文檔編號C07D307/32GK1993366SQ20058002680
公開日2007年7月4日 申請日期2005年6月30日
發明者H·K·舍諾 申請人:納幕爾杜邦公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan