專利名稱:用于聯合給藥的治療方案的制作方法
發明背景本發明涉及用于給予聯合療法的給藥方案。
聯合療法指的是給予兩種或多種藥物治療疾病或病癥或兩種或多種共同存在的病態。盡管在某些情況中，聯合用藥中的每種成分彼此獨立地起作用，但是在其它情況中，兩種藥物可以以組合的方式起作用，例如以協同方式起作用，從而產生通過以非重疊方式給予兩種藥物無法實現的效果。
盡管如此，但是屬于后一種類型的聯合療法可以包括具有不同藥代動力學特性的藥物(例如不同的Tmax時間)。在這些情況中，尚未實現聯合療法的完全的有益作用。
因此，存在研發更好的聯合療法方法的需求。
發明概述本發明在第一個方面中的特征在于提高藥物組合的效力的方法。該方法包括下列步驟i)以足以產生T1時間期限的第一種藥物的有效血漿濃度的用量給予所述第一種藥物；和ii)以足以產生至少70％T1時間的第二種藥物的有效血漿濃度的方式給予所述第二種藥物。理想的情況是，以足以產生至少75％、80％、85％或乃至90％T1時間的第二種藥物的有效血漿濃度的方式給予所述第二種藥物。任選地，配制用于緩釋的第二種藥物中的某些或全部和/或在T1時間過程中將所述的第二種藥物給藥一次以上。
本發明的特征還在于藥物組合的給藥方法。該方法包括下列步驟同時或彼此間隔30分鐘內給予未配制成緩釋的第一種藥物和配制成緩釋的第二種藥物，其中a)所述的第一種藥物在Tmax1時產生峰值血漿濃度；b)所述的第二種藥物在Tmax2時產生峰值血漿濃度；且c)Tmax2等于或大于Tmax1，條件是如果未將所述的第二種藥物配制成緩釋，那么Tmax1＞Tmax2。
本發明的進一步特征在于藥物組合物，它包括單位劑型，該單位劑型包括選自三環化合物、SSRI、SNRI、NsIDI、抗組胺藥和四取代的嘧啶并嘧啶類的第一種藥物；和配制成緩釋的第二種藥物。
本發明的特征在于藥盒，包括(a)未配制成緩釋的第一種藥物；(b)配制成緩釋的第二種藥物；和(c)用于同時或彼此間隔30分鐘內給予所述的第一種藥物和所述的第二種藥物的說明書。
在上述方法、組合物和藥盒中，所述的第一種藥物或第二種藥物理想的是三環化合物、SSRI、SNRI、NsIDI、抗組胺藥、皮質類固醇或四取代的嘧啶并嘧啶。
在任意上述方法、組合物和藥盒中，任選地將所述的第一種藥物和第二種藥物共同配制在單位劑型中。例如，單位劑型包括雙層片，該雙層片具有包括未配制成緩釋的所述第一種藥物的第一層和包括配制成緩釋的所述第二種藥物的第二層。該單位劑型還可以為片劑，該片劑具有包括配制成緩釋的所述第二種藥物的內芯和包括未配制成緩釋的所述第一種藥物的外殼。此外，該單位劑型還可以為膠囊，該膠囊具有包括配制成緩釋的所述第二種藥物的珠和包括未配制成緩釋的所述第一種藥物的珠。
本文所述的任意單位劑型可以還包括未配制成緩釋的第二種藥物。
在任意上述方法、組合物和藥盒中，所述的第一種藥物可以為三環化合物且所述的第二種藥物可以為皮質類固醇，諸如阿莫沙平與潑尼松龍的組合或去甲替林與布地奈德的組合；所述的第一種藥物可以為SSRI且所述的第二種藥物可以為皮質類固醇，諸如帕羅西汀與潑尼松龍的組合；所述的第一種藥物可以為雙嘧達莫且所述的第二種藥物可以為皮質類固醇，諸如潑尼松龍；所述的第一種藥物可以為NsIDI且所述的第二種藥物可以為抗組胺藥，諸如環孢素A與氯雷他定的組合；或所述的第一種藥物可以為雙嘧達莫且所述的第二種藥物可以為抗組胺藥，諸如氯雷他定。
可以配制用于任意給藥途徑的組合物。例如，可以配制吸入用的去甲替林與布地奈德的組合。理想的情況是，配制成口服給藥用的該組合。
用于本發明的化合物包括本文所述的那些化合物的任意藥物上可接受的形式，包括異構體，諸如其非對映體和對映體、鹽、溶劑合物及其多晶形物以及本文所述化合物的外消旋混合物和純異構體。
本發明的特征在于促進在公司進行或計劃的有關本文所述的組合物或藥盒的體內研究或公司銷售或計劃銷售本文所述的組合物或藥盒中所投資的方法。該方法包括下列步驟宣傳有關政府批準該組合物或藥盒的鑒定、治療應用、毒性、效力或籌劃日期的信息。
本發明的特征還在于促進在公司進行或計劃有關本文所述的治療方法的體內研究中的投資的方法。促進投資的方法包括下列步驟宣傳有關政府批準該治療方法的給藥方案、毒性、效力或籌劃日期的信息。
本文所用的“鑒定”指的是用于傳送本文所述的組合物、藥盒或方案的識別符。例如，該識別符可以包括結構、圖、附圖、化學名、常用名、商品名、通式、參考標記或將組合物、藥盒或方案的識別符傳送給人的任意其它識別符。
所謂“體內研究”是指將本發明的組合物、藥盒或方案給予哺乳動物的任意研究，包括，但不限于非臨床研究，例如采集有關毒性和效力的數據；以及臨床研究。
所謂“政府批準的籌劃日期”是指公司收到來自政府機構批準例如對患者、醫生或醫院銷售本發明的組合物、藥盒或方案的任何估計的日期。政府批準包括例如食品與藥品管理局批準藥物申請等。
所謂“SSRI”是指下列類型化合物中的任意成員(i)抑制中樞神經系統神經元吸收5-羥色胺的化合物；(ii)具有10nM或10nM以下抑制常數(Ki)的化合物；和(iii)對5-羥色胺的選擇性超過去甲腎上腺素(即Ki(去甲腎上腺素)與Ki(5-羥色胺)之比)大于100。一般來說，SSRI在用作抗抑郁藥時的給藥劑量大于10mg/天。用于本發明的典型SSRI如本文所述。
所謂“皮質類固醇”是指特征在于氫化環戊烷多氫菲環系并具有免疫抑制和/或抗炎活性的任意天然存在或合成的化合物。天然存在的皮質類固醇一般由腎上腺皮質產生。合成的皮質類固醇可以被鹵化。本文提供了皮質類固醇的實例。
所謂“非類固醇類的免疫結合蛋白依賴性免疫抑制劑”或“NsIDI”是指減少促炎細胞因子產生或分泌，結合親免素或導致促炎反應減量調節的任意非類固醇類活性劑。NsIDI包括神經鈣蛋白抑制劑，諸如環胞菌素、他克莫司、子囊霉素、吡美莫司和抑制神經鈣蛋白的磷酸酶活性的其它藥物(肽類、肽片段、化學修飾的肽類或肽模擬物)。NsIDI還包括雷帕霉素(西羅莫司)和依維莫司，它們結合FK506-結合蛋白FKBP-12并且阻斷抗原誘導的白細胞增殖和細胞因子分泌。
所謂“治療”是指給予用于治療或預防疾病或病癥的藥物組合物或開據該藥物組合物的處方。
所謂“患者”是指任意哺乳動物(例如人)。
所謂“有效血漿濃度”是指在本發明的組合中，藥物在患者血漿中的濃度在以臨床相關的方式治療或預防疾病或病癥所需的范圍。用于實施本發明的治療因例如免疫炎性疾病或導致免疫炎性疾病產生的病情的活性化合物的足量根據給藥方式、患者年齡、體重和一般健康狀況的不同而改變。最終，處方醫師將決定合適的用量和劑量方案。另外，有效量可以為本發明組合物的化合物在治療患有疾病或病癥的患者中超過如調控當局(諸如美國食品與藥品監督管理局)確定和批準的每種單獨藥物的安全性和有效性的用量。
所謂“促進”或“提高”是指治療與使用相同活性組分，但不使用本發明的組合物或方法相比表現出更大的效力或更低的毒性或更大的安全性。本領域技術人員可以使用適合于指定適應征的任意標準方法測定效力。
術語“免疫炎性疾病”包括各種疾病，包括自身免疫病、增殖性皮膚病和炎性皮膚病。免疫炎性疾病導致通過炎癥過程破壞健康組織、使免疫系統失調和不需要的細胞增殖。免疫炎性疾病的實例為尋常痤瘡；急性呼吸窘迫綜合征；阿狄森病；過敏性鼻炎；過敏性眼內炎性疾病、ANCA-相關的小血管炎性疾病；強直性脊柱炎；關節炎、哮喘；動脈粥樣硬化；特應性皮炎；自身免疫性溶血性貧血；自身免疫性肝炎；貝切特病；貝耳麻痹；大皰性類天皰瘡；腦缺血；肝硬化；慢性阻塞性肺疾患；寇甘綜合征；接觸性皮炎；COPD；克羅恩病；柯興綜合征；皮肌炎；糖尿病；盤狀紅斑狼瘡；嗜酸細胞性筋膜炎；結節性紅斑；剝脫性皮炎；纖維肌痛；局灶性腎小球硬化癥；巨細胞動脈炎；痛風；痛風性關節炎；移植物抗宿主病；手部濕疹；亨諾-許蘭紫癜；妊娠皰疹；多毛癥；特發性角膜-鞏膜炎；特發性肺纖維變性；特發性血小板減少性紫癜；炎癥性腸病或胃腸道病癥、炎性皮膚病；扁平苔癬；狼瘡性腎炎；淋巴瘤性氣管、支氣管炎；黃斑水腫；多發性硬化；重癥肌無力；肌炎；骨關節炎；胰腺炎；妊娠性類天皰瘡；尋常天皰瘡；結節性多動脈炎；風濕性多肌病；陰囊瘙癢；搔癢癥/炎癥、銀屑病；牛皮癬性關節炎；類風濕性關節炎；復發性多發軟骨炎；結節病導致的酒渣鼻；硬皮病導致的酒渣鼻；斯威特綜合征導致的酒渣鼻；系統性紅斑狼瘡導致的酒渣鼻；蕁麻疹導致的酒渣鼻；與帶狀皰疹相關的疼痛導致的酒渣鼻；結節病；硬皮病；節段性腎小球硬化；膿毒性休克綜合征；肩腱炎或粘液囊炎；斯耶格倫綜合征；斯提耳病；中風誘發的腦細胞死亡；Sweet′s病；系統性紅斑狼瘡；全身性硬皮病；高安動脈炎；顳動脈炎；中毒性表皮壞死性松解；結核；1型糖尿病；潰瘍性結腸炎；葡萄膜炎；血管炎；和韋格納肉芽腫。
“非皮膚炎性疾病”包括例如類風濕性關節炎、炎癥性腸病、哮喘和慢性阻塞性肺疾患。
“皮膚炎性疾病”或“炎性皮膚病”包括例如銀屑病、急性熱性嗜中性白細胞皮膚病、濕疹(例如干性濕疹、汗皰、掌跖水皰性濕疹)、漿細胞性局限性龜頭炎、龜頭包皮炎、貝切特病、離心性環形紅斑、持久性皮膚變色性紅斑、多形性紅斑、環形肉芽腫、光澤苔癬、扁平苔癬、硬化萎縮苔癬、單純慢性苔癬、小棘苔癬、錢幣狀皮炎、壞疽性膿皮癥、結節病、角質層下膿皰皮膚病、蕁麻疹和一時性棘層松解性皮膚病。
所謂“增殖性皮膚病”是指特征在于表皮或真皮中細胞分裂加速的良性或惡性病。增殖性皮膚病的實例為銀屑病、特應性皮炎、非特異性皮炎、原發刺激性接觸性皮炎、過敏性接觸性皮炎、皮膚基底和鱗狀細胞癌、片層狀魚鱗癬、表皮松解性角化過度、惡化前角化病、痤瘡和脂溢性皮炎。
正如本領域技術人員可以理解的，可以將特定的疾病、病癥或病情表征為增殖性皮膚病和炎性皮膚病。這類疾病的實例為銀屑病。
所謂“緩釋”是指配制以受控速率釋放的藥物，使得在對人給藥時，將藥物的有效血漿濃度維持一定時間期限，該時間期限大于在給予未配制成緩釋的相同藥物，否則就是在相同條件下給藥時維持有效血漿濃度的時間的150％，200％，300％，400％乃至500％。
所謂“未配制成緩釋”指的是除去存在于制劑中賦形劑的任意一種未能改變達50％以上的對人體給藥時維持藥物有效血漿濃度的時間長度的任意制劑。
所謂“Cmax”指的是為給藥測定的最大血漿濃度。
所謂“Tmax”指的是在時間＝0時給藥后Cmax出現的時間。
本文所用的“T1時間期限”指的是藥物具有有效血漿濃度的時間長度。隨給藥量、特定藥物的生物利用度和消除半衰期的不同，時間T1可以短至30分鐘或長達7天。一般來說，時間T1在30分鐘-24小時。
本文所用的“按照充分的方式給藥”′指的是藥物的給藥量、給藥方案或制劑的改變以更接近地與給予的另一種藥物的藥動學特性相匹配。
本發明的組合物和方法用于促進藥物組合的效力，其中組合中的藥物具有極差的重疊藥動學特性。設計本發明的方法和組合物是為了增加時間長度，在該時間長度內，用于聯合療法的藥物各自以賦予兩種藥物彼此更具治療有效性的量同時存在于受試者血漿中。
本發明的其它特征和優點從下面的詳細描述和權利要求
中顯而易見。
附圖簡述附圖1是描繪對人口服給予潑尼松龍和阿莫沙平的藥動學特性的示意圖。數據表明兩種藥物的藥動學曲線相配性很差。
附圖2是描繪對人口服給予潑尼松龍和帕羅西汀的藥動學特性的示意圖。數據表明兩種藥物的藥動學曲線相配性很差。
詳細描述本發明提供了用于促進藥物組合的效力的方法、組合物和藥盒。給予藥物組合是有用的，其中將藥物之一配制成緩釋或將其反復給予，其中必須改變各藥物的藥動學特性以便改善該組合的效力。在本發明的制劑中，例如，改變藥動學特性，以便增加時間長度，在該時間長度內，藥物各自以賦予兩種藥物彼此比單獨給予各藥物更具治療有效性的量同時存在于受試者血漿中。可以將緩釋制劑用于避免為了將兩種藥物的血漿水平維持在治療水平上所需的頻繁給藥。
例如，可以配制SSRI/類固醇組合的雙層片，其中對該組合中的每種藥物制備不同定制的顆粒并且將兩種藥物在雙層壓片機上壓制成單一片劑。例如，可以將為使帕羅西汀t1/2為15-20小時配制的緩釋12.5mg，25mg，37.5mg或50mg的帕羅西汀與為使t1/2近似為帕羅西汀的t1/2而配制的3mg潑尼松龍合并在同一片劑中。帕羅西汀延長釋放制劑的實例，包括那些雙層片中所用的帕羅西汀延長釋放制劑可以在美國專利US6,548,084中找到。除控制潑尼松龍(predsnisolone)體內釋放速率外，還可以包括腸溶或延緩釋放包衣層，它可以使得藥物開始釋放延緩，從而使得潑尼松龍(predsnisolone)的Tmax近似為帕羅西汀的Tmax(即5-10小時)。
下文更詳細地描述本發明。
聯合療法SSRI或SNRI與皮質類固醇的組合可以將選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)與皮質類固醇聯合給藥以便治療免疫炎性疾病，正如2003年9月24日提交的U.S.S.N.10/670,488中所述，其發明名稱為“用于治療與促炎細胞因子水平增加相關的疾病和障礙的方法和試劑”。將該申請的完整內容引入本文作為參考。
NsIDI與抗組胺藥的組合可以將非類固醇類免疫結合蛋白-依賴性免疫抑制劑(NsIDI)與抗組胺藥聯合給藥以便治療免疫炎性疾病，正如2004年2月12日提交的U.S.S.N.10/777,518中所述，其發明名稱為“用于治療免疫炎性疾病的聯合療法”。將該申請的完整內容引入本文作為參考。
三環化合物與皮質類固醇的組合可以將三環化合物與皮質類固醇聯合給藥以便治療免疫炎性疾病，正如2003年11月13日提交的臨時專利申請60/520,446中所述，其發明名稱為“用于治療與促炎細胞因子水平增加相關的疾病和障礙的方法和試劑”。將該申請的完整內容引入本文作為參考。
雙嘧達莫與皮質類固醇的組合可以將雙嘧達莫和其它四取代的嘧啶并嘧啶類與皮質類固醇聯合給藥以便治療免疫炎性疾病，正如2002年10月4日提交的U.S.S.N.10/264,991中所述，其發明名稱為“用于治療免疫炎性疾病的聯合療法”。將該申請的完整內容引入本文作為參考。
雙嘧達莫與抗組胺藥的組合可以將雙嘧達莫和四取代的嘧啶并嘧啶類與抗組胺藥聯合給藥以便治療免疫炎性疾病，正如2003年11月13日提交的臨時專利申請60/512,415中所述，其發明名稱為″用于治療與促炎細胞因子水平增加相關的疾病和障礙的方法和試劑”。將該申請的完整內容引入本文作為參考。
下表1中提供了用于本發明方法、組合和藥盒的各種藥物的Tmax和消除半衰期數據。除帕羅西汀/潑尼松龍和阿莫沙平/潑尼松龍外，這些數據反映出了作為單一療法給予的每種藥物的藥動學參數。
表1
1.來自附圖1中所示PK研究的數據。
2.來自附圖2中所示PK研究的數據。
SSRI和SNRI本發明的方法、組合物和藥盒可以使用SSRI或其結構或功能類似物。緩釋的SSRI包括西文氯胺(例如鹽酸西文氯胺)；西酞普蘭(例如氫溴酸西酞普蘭)；氯伏胺；氰基二苯噻庚英(cyanodothiepin)；達泊西汀；依他普侖(草酸依他普侖)；非莫西汀(例如鹽酸非莫西汀)；氟西汀(例如鹽酸氟西汀)；氟伏沙明(例如馬來酸氟伏沙明)；伊福西汀；吲達品(例如鹽酸吲達品)；茚洛秦(例如鹽酸茚洛秦)；利托西汀；米那普侖(例如鹽酸米那普侖)；帕羅西汀(例如鹽酸帕羅西汀；馬來酸帕羅西汀；甲磺酸帕羅西汀)；舍曲林(例如鹽酸舍曲林)；鹽酸他美曲林；維喹啉；和齊美定(例如鹽酸齊美定)。
SSRI的功能類似物也可以用于本發明的方法、組合物和藥盒中。下文提供了典型的SSRI功能類似物。一類SSRI類似物為SNRI(選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑)，包括文拉法辛、度洛西汀和4-(2-氟苯基)-6-甲基-2-哌嗪基噻吩并[2，3-d]嘧啶。
下表2中提供了典型SSRI的標準推薦劑量。例如，在《診斷與治療的Merck手冊》(Merck Manual of Diagnosis & Therapy)(17thEd.MH Beers等，Merck & Co.)和《內科醫生案頭參考資料》(Physicians′Desk Reference)2003(57th Ed.Medical Economics Staff等，Medical Economics Co.，2002)中提供了其它標準劑量。
表2
一般來說，當通過口服對人體給藥時，SSRI的劑量通常在約0.001mg-200mg/天，理想的是在約1mg-100mg/天，且更為理想的是在約5mg-50mg/天。劑量達到200mg/天可能是必要的。為了通過注射給予SSRI，劑量通常在約1mg-250mg/天，理想的是在約5mg-200mg/天，且更為理想的是在約10mg-150mg/天。理想的是每天給予1-4次注射。當對人體全身給藥時，用于與SSRI組合的皮質類固醇的劑量通常在約0.1mg-1500mg/天，理想的是在約0.5mg-10mg/天，且更為理想的是在約0.5mg to 5mg/天。
皮質類固醇本發明的方法、組合物和藥盒可以使用皮質類固醇。合適的皮質類固醇包括11-α，17-α，21-三羥基孕-4-烯-3，20-二酮；11-β，16-α，17，21-四羥基孕-4-烯-3，20-二酮；11-β，16-α，17，21-四羥基孕-1，4-二烯-3，20-二酮；11-β，17-α，21-三羥基-6-α-甲基孕-4-烯-3，20-二酮；11-去氫皮質酮；11-脫氧皮質醇；11-羥基-1，4-雄二烯-3，17-二酮；11-酮基睪酮；14-羥基雄-4-烯-3，6，17-三酮；15，17-二羥基黃體酮；16-甲基氫化可的松；17，21-二羥基-16-α-甲基孕-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮；17-α-羥基孕-4-烯-3，20-二酮；17-α-羥基孕烯諾龍；17-羥基-16-β-甲基-5-β-孕-9(11)-烯-3，20-二酮；17-羥基-4，6，8(14)-孕三烯-3，20-二酮；17-羥基孕-4，9(11)-二烯-3，20-二酮；18-羥基皮質酮；18-羥基可的松；18-氧代皮質醇；21-脫氧醛甾酮；21-脫氧皮質素；2-脫氧蛻皮素；2-甲基可的松；3-脫氫蛻皮素；4-孕烯-17-α，20-β，21-三醇-3，11-二酮；6，17，20-三羥基孕-4-烯-3-酮；6-α-羥基皮質醇；6-α-氟潑尼松龍，6-α-甲潑尼龍，6-α-甲潑尼龍21-醋酸鹽，6-α-甲潑尼龍21-半琥珀酸鈉鹽，6-β-羥基皮質醇，6-α，9-α-二氟潑尼松龍21-醋酸鹽17-丁酸鹽，6-羥基皮質酮；6-羥基地塞米松；6-羥基潑尼松龍；9-氟可的松；二丙酸阿氯米松；醛甾酮；阿爾孕酮；1％氫化可的松乳膏；阿馬地酮；安西奈德；阿那孕酮；雄甾烯二酮；醋酸阿奈可他；倍氯米松；丙酸倍氯米松；丙酸倍氯米松一水合物；倍他米松17-戊酸鹽；倍他米松乙酸鈉；倍他米松磷酸鈉；戊酸倍他米松；勃拉睪酮；布地奈德；卡普睪酮；氯地孕酮；氯潑尼松；醋酸氯潑尼松；膽固醇；氯倍他索；丙酸氯倍米松；氯倍他松；氯可托龍；戊酸氯可托龍；氯孕酮；氯潑尼醇；皮質酮；皮質醇；醋酸皮質醇；丁酸皮質醇；環戊丙酸皮質醇；辛酸皮質醇；皮質醇磷酸鈉；皮質醇琥珀酸鈉；戊酸皮質醇；可的松；醋酸可的松；可托多松；daturaolone；地夫可特、21-脫氧皮質醇、脫氫表雄酮；地馬孕酮；脫氧皮質酮；地潑羅酮；地西龍；地奈德；去羥米松；dexafen；地塞米松；地塞米松21-醋酸鹽；醋酸地塞米松；地塞米松磷酸鈉；二氯松；二氟拉松；雙醋二氟拉松；二氟可龍；二氫噴瓜苦素a；多潑尼酯；多倍他索；蛻皮素；脫皮甾酮；甲地松；甘草次酸；flucinolone；氟氫可的松；醋酸氟氫可的松；氟孕酮；二氟美松；特戊酸二氟美松；氟莫奈德；氟尼縮松；氟輕松；氟輕松；醋酸氟輕松；9-氟可的松；氟可龍；氟羥基雄甾烯二酮；氟米龍；醋酸氟米龍；氟甲睪酮；氟潑尼定；氟潑尼龍；氟羥可舒松；氟替卡松；丙酸氟替卡松；甲酰勃龍；福美坦；福莫可他；孕諾酮；glyderinine；哈西奈德；西加小冠花甙；鹵米松；鹵潑尼松；鹵孕酮；環戊丙酸氫化可的松；氫化可的松；氫化可的松21-丁酸酯；醋丙氫可的松；醋酸氫化可的松；氫化可的松丁丙酸酯；氫化可的松丁酸酯；氫化可的松環戊丙酸酯；氫化可的松半琥酯；hydrocortisone probutate；氫化考的松磷酯鈉；氫化可的松琥珀酸鈉；戊酸氫化可的松；羥基黃體酮；牛膝甾酮；異氟潑尼龍；醋異氟龍；異潑尼定；甲氯松；強的松龍特戊酸酯；美屈孕酮；甲羥孕酮；甲羥松；甲地孕酮；醋酸甲地孕酮；美侖孕酮；甲潑尼松；美雄酮；甲潑尼龍；醋丙甲潑尼龍；醋酸甲潑尼龍；半琥珀酸甲潑尼龍；琥鈉甲潑尼龍；甲睪酮；美曲勃龍；莫米松；糠酸莫米松；糠酸莫米松一水合物；潑尼松；諾美孕酮；諾孕美特；諾乙烯酮；羥甲睪酮；帕拉米松；醋酸對氟米松；松甾酮；潑尼索酯；潑尼松龍；潑尼松龍21-半琥珀酸鹽；醋酸潑尼松龍；Prednisolone farnesylate；半琥珀酸潑尼松龍；潑尼松龍-21(β-D-葡萄糖醛酸苷)；間磺基苯甲酸潑尼松龍；潑尼松龍磷酸鈉；司替潑尼松龍；潑尼松龍叔丁乙酯；四氫鄰苯二甲酸潑尼松龍；潑尼松；強的松龍戊酸酯；潑尼立定；孕烯諾龍；普西奈德；曲洛奈德；黃體酮；普美孕酮；漏蘆甾酮；利美索龍；羅昔勃龍；紅莧甾酮；stizophyllin；替可的松；托普雄酮；曲安西龍；曲安奈德；曲安奈德21-棕櫚酸鹽；去炎松；己曲安奈德；曲美孕酮；土克甾酮；和渥曼青霉素。
下表3中提供了各種類固醇/疾病組合的標準推薦劑量。
表3-標準推薦的皮質類固醇劑量
例如，在《Merck診斷與療法手冊》(Merck Manual of Diagnosis& Therapy)(17th Ed.MH Beers et al.，Merck & Co.)和《內科醫生案頭參考資料》(Physicians′Desk Reference)2003(57th Ed.Medical Economics Staff等，Medical Economics Co.，2002)中提供了皮質類固醇的其它標準推薦劑量。在一個實施方案中，如本文所定義的，皮質類固醇的給藥劑量與潑尼松龍劑量等同。例如，可以將低劑量的皮質類固醇視為與低劑量的潑尼松龍等同。
類固醇受體調節劑(例如拮抗劑和激動劑)可以用作本發明方法、組合物和藥盒中皮質類固醇的替代物或包括皮質類固醇在內的其它藥物的替代物。因此，在一個實施方案中，本發明的特征在于SSRI(或其類似物或代謝物)與糖皮質激素受體調節劑或其它類固醇受體受體調節劑的組和使用它們治療免疫炎性疾病的方法。
可以用于本發明方法、組合物和藥盒的糖皮質激素受體調節劑包括下列文獻中描述的化合物美國專利US 6,380,207；US 6,380,223；US 6,448,405；US 6,506,766；和6,570,020；美國專利申請公開號US20030176478；US20030171585；US20030120081；US20030073703；US2002015631；US20020147336；US20020107235；US20020103217；和20010041802；以及PCT公開號WO00/66522，將這些文獻各自引入本文作為參考。其它類固醇受體調節劑也可以用于本發明的方法、組合物和藥盒，它們描述在下列文獻中美國專利US 6,093,821；US6,121,450；US 5,994,544；US 5,696,133；US 5,696,127；US 5,693,647；US 5,693,646；US 5,688,810；US 5,688,808；和US 5,696,130，將這些文獻各自引入本文作為參考。
NsIDI本發明的方法、組合物和藥盒可以使用非類固醇類的免疫結合蛋白-依賴性免疫抑制劑(NsIDI)。
NsIDI包括神經鈣蛋白抑制劑(例如環胞菌素、他克莫司、吡美莫司)和雷帕霉素。
環胞菌素環胞菌素是真菌代謝物，它們包括一類起免疫抑制劑作用的環寡肽類。環孢素A及其氘化類似物ISAtx247是由11個氨基酸組成的疏水性環狀多肽。環孢素A結合胞內受體親環蛋白并且與之形成復合物。環孢素/親環蛋白復合物結合并且抑制神經鈣蛋白，即Ca2+-鈣調蛋白-依賴性絲氨酸-蘇氨酸-特異性蛋白磷酸酶。
神經鈣蛋白介導T-細胞活化所需的信號轉導(Schreiber等在《細胞》(Cell)70365-368，1991中綜述)。環胞菌素及其功能和結構類似物通過抑制抗原引起的信號轉導抑制T-細胞-依賴性免疫反應。這種抑制作用減少了促炎細胞因子，諸如IL-2的表達。
許多環胞菌素(例如環孢素A、B、C、D、E、F、G、H和I)由真菌產生。環孢素A購自Novartis，商品名為NEORAL。環孢素A的結構和功能類似物包括帶有一個或多個氟化氨基酸的環胞菌素(例如在美國專利US5,227,467中所述)；帶有修飾的氨基酸的環胞菌素(例如在美國專利US5,122,511和US4,798,823中所述)；和氘化環胞菌素，諸如ISAtx247(在美國專利公開號US20020132763中所述)。其它環胞菌素類似物描述在美國專利US6,136,357、US4,384,996、US5,284,826和US5,709,797中。環胞菌素類似物包括，但不限于Cruz等(《抗微生物劑與化療》(Antimicrob.Agents Chemother.)44143-149，2000)所述的D-Sar(α-SMe)3Val2-DH-Cs(209-825)、Allo-Thr-2-Cs、Norvaline-2-Cs、D-Ala(3-acetylamino)-8-Cs、Thr-2-Cs和D-MeSer-3-Cs、D-Ser(O-CH2CH2-OH)-8-Cs和D-Ser-8-Cs。
環胞菌素為高度疏水性的并且易于在有水存在下沉淀(例如在與體液接觸時)。美國專利US 4,388,307、US6,468,968、US5,051,402、US5,342,625、US5,977,066和US6,022,852中描述了提供具有改善的生物利用度的環胞菌素制劑的方法。美國專利US 5,866,159、US5,916,589、US5,962,014、US5,962,017、US6,007,840和US6,024,978中描述了環胞菌素微乳組合物。
可以提供靜脈內或口服給予環胞菌素，但優選口服給藥。為了抵抗環孢素A的疏水性，通常用必須在給藥前稀釋的乙醇-聚氧乙基化蓖麻油載體制備靜脈內環孢素A。例如，將環孢素A制成在25mg或100mg片劑或100mg/ml口服溶液(NEORALTM)中的微乳。
一般來說，口服環胞菌素的患者劑量根據患者病情的不同而改變，而本文中提供了現有技術治療方案中的某些標準推薦劑量。進行器官移植的患者一般接受的口服環胞菌素起始劑量在12-15mg/kg/天的用量。然后使劑量每周減少5％而逐步達到7-12mg/kg/天的維持劑量。為了進行靜脈內給藥，對大部分患者而言，優選2-6mg/kg/天。對診斷為患有克羅恩病或潰瘍性結腸炎的患者而言，一般給予6-8mg/kg/天的劑量。對診斷為患有系統性紅斑狼瘡的患者而言，一般給予2.2-6.0mg/kg/天的劑量。對銀屑病或類風濕性關節炎而言。一般給予0.5-4mg/kg/天的劑量。其它有用的劑量包括0.5-5mg/kg/天，5-10mg/kg/天，10-15mg/kg/天，15-20mg/kg/天或20-25mg/kg/天。通常將環胞菌素與其它免疫抑制劑，諸如糖皮質激素聯合給藥。表4中提供了額外的信息。
表4-NsIDI
符號說明CsA＝環胞菌素ARA＝類風濕性關節炎UC＝潰瘍性結腸炎SLE＝系統性紅斑狼瘡他克莫司他克莫司(PROGRAF，Fujisawa)，也稱作FK506，是靶向T-細胞胞內信號轉導途徑的免疫抑制藥。他克莫司結合在結構上與親環蛋白無關的胞內蛋白FK506結合蛋白(FKBP-12)(Harding等《自然》(Nature)341758-7601，1989；Siekienka等《自然》(Nature)341755-757，1989；和Soltoff等《生物化學雜志》(J.Biol.Chem.)26717472-17477，1992)。FKBP/FK506復合物結合神經鈣蛋白并且抑制神經鈣蛋白的磷酸酶活性。這種抑制作用防止了NFAT的脫磷酸化和核轉位，所述的NFAT為啟動淋巴因子(例如IL-2、γ-干擾素)產生和T-細胞活化所需的基因轉錄的核成分。因此，他克莫司抑制T-細胞活化。
他克莫司為Streptomyces tsukubaensis產生的大環內酯類抗生素。它抑制免疫系統并且延長植入器官的存活。目前可得到口服和可注射的制劑。他克莫司膠囊在膠囊殼內含有0.5mg，1mg或5mg無水他克莫司。可注射制劑含有在蓖麻油和醇中的5mg無水他克莫司，在注射前將其用9％氯化鈉或5％葡萄糖稀釋。盡管優選口服給藥，但是不能口服膠囊的患者可以接受可注射的他克莫司。一旦在植入后小時，就通過連續靜脈內輸注給予起始劑量。
他克莫司和他克莫司類似物由Tanaka等(《美國化學協會雜志》(J.Am.Chem.Soc.)，1095031，1987)和在美國專利US4,894,366、US4,929,611和US4,956,352中描述。FK506-相關化合物，包括FR-900520、FR-900523和FR-900525描述在美國專利US5,254,562中；O-芳基、O-烷基、O-鏈烯基和O-炔基大環內酯類描述在美國專利US5,250,678、US532,248、US5,693,648中；氨基O-芳基大環內酯類描述在美國專利US5,262,533中；亞烷基大環內酯類描述在美國專利US5,284,840中；N-雜芳基、N-烷基雜芳基、N-鏈烯基雜芳基和N-炔基雜芳基大環內酯類描述在美國專利US5,208,241中；氨基大環內酯類及其衍生物描述在美國專利US 5,208,228中；氟大環內酯類描述在美國專利US 5,189,042中；氨基0-烷基、0-鏈烯基和O-炔基大環內酯類描述在美國專利US 5,162,334中；且鹵代大環內酯類描述在美國專利US5,143,918中。
盡管提示劑量隨患者病情的不同而改變，但是下文提供了標準推薦劑量和方案。對診斷為患有克羅恩病或潰瘍性結腸炎的患者給予0.1-0.2mg/kg/天口服他克莫司。具有移植器官的患者一般接受0.1-0.2mg/kg/天口服他克莫司的劑量。需要治療類風濕性關節炎的患者一般接受1-3mg/天口服他克莫司。為了治療銀屑病，對患者給予0.01-0.15mg/kg/天口服他克莫司。可以通過每天兩次對受侵害區域涂布含有0.03-0.1％他克莫司的霜劑來治療特應性皮炎。接受口服他克莫司膠囊的患者一般在植入后6小時或在靜脈內他克莫司輸注停止后8-12小時就接受第一次劑量。其它推薦的他克莫司劑量包括0.005-0.01mg/kg/天，0.01-0.03mg/kg/天，0.03-0.05mg/kg/天，0.05-0.07mg/kg/天，0.07-0.10mg/kg/天，0.10-0.25mg/kg/天或0.25-0.5mg/kg/天。
他克莫司廣泛被混合功能氧化酶系統，特別是被細胞色素P-450系統代謝。代謝的主要機制在于脫甲基化和羥基化。盡管各種他克莫司代謝物能夠表現出免疫抑制生物活性，但是據報導13-脫甲基代謝物具有與他克莫司相同的活性。吡美莫司和子囊霉素衍生物子囊霉素為FK506的相近結構的類似物并且是有效的免疫抑制劑。它結合FKBP-12并且抑制其脯氨酸旋轉異構酶活性。子囊霉素-FKBP復合物抑制神經鈣蛋白，即抑制2B型磷酸酶。
吡美莫司(也稱作SDZ ASM-981)為子囊霉素的33-表-氯衍生物。它由菌株Streptomyces hygroscopicus var.ascomyceitus產生。類似于他克莫司，吡美莫司(ELIDES，Novartis)結合FKBP-12，抑制神經鈣蛋白磷酸酶活性，并且通過阻斷早期細胞因子轉錄抑制T-細胞或活化。特別地，吡美莫司抑制IL-2產生和其它促炎細胞因子釋放。
吡美莫司的結構和功能類似物描述在美國專利US6,384,073中。吡美莫司特別用于治療特應性皮炎。吡美莫司目前作為1％霜劑得到。盡管各劑量隨患者病情的不同而改變，但是下文中提供了某些標準推薦劑量。可以給予40-60mg/天用量的口服吡美莫司以便治療銀屑病或類風濕性關節炎。為了治療克羅恩病或潰瘍性結腸炎，可以給予80-160mg/天用量的吡美莫司。對存在器官移植物的患者可以給予160-240mg/天的吡美莫司。對診斷為患有系統性紅斑狼瘡的患者可以給予40-120mg/天的吡美莫司。吡美莫司的其它有用劑量包括0.5-5mg/天，5-10mg/天，10-30mg/天，40-80mg/天，80-120mg/天，乃至120-200mg/天。
雷帕霉素雷帕霉素(Rapamune西羅莫司，Wyeth)為由吸水鏈霉菌產生的環狀內酯。雷帕霉素為抑制T-淋巴細胞活化和增殖的免疫抑制藥。如環胞菌素、他克莫司和吡美莫司，雷帕霉素與親環蛋白FKBP-12形成復合物，但雷帕霉素-FKBP-12復合物不抑制神經鈣蛋白磷酸酶活性。雷帕霉素-親環蛋白復合物結合并且抑制雷帕霉素(mTOR)的哺乳動物靶，即一種細胞周期進展所需的激酶。抑制mTOR激酶活性阻斷T-淋巴細胞增殖和淋巴因子分泌。
雷帕霉素的結構和功能類似物包括單-和二酰化雷帕霉素衍生物(美國專利US4,316,885)；雷帕霉素水溶性前體藥物(美國專利US4,650,803)；羧酸酯類(PCT公開號WO 92/05179)；氨基甲酸酯類(美國專利US5,118,678)；酰胺酯類(美國專利US5,118,678)；生物素酯類(美國專利US5,504,091)；氟化酯類(美國專利US5,100,883)；乙縮醛類(美國專利US5,151,413)；甲硅烷基醚類(美國專利US 5,120,842)；雙環衍生物(美國專利US5,120,725)；雷帕霉素二聚體(美國專利US5,120,727)；O-芳基、O-烷基、O-鏈烯基O-炔基衍生物(美國專利US5,258,389)；和氘化雷帕霉素(美國專利US6,503,921)。其它雷帕霉素類似物描述在美國專利US 5,202,332和US5,169,851。
依維莫司(40-O-(2-羥乙基)雷帕霉素；CERTICANTM；Novartis)為免疫抑制性大環內酯，它結構上與雷帕霉素相關并且已經發現在與環孢素A聯合給予時，可特別有效地預防器官移植物的急性排斥。
雷帕霉素目前可得到用于口服給藥的液體和片劑。RAPAMUNETM液體含有1mg/mL雷帕霉素，在給藥前將其在水或橙汁中稀釋。還可以得到含有1或2mg雷帕霉素的片劑。只要在移植后可能，就優選將雷帕霉素每天給藥一次。它在口服給藥后被快速和完全吸收。一般來說，雷帕霉素的患者劑量根據患者病情而改變，但下文提供了某些標準的推薦劑量。雷帕霉素的起始負荷劑量為6mg。隨后維持劑量一般為2mg/天。或者，可以使用3mg、5mg、10mg、15mg、20mg或25mg的負荷劑量與1mg、3mg、5mg、7mg或10mg/天的維持劑量。在體重低于40kg的患者中，一般基于人體表面積調整雷帕霉素劑量；一般使用3mg/m2/天的負荷劑量和1-mg/m2/天的維持劑量。
三環化合物本發明的方法、組合物和藥盒可以使用三環化合物。三環化合物包括阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、度硫平、多塞平、丙米嗪、洛非帕明、馬普替林、米安色林、米氮平、去甲替林、奧克替林、羥丙替林、普羅替林、曲米帕明、10-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并(4，3-b)(1，4)苯并噻氮類；11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二吖庚因；5，10-二氫-7-氯-10-(2-(嗎啉基)乙基)-11H-二苯并(b，e)(1，4)二吖庚因-11-酮；2-(2-(7-羥基-4-二苯并(b，f)(1，4)噻吖庚因-11-基-1-哌嗪基)乙氧基)乙醇；2-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二吖庚因；4-1H--二苯并(b，e)吖庚因-6-基)哌嗪；8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二吖庚因-2-醇；8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二吖庚因一鹽酸鹽；(Z)-2-丁烯二酸酯SH-二苯并(b，e)(1，4)二吖庚因；阿地唑侖；阿米庚酸；氧阿米替林；布替林；氯噻平；氯氮平；地美替林；11-(4-甲基-1-哌嗪基)-二苯并(b，f)(1，4)吖庚因；11-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝基-二苯并(b，f)(1，4)吖庚因；2-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝基-二苯并(b，f)(1，4)吖庚因一鹽酸鹽；二苯西平；11-(4-甲基-1-哌嗪基)-二苯并(b，f)(1，4)噻吖庚因；二甲他林；氟西嗪；氟培拉平；氧化丙米嗪；伊普吲哚；洛非帕明；美利曲辛；美他帕明；甲硫平；美曲吲哚；米安色林；米氮平；8-氯-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-morphanthridine；N-乙酰基阿莫沙平；諾米芬辛；norclomipramine；norclozapine；諾西替林；奧匹哌醇；哌拉平；苯噻啶；丙吡西平；喹硫平；喹紐帕明；喹奈普汀；托莫西汀；氟哌噻噸(flupenthixol)；氯哌噻噸；哌氟替索；氯普噻噸；和替沃噻噸。例如，其它三環化合物描述在美國專利US2,554,736；US3,046,283；US3,310,553；US3,177,209；US3,205,264；US3,244,748；US3,271,451；US3,272,826；US3,282,942；US3,299,139；US3,312,689；US3,389,139；US3,399,201；US3,409,640；US3,419,547；US3,438,981；US3,454,554；US3,467,650；US3,505,321；US3,527,766；US3,534041；US3,539,573；US3,574,852；US3,622,565；US3,637,660；US3,663,696；US3,758,528；US3,922,305；US3,963,778；US3,978,121；US3,981,917；US4,017,542；US4,017,621；US4,020,096；US4,045,560；US4,045,580；US4,048,223；US4,062,848；US4,088,647；US4,128,641；US4,148,919；US4,153,629；US4,224,321；US4,224,344；US4,250,094；US4,284,559；US4,333,935；US4,358,620；US4,548,933；US4,691,040；US4,879,288；US5,238,959；US5,266,570；US5,399,568；US5,464,840；US5,455,246；US5,512,575；US5,550,136；US5,574,173；US5,681,840；US5,688,805；US5,916,889；US6,545,057；和US6,600,065；且滿足通式(I)的吩噻嗪化合物描述在美國專利申請US10/617,424或US60/504,310中。
一般來說，馬普替林的患者劑量根據患者病情的不同而改變，但本文提供了某些標準推薦劑量。目前可得到25，50和100mg片劑形式的馬普替林，最常見的給藥劑量為100-150mg/天，不過可以給予1-25mg/天，25-100mg/天，100-150mg/天，150-225mg/天或225-350mg/天的標準推薦劑量。當口服給藥時，大部分抗抑郁藥均可被充分吸收，不過，也能夠肌內給予某些TCA(例如阿米替林、氯米帕明)。
雙嘧達莫和相關四取代的嘧啶并嘧啶類本發明的方法、組合物和藥盒可以使用雙嘧達莫或四取代的嘧啶并嘧啶類。雙嘧達莫(2，6-雙(二乙醇氨基)-4，8-二哌啶子基嘧啶并(5，4-d)嘧啶)為用作血小板抑制劑的四取代的嘧啶并嘧啶，例如用于預防心瓣膜手術后的血塊形成并降低與凝固障礙相關的瀕死性疾病(moribundity)，包括心肌梗死和腦梗塞。一般來說，通過給予單獨或與阿司匹林組合的約75-200mg b.i.d，t.i.d.或q.i.d.的雙嘧達莫進行抗凝療法(預防或治療)。在本發明中，一般可以使用較低劑量，例如通過任意的現有技術途徑給予20-80mg。
四取代的嘧啶并嘧啶類為可以取代本發明方法和組合物中的雙嘧達莫的結構類似物。四取代的嘧啶并嘧啶類一般具有如2002年10月4日提交的U.S.S.N.10/264,991中所述的通式(I)，該申請的發明名稱為″用于治療免疫炎性疾病的組合″，將該文獻完整地引入本文作為參考。
用于本發明方法和組合物的典型四取代的嘧啶并嘧啶類包括2，6-二取代的4，8-二芐氨基嘧啶并[5，4-d]嘧啶類。特別有用的四取代的嘧啶并嘧啶類包括雙嘧達莫(也稱作2，6-雙(二乙醇氨基)-4，8-二哌啶子基嘧啶并(5，4-d)嘧啶)、單哌潘生丁、雙嘧達莫一乙酸鹽、NU3026(2，6-二-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)-甲氧基-4，8-二-哌啶子基嘧啶并嘧啶)、NU3059(2，6-雙-(2，3-二甲氧基丙氧基)-4，8-二-哌啶子基嘧啶并嘧啶)、NU3060(2，6-雙[N，N-二(2-甲氧基)乙基]-4，6-二-哌啶子基嘧啶并嘧啶)和NU3076(2，6-雙(二乙醇氨基)-4，8-二-4-甲氧基芐氨基嘧啶并嘧啶)。
為了口服、肌內、皮下、局部、吸入、直腸、陰道和眼部給予四取代的嘧啶并嘧啶，本發明所用的劑量約為0.5-800mg/天，優選約5-600mg/天，10-100mg/天，且更優選0.5-50mg/天。可以每天給藥1-4次，持續1天-1年，并且甚至可以為患者的生命給藥。在許多情況中證實可以持續長期給藥。在某些嚴重病情的病例中，劑量達到1600mg/天是必要的。為了靜脈內給予四取代的嘧啶并嘧啶，所用劑量約為0.1-200mg/天，優選約0.5-150mg/天，1-100mg/天，且更優選約0.5-50mg/天。每天可以給藥1-4次。全身給藥產生0.1-7.0μM的優選穩態血漿濃度，更優選0.5-5.0uM，且最優選1.0-2.0μM。
抗組胺藥本發明的方法、組合物和藥盒可以使用抗組胺藥。抗組胺藥為阻斷組胺作用的化合物。抗組胺藥的類型包括(1)乙醇胺類(例如溴苯醇胺、卡比沙明、氯馬斯汀、茶苯海明、苯海拉明、二苯拉林和多西拉敏)；(2)乙二胺類(例如非尼拉敏、美吡拉敏、美吡拉敏和曲普利啶)；(3)吩噻嗪類(例如二乙嗪、普羅吩胺、甲地嗪、異丙嗪、硫乙拉嗪和阿利馬嗪)；(4)烷基胺類(例如阿伐斯汀、溴苯那敏、氯苯那敏、desbrompheniramine、右氯苯那敏、吡咯他敏和曲普利啶)；(5)哌嗪類(例如布克力嗪、西替利嗪、氯環力嗪、賽克力嗪、美克洛嗪、羥嗪)；(6)哌啶類(例如阿司咪唑、阿扎他定、賽庚啶、地氯雷他定、非索非那定、氯雷他定、酮替芬、奧洛他定、苯茚胺和特非那定)；(7)非典型抗組胺藥(例如氮斯汀、左卡巴斯汀、美沙吡林和phenyltoxamine)。
在本發明的方法、組合物和藥盒中，可以使用非鎮靜和鎮靜的抗組胺藥。用于本發明的方法、組合物和藥盒中特別理想的抗組胺藥為非鎮靜的抗組胺藥，諸如氯雷他定和地氯雷他定。用于本發明的方法、組合物和藥盒中的優選鎮靜的抗組胺藥為阿扎他定；溴苯醇胺；氯苯那敏；克立咪唑；賽庚啶；茶苯海明；苯海拉明；多西拉敏；美克洛嗪；異丙嗪；美吡拉敏；硫乙拉嗪；和曲吡那敏。
適用于本發明方法和組合物中的其它抗組胺藥為阿伐斯汀；二甲氨乙酰吩噻嗪；安他唑啉；阿司咪唑；氮斯汀(例如鹽酸氮斯丁)；巴米品；貝他斯汀；氨醇醋茶堿；氨醇醋茶堿(例如馬來酸溴苯那敏)；卡比沙明(例如馬來酸卡比沙明)；西替利嗪(例如鹽酸西替立嗪)；西托肟；氯環嗪；氯吡拉敏；氯吡林；氯苯沙明；桂利嗪；氯馬斯汀(例如富馬酸氯馬斯汀)；氯苯西泮；氯苯托品；氯西尼嗪；賽克力嗪(例如鹽酸賽克力嗪；乳酸賽克力嗪)；地普托品；右氯苯那敏；馬來酸右氯苯那敏；二苯拉林；多塞平；依巴斯汀；恩布拉敏；依美斯汀(例如二富馬酸依美斯汀)；依匹斯汀；鹽酸乙異丁嗪；非索非那定(例如鹽酸非索非那定)；希司咯定；羥嗪(例如鹽酸羥嗪；撲酸羥嗪)；異丙美沙嗪；異西噴地；左卡巴斯汀(例如鹽酸左卡巴斯汀)；美海洛林；美喹他嗪；美沙喃林；美沙吡林；異丙辛胺；咪唑斯汀；奧洛他定(olapatadine)(例如鹽酸奧洛他定)；奧芬那君；苯茚胺(例如酒石酸苯茚胺)；非尼拉敏；苯托沙敏；對-甲苯海明；吡咯他敏；司他斯汀；他拉斯汀；特非那定；西尼二胺；噻丙銨(例如噻丙銨甲硫酸鹽)；鹽酸松齊拉敏；托普帕敏；曲普利啶；和曲托喹啉。
抗組胺藥的結構類似物也可以用于本發明。抗組胺藥類似物包括，但不限于10-哌嗪基丙基吩噻嗪；4-(3-(2-氯吩噻嗪-10-基)丙基)-1-哌嗪乙醇二鹽酸鹽；1-(10-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)-10H-吩噻嗪-2-基)-(9CI)1-丙酮；3-甲氧基阿米替林；4-(3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)丙基)哌嗪-1-乙醇鹽酸鹽；10，11-二氫-5-(3-(4-乙氧羰基-4-苯基哌啶子基)亞丙基)-5H-二苯并(a，d)環庚烯；醋異丙嗪；醋奮乃靜；阿利馬嗪(例如鹽酸阿利馬嗪)；氨丙嗪；苯并咪唑；布他哌嗪；卡奮乃靜；chlorfenethazine；氯米達唑；桂拉唑；去甲阿司咪唑；去甲賽庚啶；二乙嗪(例如鹽酸二乙嗪)；普羅吩胺(例如鹽酸普羅吩胺)；2-(p-溴苯基-(p′-甲苯基)甲氧基)-N，N-二甲基-乙胺鹽酸鹽；N，N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)-乙胺甲基溴；EX-10-542A；芬乙嗪；呋普拉唑；甲基10-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)吩噻嗪-2-基酮；來立司瓊；甲氧拉敏；美索達嗪；異丁嗪；N-去甲異丙嗪；尼哌拉唑；northioridazine；奮乃靜(例如庚酸奮乃靜)；10-(3-二甲氨基丙基)-2-甲硫基-吩噻嗪；4-(二苯并(b，e)噻庚英-6(11H)-基亞基)-1-甲基-哌啶鹽酸鹽；丙氯拉嗪；丙嗪；丙酰馬嗪(例如鹽酸丙酰馬嗪)；羅托沙敏；盧帕他定；Sch 37370；Sch 434；tecastemizole；噻丙銨；醋酸奮乃靜；硫利達嗪(例如鹽酸硫利達嗪)；和3-(10，11-二氫-SH-二苯并(a，d)環庚烯-5-基亞基)-托烷。適用于本發明的其它化合物為AD-0261；AHR-5333；alinastine；阿普米定；ATI-19000；哌馬斯汀；比拉斯汀；Bron-12；卡瑞斯汀；氯苯那敏；氯呋雷定；corsym；DF-1105501；DF-11062；DF-1111301；EL-301；依巴尼嗪；F-7946T；F-9505；HE-90481；HE-90512；hivenyl；HSR-609；艾可替定；KAA-276；KY-234；lamiakast；LAS-36509；LAS-36674；左西替利嗪；左丙替林；甲氧氯普胺；NIP-531；諾柏斯汀；奧沙米特；PR-881-884A；奎舒他嗪；羅卡斯汀；selenotifen；SK& F-94461；SODAS-HC；他戈利嗪；TAK-427；替美斯汀；UCB-34742；UCB-35440；VUF-K-8707；Wy-49051；和ZCR-2060。適用于本發明的其它化合物描述在美國專利US 3,956,296；US4,254,129；US4,254,130；US4,282,833；US4,283,408；US4,362,736；US4,394,508；US4,285,957；US4,285,958；US4,440,933；US4,510,309；US4,550,116；US4,692,456；US4,742,175；US4,833,138；US4,908,372；US5,204,249；US5,375,693；US5,578,610；US5,581,011；US5,589,487；US5,663,412；US5,994,549；US6,201,124；和US6,458,958中。
幾種典型抗組胺藥的標準推薦劑量如表5中所示。例如，在《Merck診斷與療法手冊》(Merck Manual of Diagnosis & Therapy)(17th Ed.MH Beers等，Merck & Co.)和《內科醫生案頭參考資料》(Physicians′Desk Reference)2003(57th Ed.Medical Economics Staff等，MedicalEconomics Co.，2002)中提供了其它標準劑量。
表5
氯雷他定(CLARITIN)為起選擇性外周組胺H1-受體拮抗劑作用的三環哌啶。我們在本文中報導了氯雷他定及其結構和功能類似物，諸如哌啶類、三環哌啶類、組胺H1-受體拮抗劑用于本發明的抗-免疫炎性的組合中，以便治療免疫炎性疾病、移植器官排斥移植物抗宿主病。
氯雷他定功能和/或結構類似物包括其它H1-受體拮抗劑，諸如AHR-11325、阿伐斯汀、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、bromopheniramine、卡瑞斯汀、西替利嗪、氯苯那敏、氯環力嗪、氯馬斯汀、賽庚啶、去乙氧羰氯雷他定、右氯苯那敏、茶苯海明、二苯拉林、苯海拉明、依巴斯汀、非索非那定、羥嗪、酮替芬、洛度沙胺、左卡巴斯汀、甲地嗪、美喹他嗪、奧沙米特、非尼拉敏、美吡拉敏、異丙嗪、美吡拉敏、司他斯汀、他齊茶堿、替美斯汀、特非那定、阿利馬嗪、曲吡那敏、曲普利啶、utrizine和類似化合物(例如，描述在美國專利US 3,956,296、US 4,254,129、US 4,254,130、US 4,283,408、US 4,362,736、US 4,394,508、US 4,285,957、US 4,285,958、US4,440,933、US 4,510,309、US 4,550,116、US 4,692,456、US 4,742,175、US 4,908,372、US 5,204,249、US 5,375,693、US 5,578,610、US5,581,011、US 5,589,487、US 5,663,412、US 5,994,549、US 6,201,124和US 6,458,958中)。
氯雷他定、西替利嗪和非索非那定為第二代H1-受體拮抗劑，它阻斷許多第一代H1-受體拮抗劑的鎮靜作用。哌啶H1-受體拮抗劑包括氯雷他定、鹽酸賽庚啶(PERIACTIN)和酒石酸苯茚胺(phenindiamine)(NOLAHIST)。哌嗪H1-受體拮抗劑包括鹽酸羥嗪(ATARAX)、撲酸羥嗪(VISTARIL)、鹽酸賽克力嗪(MAREZINE)、乳酸賽克力嗪和鹽酸美克洛嗪。
氯雷他定口服制劑包括片劑、雙室片(redi-tabs)和糖漿劑。氯雷他定片含有10mg微粉化氯雷他定。氯雷他定糖漿劑含有1mg/ml微粉化氯雷他定，且雙室片(redi-tabs)(速崩片)在片劑中含有10mg微粉化氯雷他定，該片劑在口腔中快速崩解。盡管推薦的劑量可以隨患者病情的不同而改變，但是下文中提供了推薦的劑量。一般以10mg劑量給予氯雷他定，每天1次，不過，用于本發明抗-免疫炎性組合中的其它每日劑量包括0.01-0.05mg，0.05-1mg，1-3mg，3-5mg，5-10mg，10-15mg，15-20mg，20-30mg和30-40mg。
氯雷他定在口服給藥后被快速吸收。它在肝臟中通過細胞色素P450 3A4和細胞色素P450 2D6被代謝成去乙氧羰氯雷他定。氯雷他定代謝物也用于本發明的抗免疫炎性組合中。
給藥使用本發明的方法，在30分鐘內共同或同時給予所述藥物。可以將所述藥物共同配制成單一組合物或分別配制和給予所述藥物。理想的是對患者給予其它化合物，諸如NSAID(例如萘普生鈉、雙氯酚酸鈉、雙氯酚酸鉀、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡羅昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水楊酸膽堿鎂、水楊酸鈉、水楊酰水楊酸、非諾洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氧胺苯酸鈉、美洛昔康、奧沙普秦、舒林酸和托美丁)、COX-2抑制劑(例如羅非考昔、塞來考昔、伐地考昔和lumiracoxib)、糖皮質激素受體調節劑或DMARD。本發明的聯合療法尤其用于與其它活性劑抗-細胞因子劑或調節對確定作用疾病起免疫反應的活性劑，諸如影響細胞粘附的活性劑或生物制品(即阻斷IL-6、IL-1、IL-2、IL-12、IL-15或TNFα作用的活性劑(例如依那西普、adelimumab、英夫利昔單抗或CDP-870)組合治療免疫炎性疾病，在該實例(阻斷TNFα作用的活性劑)中，聯合療法減少了細胞因子產生，依那西普或英夫利昔單抗對剩余的炎性細胞因子部分起作用，從而提供增強的治療作用。
本發明的療法可以單獨或與另一種療法聯合進行并且可以在家庭、醫師診室、臨床、醫院門診部或醫院提供。治療任選地在醫院開始，以便醫師可以接近地觀察到療法的作用并且進行所需的任意調整，或治療可以基于門診患者開始。該療法的期限取決于所治療疾病或障礙的類型、患者的年齡和病情、患者疾病的階段和類型以及患者對治療的反應如何。另外，存在發生炎性疾病的更大風險的人(例如發生與年齡相關的激素改變的人)可以接受抑制或延緩癥狀發作的治療。
各種實施方案的給藥途徑包括，但不限于局部、透皮和全身給藥(諸如靜脈內、肌內、皮下、吸入、直腸、口含、陰道、腹膜內、關節內、眼部或口服給藥)。本文所用的”全身給藥”指的是所有非皮膚進入的給藥途徑且特別排除了局部和透皮給藥途徑。
在聯合療法中，可以獨立地控制組合中各成分的給藥劑量和頻率。例如，可以將一種化合物給予3次/天，而將第二種化合物給予1次/天。可以按照斷續循環給予聯合療法，該循環包括休息期，使得患者身體有從任何迄今為止無法預料的副作用中恢復的機會。還可以將所述化合物配制在一起，使得一次給藥就可遞送兩種化合物。
藥物組合物的制劑可以通過產生所需治療效果的任意合適的方式給予本發明的組合。成分或整個組合可以以任意合適的量包含在任意合適的載體物質中，并且其一般的存在量占組合物總重的1-95％重量。可以將該組合物制成適合于口服、非腸道(例如通過靜脈內、肌內)、直腸、表皮、鼻部、陰道、吸入、皮膚(貼劑)或眼部給藥途徑的劑型。因此，該組合物可以為如下形式例如片劑；膠囊；丸劑；粉劑；顆粒；混懸液；乳劑；溶液；凝膠，包括水凝膠；糊劑；軟膏劑；霜劑；硬膏劑；獸用頓服藥；滲透遞送裝置；栓劑；注射劑；植入物；噴霧劑；或氣溶膠。可以按照常規制藥實踐配制藥物組合物(例如，參見Remington《制藥科學與實踐》(The Science and Practice of Pharmacy)，20thedition，2000，ed.A.R.Gennaro，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia；和《制藥技術百科全書》(Encyclopedia ofPharmaceutical Technology)，eds.J.Swarbrick和J.C.Boylan，1988-1999，Marcel Dekker，New York)。
可以按照本領域中公知的各種方式配制組合中的各化合物。例如，將第一種和第二種藥物共同或分別配制。理想的情況是，將第一種和第二種藥物共同配制以便同時或接近同時給予所述藥物。例如，治療共同配制的組合物可以在同一丸劑、膠囊、液體等中包括SSRI和類固醇。通過使用不同的制劑策略，可以使每種藥物的藥動學特性適當匹配。
可以將各自或單獨配制的藥物共同包裝為藥盒。非限制性實例包括含有例如兩種丸劑、一種丸劑和一種粉末、栓劑和在小瓶中的液體、兩種霜劑等的藥盒。
藥盒可以包括有助于對患者給予單位劑量的可選成分，諸如用于再溶解粉末形式的小瓶、注射用注射器、專用的IV遞藥系統、吸入器等。另外，單位劑量藥盒可以含有制備和給予所述組合物的說明書。可以制備作為用于一位患者的單一應用單位劑量、用于特定患者的多應用的藥盒(以恒定劑量或其中各化合物的效力可以在療法進行時改變)；或該藥盒可以含有適合于對多位患者給藥的多劑量(″批量包裝″)。可以將藥盒的成分裝載在卡紙盒、泡罩包、瓶子、管等中。
緩釋制劑將活性劑之一配制成緩釋的本發明任意組合的給藥是有用的，其中活性劑之一具有(i)較窄的治療指數(例如產生有害副作用或毒性反應的血漿濃度與產生治療作用的血漿濃度之差較小；一般來說，將治療指數TI定義為半數致死劑量(LD50)與半數有效劑量(ED50)之比)；(ii)有限的胃腸道中的吸收窗；(iii)較短的生物半衰期；或(iv)必須改變各成分的藥動學特性以便改善組合的效力。在本發明的制劑中，例如，可以改變藥動學特性，以便增加活性劑各自以賦予兩種藥物彼此比單獨給予各活性劑更具治療有效性的量同時存在于受試者血漿中的時間長度。因此，可以將活性劑之一的緩釋制劑用于避免為了將兩種活性劑的血漿水平維持在治療水平上所需的頻繁給藥。
例如，在本發明炎性的口服藥物組合物中，觀察到本發明組合中的活性劑之一或兩者的半衰期和平均保留時間為10-20小時。
采取許多策略以便獲得緩釋，其中釋放速率超過了治療化合物的代謝速率。例如，可以通過適當選擇制劑參數和組分(例如緩釋的緩釋組成和包衣層)而獲得緩釋。實例包括單一或多單位片或膠囊組合物、油溶液、混懸液、乳劑、微囊、微球、納米粒、貼劑和脂質體。具有控制釋放機制，以便在期限間隔釋放組合中所藥物，釋放可以是同時的或可以影響組合中活性劑之一的延緩釋放，此時優選一種特定活性劑比另一種活性劑在早期釋放。
緩釋制劑可以包括可降解或不能降解的聚合物、水凝膠、有機凝膠或其它改變活性劑的生物吸收、半衰期或生物降解的物理構造。緩釋制劑可以為刷布，否則就涂布在體內或體外患病部位上的物質。在一個實例中，本發明提供了通過手術插在接近插在所關注部位上(例如接近關節炎性關節處)的生物可降解的大丸劑或植入物。在另一個實例中，可以將緩釋制劑植入物插入器官，諸如腸下部中以便治療炎癥性腸病。
水凝膠可以用于本發明組合的緩釋制劑中。這類聚合物包括那些美國專利US5,626,863中所述的那些聚合物。例如，水凝膠膠凝成生物可降解的網狀構造，這種網狀構造可以用于截留并且均勻分散本發明的組合以便以受控速率遞送。
如Inouye等《藥物設計與遞送》(Drug Design and Delivery)1297-305，1987中所述，脫乙酰殼多糖和脫乙酰殼多糖與羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)的混合物已經用作藥物緩釋的載體。當在200kg/cm2下壓制時，本發明組合中的這些化合物和活性劑的混合物形成片劑，在對受試者給藥時，活性劑從該片劑中緩慢釋放。可以通過改變脫乙酰殼多糖、CMC-Na和活性劑的比例來改變釋放特性。這些片劑還可以含有其它添加劑，包括乳糖、CaHPO4二水合物、蔗糖、結晶纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉。表6中提供了幾個實例。
表6
Baichwal在美國專利US6,245,356中描述了包括非晶形形式的治療活性藥物(例如本發明的組合或其成分)的附聚顆粒、膠凝劑、可電離的凝膠強度強化劑和惰性稀釋劑的緩釋口服固體劑型。
膠凝劑可以為黃原膠和與黃原膠交聯的槐豆膠，此時所述的樹膠接觸環境流體。優選可電離的凝膠強化劑起促進黃原膠與槐豆膠之間交聯強度的作用并且由此可以延長制劑中藥物成分的釋放。除黃原膠和槐豆膠外，還可以使用的可接受膠凝劑包括那些本領域眾所周知的膠凝劑。實例包括天然存在或修飾的天然存在的樹膠，諸如藻酸鹽；角叉菜聚糖；果膠；瓜爾膠；改性淀粉；羥丙基甲基纖維素；甲基纖維素和其它纖維素材料或聚合物，諸如，例如羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素；及其上述物質的混合物。
在用于本發明組合中的另一種制劑中，Baichwal和Staniforth在美國專利US5,135,757中描述了用作藥物賦形劑的自由流動的緩釋顆粒，它包括存在于水溶液中的約20-約70％或70％以上重量的親水性物質，包括雜多糖(諸如，例如黃原膠或其衍生物)和能夠交聯雜多糖的多糖物質(諸如，例如半乳甘露聚糖且最優選槐豆膠)和約30-約80％重量的惰性藥物填充劑(諸如，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、木糖醇、果糖或其混合物)。在將賦形劑與本發明的組合或組合活性劑混合后，將該混合物直接壓制成固體劑型，諸如片劑。由此形成的片劑在攝入和接觸胃液時緩慢釋放藥物。通過改變賦形劑與藥物的量，可以獲得緩釋特性。
可以如美國專利US5,007,790所述配制本發明的組合，該文獻中描述了緩釋口服藥物-劑型，該劑型以受藥物溶解度控制的速率釋放溶液中的藥物。該劑型包括片劑或膠囊，所述的片劑或膠囊包括溶解度有限的藥物在親水性水可溶脹的交聯聚合物中的分散體的多顆粒，所述的聚合物在給藥期間維持所述顆粒的完整性，而此后快速溶解。一旦攝入，顆粒就會溶脹以促進胃潴留并且使胃液透入顆粒，溶解藥物并使其從顆粒中滲出，從而確保藥物以對胃的有害程度低于固態藥物的溶液狀態達到胃。聚合物程序化的最終溶解取決于聚合物的性質和交聯度。所述的聚合物為非纖維狀的并且在以其非交聯狀態下基本上水溶性的，且交聯度足以使聚合物將不溶狀態保持所需的時間期限，一般至少約為4小時-8小時，最高達12小時，其選擇取決于摻入的藥物和涉及的醫學療法。可以用于本發明的合適的交聯聚合物的實例為明膠、清蛋白、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙烯醇和幾丁質。隨聚合物的不同，可以通過熱或輻照處理或通過使用交聯劑，諸如醛類、聚氨基酸、金屬離子等進行交聯。
Carelli等已經在《國際藥物雜志》(Int.J.Pharmaceutics)17973-83，1999中描述了用于本發明組合中的制劑的pH-受控的胃腸藥遞送所用的硅氧烷微球。如此描述的微球為pH-敏感性半-透性聚合物水凝膠，它由不同比例的聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(EudragitL 100或EudragitS100)和交聯聚乙二醇8000制成，這些物質被包囊在500-1000μm大小范圍的硅氧烷微球中。
緩釋制劑可以包括不易于溶于水，但可受到水緩慢攻擊和除去或水可以緩慢透入的包衣層。因此，諸如Kitamori等在美國專利US4,036,948中所述，可以用粘合劑溶液在連續流化條件下對本發明的組合進行噴霧包衣。水溶性粘合劑的實例包括預膠化淀粉(例如預膠化玉米淀粉、預膠化白馬鈴薯淀粉)；預膠化改性淀粉；水溶性纖維素(例如羥丙基-纖維素、羥甲基-纖維素、羥丙基甲基-纖維素、羧甲基-纖維素)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；糊精；阿拉伯膠和明膠；有機溶劑-可溶性粘合劑，諸如纖維素衍生物(例如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基-纖維素、乙基纖維素)。
還可以通過噴霧干燥技術配制具有緩釋特性的本發明的組合或其成分。在一個實例中，如Espositio等在《藥物研發技術》(Pharm.Dev.Technol.)5267-78，2000中所述，使用190型小型噴霧干燥機(Buchi，Laboratorium Technik AG，Flawil，Germany)將潑尼松龍包囊在甲基丙烯酸酯微粒(Eudragit RS)中。發現微粒形成的最佳條件為在10mL乙腈中含有50mg潑尼松龍的溶液的進料(泵)速率為0.5mL/分鐘，噴射氣體的流速為600L/小時，干燥氣體的加熱溫度在80℃，且通風干燥氣體的流速在28m3/小時。
可以通過作為微量滲析細胞起作用的膜中的組合活性劑微囊化來制備另一種形式的緩釋組合。在這類制劑中，胃液透入微囊壁并且使微囊溶脹，從而使活性劑透析出來(例如，參見Tsuei等，美國專利US5,589,194)。這種類型的一種商購的緩釋系統由具有阿拉伯樹膠/乙醇的膜的微囊組成。該產品購自Eurand Limited(France)，商品名為DiffucapsTM。常規的膠囊中可以攜帶如此配制的微囊或可以將其壓片。
SSRI和皮質類固醇的延長釋放和/或含水制劑是已知的。例如，商購自GlaxoSmithKline的PaxilCor為鹽酸帕羅西汀在可降解聚合物基質中的延長釋放劑型(GEOMATRIXTM，例如，參見美國專利US4,839,177、US5,102,666和US5,422,123)，它還帶有腸溶衣以便延緩藥物開始釋放，直到片劑已經通過胃后為止。例如，美國專利US5,102,666中描述了包括反應復合物的聚合物緩釋組合物，所述的反應復合物通過下列步驟形成使(1)為水可溶脹，但不溶于水的纖維交聯的羧基-官能聚合物的多羧鈣成分與(2)水在有選自SSRI組成的組的活性劑，諸如帕羅西汀存在下發生相互作用，其中所述的聚合物含有(a)多個重復單元，這些重復單元中至少約80％含有至少一個羧基官能基；和(b)約0.05-約1.5％的基本上不含聚鏈烯基聚醚的交聯劑，分別以未聚合的重復單元和交聯劑的重量為基準。多羧鈣的存在量約為0.1-約99％重量，例如約10％。活性劑的存在量約為0.0001-約65％重量，例如約5-20％。水的存在量約為5-約200％重量，例如約5-10％。使相互作用在約3-約10，例如約6-7的pH下進行。多羧鈣的最初以含有約5-約25％鈣的鈣鹽形式存在。
其它延長-釋放制劑的實例描述在美國專利US5,422,123中。該制劑包括(a)含有有效量的活性物質并且具有確定的幾何形式的沉降物芯；和(b)施加在沉降物芯上的載臺，其中沉降物芯至少含有活性物質和至少一種成分，該成分選自下列物質組成的組(1)在接觸水或含水液體時溶脹的聚合物材料和可膠凝聚合物材料，其中可溶脹的聚合物材料與可膠凝的聚合物材料之比在1∶9-9∶1的范圍；和(2)具有溶脹和膠凝特性的單一聚合物材料，且其中載臺為施加在沉降物芯上的彈性支持物，使得它部分覆蓋沉降物芯的表面并且因沉降物芯水化而隨之改變且在含水流體中緩慢溶解和/或緩慢膠凝。這種載臺可以包括聚合物諸如羥丙基甲基纖維素；增塑劑，諸如甘油酯；粘合劑，諸如聚乙烯吡咯烷酮；親水劑，諸如乳糖和二氧化硅；和/或疏水劑，諸如硬脂酸鎂和甘油酯類。聚合物一般占載臺重量的30-90％，例如約35-40％。增塑劑至少占載臺重量的2％，例如約15-20％。粘合劑、親水劑和疏水劑一般合計達載臺重量的約50％，例如約40-50％。
在另一個實例中，文拉法辛的延長釋放制劑(EffexorXR)購自Wyeth Pharmaceuticals。該制劑包括鹽酸文拉法辛、微晶纖維素和羥丙基甲基纖維素，用乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物進行了包衣(參見，美國專利US 6,403,120和US6,419,958)。
用于治療炎癥性腸病的布地奈德緩釋制劑(3mg膠囊)購自AstraZeneca(作為“EntocortTM”銷售)。用于皮質類固醇的緩釋制劑還描述在美國專利US5,792,476中，其中該制劑包括2.5-7mg糖皮質激素作為活性組分，該制劑的緩釋特性受到調節，使得至少90％重量的糖皮質激素在糖皮質激素進入患者小腸后約1-3小時開始的約40-80分鐘期限過程中得到釋放。為了能夠使這些活性物質的劑量水平較低，將活性物質，即糖皮質激素，諸如潑尼松龍或潑尼松微粉化，適當與已知的稀釋劑，諸如淀粉和乳糖混合，并且用PVP(聚乙烯吡咯烷酮)制粒。此外，用耐pH 6.8的緩釋內層和耐pH 1.0的緩釋外層層壓顆粒。內層由EudragitRL(帶有低含量季銨基團的丙烯酸和甲基丙烯酸酯類的共聚物)制成，而外層由EudragitL(由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯合成的陰離子聚合物)制成。
可以將本發明的任意組合配制成雙層片，其中對該組合中的每種活性劑制備不同定制的顆粒并且將兩種活性劑在雙層壓片機上壓制成單一片劑。例如，可以將為使帕羅西汀t1/2為15-20小時配制的緩釋12.5mg，25mg，37.5mg或50mg的帕羅西汀與為使t1/2近似為帕羅西汀的t1/2而配制的3mg潑尼松龍合并在同一片劑中。帕羅西汀延長釋放制劑的實例，包括那些雙層片中所用的帕羅西汀延長釋放制劑可以在美國專利US6,548,084中找到。除控制潑尼松龍(predsnisolone)體內釋放速率外，還可以包括腸溶或延緩釋放包衣層，它可以使得藥物開始釋放延緩，從而使得潑尼松龍(predsnisolone)的Tmax近似為帕羅西汀的Tmax(即5-10小時)。
環糊精為含有天然存在的α-(1，4)鍵上的D(+)-吡喃葡萄糖單元的環狀多糖類。分別含有6、7或8個吡喃葡萄糖單元的α-、β-和γ-環糊精最為常用并且合適的實例描述在WO91/11172、WO94/02518和WO98/55148中。在結構上，環糊精的環狀性質形成了帶有內部非極性或疏水性腔的隆凸或環形樣形狀，仲羥基位于環糊精隆凸一側上，而伯羥基位于另一側上。位于仲羥基的一側具有比位于伯羥基的一側寬的直徑。環糊精內腔的疏水性允許包含各種化合物。(《綜合超分子化學》(Comprehensive Supramolecular Chemistry)，Volume 3，J.L.Atwood等，eds.，Pergamon Press(1996)；Cserhati，《分析生物化學》(Analytical Biochemistry)225328-32，1995；Husain等，《應用光譜學》(Applied Spectroscopy)46652-8，1992。環糊精已經通過與適合于環糊精疏水腔的各種藥物形成包合復合物或通過與生物活性分子形成共價締合復合物而用作各種治療化合物的遞送載體。美國專利US4,727,064中描述了由具有基本上低水溶性的藥物和基于非晶形水溶性環糊精的混合物組成的藥物制劑，其中藥物與混合物的環糊精形成包合復合物。
藥物-環糊精包合物的形成可以改變藥物的溶解度、溶出速率、生物利用度和/或穩定性。例如，如Uekama等在《藥物動力學雜志》(J.Pharm Dyn.)6124-7，1983中所述，已經描述了環糊精用于改善潑尼松龍的生物利用度。可以通過將環糊精/潑尼松龍加入到水中并且在25℃下攪拌7天來制備這兩種成分的包合物。所得的回收的沉淀為1∶2潑尼松龍/環糊精包合物。
磺基丁基醚-β-環糊精(SBE-β-CD，商購自CyDex，Inc，OverlandPark，KA，USA并且作為CAPTISOL銷售)也可以用作制備本發明組合的活性劑的緩釋制劑的助劑。例如，已經制備了包括羥丙基甲基纖維素基質中壓制的潑尼松龍和SBE-β-CD的緩釋片(參見Rao等《藥物科學雜志》(J.Pharm.Sci.)90807-16，2001)。在各種環糊精應用的另一個實例中，EP 1109806 B1中描述了帕羅西汀的環糊精包合物，其中可以獲得無水或水合形式的活性劑與環糊精包合物比例為1∶0.25-1∶20所形成的α-、β-和γ-環糊精[包括eptakis(2-6-二-O-甲基)-β-環糊精、(2，3，6-三-O-甲基)-β-環糊精、一琥珀酰基eptakis(2，6-二-O-甲基)-β-環糊精或2-羥丙基-β-環糊精]。
如美國申請順序號US10/021,294和US10/021,312中所述，還制備了聚合物環糊精。如此形成的環糊精聚合物可以用于本發明組合的配制劑。這些多官能聚合物環糊精商購自Insert Therapeutics，Inc.，Pasadena，CA，USA。
作為與活性劑直接包合的備選，環糊精可以用作輔助添加劑，例如作為載體、稀釋劑或增溶劑。可以通過與本文所述制備環糊精制劑類似的方法制備包括環糊精和本發明組合中的其它活性劑(例如三環化合物、SSRI、SNRI、NsIDI、抗組胺藥、皮質類固醇和/或四取代的嘧啶并嘧啶類)的制劑。
脂質體制劑可以將本發明組合中的一種或兩種成分或兩種成分彼此的混合物摻入給藥用的脂質體載體。這些脂質體載體由三種一般類型的形成囊泡的脂質成分組成。第一種成分包括形成囊泡的脂質，它形成脂質體囊泡結構的主體。一般來說，這些形成囊泡的脂質包括帶有疏水和極性頭基部分的任意兩親脂質，并且這些兩親脂質(a)在水中可以自發形成雙層囊泡，以磷脂類為典型；或(b)被穩定地摻入脂質雙層，其疏水部分接觸雙層膜的內部疏水區，且其極性頭基部分定向于所述膜外部的極性表面。
這種類型的形成囊泡的脂質為帶有兩個烴鏈，一般為酰基鏈和極性頭基的脂質。該類中包括磷脂類，諸如磷脂酰膽堿(PC)、PE、磷脂酸(PA)、磷脂酰肌醇(PI)和鞘磷脂(SM)，其中兩個烴鏈一般約為14-22個碳原子長并且具有可變的不飽和度。可以通過商購獲得或按照公開的方法制備酰基鏈具有不同的飽和度的上述脂質和磷脂類。本發明中可以包括的其它脂質為糖脂類和固醇類，諸如膽固醇。
第二種一般的成分包括由形成組合物中聚合物層的聚合物鏈衍生的形成囊泡的脂質。可以用作第二種一般的形成囊泡的脂質成分的形成囊泡的脂質為對第一種一般的形成囊泡的脂質成分所述的那些物質中的任意種。優選帶有二酰基鏈的形成囊泡的脂質，諸如磷脂類。一種典型的磷脂為磷脂酰乙醇胺(PE)，它可提供便利偶聯活化聚合物的反應氨基。典型的PE為二硬脂酰PE(DSPE)。
衍生脂質中的優選聚合物為聚乙二醇(PEG)，優選具有1,000-15,000道爾頓，更優選2,000-10,000道爾頓，最優選2,000-5,000道爾頓分子量的PEG鏈。可以為合適的其它親水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基唑啉、聚乙基唑啉、聚羥丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺和聚二甲基丙烯酰胺、聚乳酸、聚乙醇酸和衍生的纖維素，諸如羥甲基纖維素或羥乙基纖維素。
另外，這些聚合物，特別是包括PEG鏈節的聚合物的嵌段共聚物或隨機共聚物可以是合適的。制備用親水性聚合物，諸如PEG衍生的脂質的方法是眾所周知的，例如如美國專利US5,013,556中所述。
為可選的第三種一般的形成囊泡的脂質成分為脂質錨形體，通過它靶向部分可以經錨形體內的聚合物鏈與脂質體錨定。另外，靶向基團位于聚合物鏈的遠端，按照這類方式，靶向部分的生物活性不會丟失。脂質錨形體帶有疏水部分，它用于錨定脂質體水層表面的外層中的脂質，聚合物內端與極性頭基共價連接，并且游離(外部)聚合物端與靶向部分共價偶聯或可以被活化以便與靶向部分共價偶聯。制備這種類型的脂質錨形體分子的方法如下所述。
用于形成脂質體的脂質成分優選以約70-90％形成囊泡的脂質、1-25％聚合物衍生的脂質和0.1-5％脂質錨形體的摩爾比存在。一種典型制劑包括50-70摩爾％的未衍生的PE、20-40摩爾％的膽固醇、0.1-1摩爾％的在游離端上帶有用于偶聯靶向部分的化學反應基團的PE-PEG(3500)聚合物、5-10摩爾％的PEG 3500聚合物鏈衍生的PE和1摩爾％的α-生育酚。
優選制備具有選擇的大小范圍，一般約0.03-0.5微米的基本上均勻大小的脂質體。一種用于REV和MLV的有效篩分方法包括將脂質體的含水混懸液擠壓過一系列具有選擇的0.03-0.2微米，一般在0.05、0.08、0.1或0.2微米的均勻孔徑的聚碳酸酯膜。該膜的孔徑大致相當于通過擠壓過該膜的脂質體的最大尺寸，特別是其中將制劑擠壓過相同的膜兩次或多次。勻化方法也用于將脂質體的尺寸減至100nm或100nm以下的尺寸。
可以根據需要施用其它確立的脂質體配制技。例如，脂質體在促進細胞攝取中的應用描述在美國專利US4,897,355和US4,394,448中。
可以獨立地將本文所述的任意組合中的每種藥物每天給藥1-4次，持續1天-1年，并且甚至可以持續患者一生。在許多病例中均證實了可以持續的長期給藥。
其它實施方案將本說明書中提及的所有公開文獻、專利申請和專利引入本文作為參考。
盡管已經結合具體實施方案描述了本發明，但是可以理解能夠進一步修改。因此，本申請用于包括本發明的任意變化形式、應用或適當改變，它們一般遵循本發明的原理，包括屬于本領域中已知或通常實踐中的偏離本說明書的內容。
其它實施方案在權利要求
中。權利要求
如下
權利要求
1.提高第一種藥物與第二種藥物的組合效力的方法，所述的方法包括i)對患者給予足以產生T1時間期限的有效血漿濃度的用量的所述第一種藥物；和ii)以足以產生至少70％T1時間的有效血漿濃度的方式對所述患者給予所述第二種藥物。
2.權利要求
1所述的方法，其中配制所述第二種藥物中的某些或全部用于緩釋。
3.權利要求
1所述的方法，其中在所述的T1時間過程中將所述的第二種藥物給予一次以上。
4.權利要求
1所述的方法，其中以足以產生至少80％T1時間的所述第二種藥物的有效血漿濃度的方式給予所述第二種藥物。
5.對患者給予第一種藥物與第二種藥物的組合的方法，所述的方法包括同時或彼此間隔30分鐘內給予未配制成緩釋的所述第一種藥物和配制成緩釋的所述第二種藥物，其中a)所述的第一種藥物在Tmax1時產生峰值血漿濃度；b)所述的第二種藥物在Tmax2時產生峰值血漿濃度；且c)Tmax2等于或大于Tmax1，條件是如果未將所述的第二種藥物配制成緩釋，那么Tmax1＞Tmax2。
6.權利要求
1或5所述的方法，其中將所述的第一種藥物和所述的第二種藥物共同配制在單位劑型中。
7.權利要求
6所述的方法，其中所述的單位劑型為雙層片，該雙層片具有包括未配制成緩釋的所述第一種藥物的第一層和包括配制成緩釋的所述第二種藥物的第二層。
8.權利要求
6所述的方法，其中所述的單位劑型為片劑，該片劑具有包括配制成緩釋的所述第二種藥物的內芯和包括未配制成緩釋的所述第一種藥物的外殼。
9.權利要求
6所述的方法，其中所述的單位劑型為膠囊，該膠囊具有包括配制成緩釋的所述第二種藥物的珠和包括未配制成緩釋的所述第一種藥物的珠。
10.權利要求
9所述的方法，其中所述的膠囊還包括含有未配制成緩釋的所述第二種藥物的珠。
11.權利要求
1或5所述的方法，其中所述的第一種藥物或所述的第二種藥物為三環化合物、SSRI、SNRI、NsIDI、抗組胺藥、皮質類固醇或四取代的嘧啶并嘧啶。
12.權利要求
11所述的方法，其中所述的第二種藥物為皮質類固醇。
13.權利要求
11所述的方法，其中所述的第一種藥物為三環化合物且所述的第二種藥物為皮質類固醇。
14.權利要求
13所述的方法，其中所述的第一種藥物為阿莫沙平且所述的第二種藥物為潑尼松龍。
15.權利要求
11所述的方法，其中所述的第一種藥物為SSRI且所述的第二種藥物為皮質類固醇。
16.權利要求
15所述的方法，其中所述的第一種藥物為帕羅西汀且所述的第二種藥物為潑尼松龍。
17.權利要求
11所述的方法，其中所述的第一種藥物為四取代的嘧啶并嘧啶且所述的第二種藥物為皮質類固醇。
18.權利要求
17所述的方法，其中所述的第一種藥物為雙嘧達莫且第二種藥物為潑尼松龍。
19.權利要求
11所述的方法，其中所述的第一種藥物為NsIDI且所述的第二種藥物為抗組胺藥。
20.權利要求
19所述的方法，其中所述的第一種藥物為環孢素A且所述的第二種藥物為氯雷他定。
21.權利要求
11所述的方法，其中所述的第一種藥物為三環化合物且所述的第二種藥物為皮質類固醇。
22.權利要求
21所述的方法，其中所述的第一種藥物為去甲替林且所述的第二種藥物為布地奈德。
23.權利要求
22所述的方法，其中配制吸入用的所述的去甲替林和所述的布地奈德。
24.權利要求
11所述的方法，其中所述的第一種藥物為四取代的嘧啶并嘧啶且所述的第二種藥物為抗組胺藥。
25.權利要求
24所述的方法，其中所述的第一種藥物為雙嘧達莫且第二種藥物為氯雷他定。
26.藥物組合物，其包括單位劑型，該單位劑型包括選自三環化合物、SSRI、SNRI、NsIDI、抗組胺藥和四取代的嘧啶并嘧啶類的第一種藥物；和配制成緩釋的第二種藥物。
27.權利要求
26所述的組合物，其中所述的單位劑型為雙層片，該雙層片具有包括未配制成緩釋的所述第一種藥物的第一層和包括配制成緩釋的所述第二種藥物的第二層。
28.權利要求
26所述的組合物，其中所述的單位劑型為片劑，該片劑具有包括配制成緩釋的所述第二種藥物的內芯和包括未配制成緩釋的所述第一種藥物的外殼。
29.權利要求
27或28所述的組合物，其中所述的片劑還包括未配制成緩釋的所述的第二種藥物。
30.權利要求
26所述的組合物，其中所述的單位劑型為膠囊，該膠囊具有包括配制成緩釋的所述第二種藥物的珠和包括未配制成緩釋的所述第一種藥物的珠。
31.權利要求
30所述的組合物，其中所述的膠囊還包括含有配制成緩釋的所述第二種藥物的珠。
32.權利要求
26所述的組合物，其中所述的第一種藥物為三環化合物且所述的第二種藥物為皮質類固醇。
33.權利要求
32所述的組合物，其中所述的第一種藥物為阿莫沙平且所述的第二種藥物為潑尼松龍。
34.權利要求
32所述的組合物，其中所述的第一種藥物為去甲替林且所述的第二種藥物為布地奈德。
35.權利要求
34所述的組合物，其中配制吸入用的所述的去甲替林和所述的布地奈德。
36.權利要求
26所述的組合物，其中所述的第一種藥物為SSRI且所述的第二種藥物為皮質類固醇。
37.權利要求
36所述的組合物，其中所述的第一種藥物為帕羅西汀且所述的第二種藥物為潑尼松龍。
38.權利要求
26所述的組合物，其中所述的第一種藥物為四取代的嘧啶并嘧啶且所述的第二種藥物為皮質類固醇。
39.權利要求
38所述的組合物，其中所述的第一種藥物為雙嘧達莫且所述的第二種藥物為潑尼松龍。
40.權利要求
26所述的組合物，其中所述的第一種藥物為NsIDI且所述的第二種藥物為抗組胺藥。
41.權利要求
40所述的組合物，其中所述的第一種藥物為環孢素A且所述的第二種藥物為氯雷他定。
42.權利要求
26所述的組合物，其中所述的第一種藥物為四取代的嘧啶并嘧啶且所述的第二種藥物為抗組胺藥。
43.權利要求
42所述的組合物，其中所述的第一種藥物為雙嘧達莫且第二種藥物為氯雷他定。
44.藥盒，包括(a)未配制成緩釋的第一種藥物；(b)配制成緩釋的所述的第二種藥物；和(c)用于同時或彼此間隔30分鐘內給予所述的第一種藥物和所述的第二種藥物的說明書。
45.權利要求
44所述的藥盒，其中所述的第一種藥物為三環化合物且所述的第二種藥物為皮質類固醇。
46.權利要求
45所述的藥盒，其中所述的第一種藥物為阿莫沙平且所述的第二種藥物為潑尼松龍。
47.權利要求
45所述的藥盒，其中所述的第一種藥物為去甲替林且所述的第二種藥物為布地奈德。
48.權利要求
44所述的藥盒，其中所述的第一種藥物為SSRI且所述的第二種藥物為皮質類固醇。
49.權利要求
48所述的藥盒，其中所述的第一種藥物為帕羅西汀且所述的第二種藥物為潑尼松龍。
50.權利要求
44所述的藥盒，其中所述的第一種藥物為四取代的嘧啶并嘧啶且所述的第二種藥物為皮質類固醇。
51.權利要求
50所述的藥盒，其中所述的第一種藥物為雙嘧達莫且所述的第二種藥物為潑尼松龍。
52.權利要求
44所述的藥盒，其中所述的第一種藥物為NsIDI且所述的第二種藥物為抗組胺藥。
53.權利要求
52所述的藥盒，其中所述的第一種藥物為環孢素A且所述的第二種藥物為氯雷他定。
54.權利要求
44所述的藥盒，其中所述的第一種藥物為四取代的嘧啶并嘧啶且所述的第二種藥物為抗組胺藥。
55.權利要求
54所述的藥盒，其中所述的第一種藥物為雙嘧達莫且第二種藥物為氯雷他定。
專利摘要
本發明的特征在于用于給予聯合療法的給藥方案和與之相關的組合物，其中聯合療法的一種藥物配制成緩釋用，或反復給予。
文檔編號A61K31/56GK1993051SQ20048003473
公開日2007年7月4日 申請日期2004年9月23日
發明者M·帕瓦爾, P·埃利奧特 申請人:康賓納特克斯公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan