專利名稱:涂覆酰化殼聚糖與聚酯類共混物藥物涂層的鎂合金支架的制作方法
技術領域：
本發明涉及的是一種生物醫用材料，具體的說是一種可生物降解型血管支架。
技術背景
從八十年代開始，人們已經成功地用經皮血管成形術(Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty PTCA)來治療心血管疾病，并取得了一定的療效。但是，PTCA也存在著應用方面的限制，如手術的同時會給血管造成新的創傷，最終導致術后再狹窄和血管急性閉塞的發生率。基于此種情況，心血管病專家們又研究了在PTCA手術的同時植入金屬裸支架來彌補經PTCA治療存在的不理想問題。至今，冠狀動脈內支架(stent) 植入術在治療心血管疾病的領域已經是成熟而常見的技術，明顯地降低了再狹窄率。然而， 廣泛應用的血管支架大多是金屬材料，對于復雜的人體生理環境來說，金屬材料作為異物植入體內，其本身就存在著致栓性，進一步造成血管的再狹窄，因此，隨著近幾十年的研究及臨床實驗結果表明，對金屬支架表面進行改性是一種行之有效的方法，其中在金屬支架表面制備高分子涂層是研究較多的一種，并取得了較為可觀的成果，主要體現在目前研究較熱的藥物洗脫支架，即以金屬支架作為支撐體、高分子聚合物作為藥物載體搭載治療性藥物涂覆在金屬支架表面，一方面改善金屬支架表面生物相容性，另一方面對藥物進行緩釋控制。這一研究使對心血管疾病的治療進入了新的里程碑。
由于涂覆在支架表面的不可降解的高分子材料會永久地殘留于血管壁內，作為一種異物，長時間的作用必定會在血管壁局部造成持續炎癥反應或過敏反應，導致內皮愈合延遲，這就為晚期的支架血栓的形成創造了可能性。據有關研究表明它是發生晚期支架血栓的可能原因之一。因此，為了避免這一嚴重的不利影響，不可降解的涂層逐漸被取代，部分采用了生物可降解的聚合物攜帶藥物涂層的新一代的藥物洗脫支架(DEQ成為研究的熱點。這些可降解的聚合物在植入體內后的一段時間會不斷降解，最終全部消失，并隨著生理循環排除體外。而鎂是人體內僅次于鉀的細胞內正離子，在新陳代謝過程中起著重要作用，具有抗凝血性和組織相容性。鎂合金良好的力學性能、可控腐蝕性能和降解產物的最小副作用等優點稱為支架的選用材料。鎂合金支架已在肌體嚴重貧血或冠狀動脈患者中應用，能夠避免永久金屬支架的特定缺陷，由于其可降解性，鎂合金支架的植入免除了愈合后二次手術去除支架帶來的痛苦。因此，人們以可完全吸收的鎂合金支架基體搭載藥物，制作鎂合金洗脫支架，如以下積分專利文件中記載的即為近年來科研者在此方面的研究狀況 公開號為CN101708140A的專利文件公開了一種血運重建生物可降解鎂合金藥物支架，該方案設計了一個鎂或鎂合金的空心管，在空心管壁上設置有0 50個直徑為0. 2-lmm的小孔或網狀結構或螺旋管狀結構，并在其支架內外表面設置有含有細胞生長因子或/和肝素的生物可降解聚合物層；公開號為CN201263728Y的專利文件中公開了由波浪形狀圓柱構成的支架，支架表面涂有藥物涂層；公開號為CN101468216A的專利文件中公開了一種帶藥可降解鎂合金心血管支架及其制備方法，旨在降低鎂合金在生物體內的初期降解速度，并在鎂合金支架表面攜帶治療性藥物，載藥層由藥物載體聚合物或蛋白與治療性藥物組成。[0004]從上述與鎂合金洗脫性藥物支架相關的文件中所公開的信息獲悉，所公述的鎂合金支架基體結構簡易，針對人體復雜血路環境流體學角度思考較少，如Cm01708140A中設計的空心管，管壁上設置小孔或網格等，其支架的側枝通過性表現較差；所述的藥物支架主要在基體表面存在一層高聚物膜，并攜帶治療性藥物，高聚物膜可起到物理屏障作用，以降低鎂合金在生物體內的初期降解速度。但是所選擇的高聚物多是聚乳酸等在降解過程中易造成基體微環境為呈現酸性，酸性環境顯而易見會加速鎂合金基體的初始降解速度。因此， 從流體學角度綜合考慮，針對人體復雜的血路環境，設計出側枝通過性和柔韌性等性能良好，徑向支撐性能較好，保持血流灌注暢通的支架基體，同時合理控制鎂合金基體周圍局域微環境表現為中性或者堿性，以此為出發點保護鎂合金基體，控制初期降解速度，并搭載治療性藥物而制備出的鎂合金洗脫性支架當為本發明的創造思路。
發明內容
本發明的目的在于提供一種側枝通過性和柔韌性等性能良好，徑向支撐性能較好，能保持血流灌注暢通，同時能實現藥物均勻緩慢的釋放，可以保證藥物涂層與金屬支架表面具有較強粘附力，可使支架涂層在消毒、手術輸送過程和支架植入后體液血液沖刷過程中免于脫落的涂覆酰化殼聚糖與聚酯類共混物藥物涂層的鎂合金支架。
本發明的目的是這樣實現的
包括裸支架，所述裸支架是鎂合金裸支架，所述鎂合金裸支架至少包括兩件由呈正弦“峰-谷”的圓柱桿構成的環形單元，相鄰的環形單元在軸向上通過鏈接圓桿連接構成網狀結構；在鎂合金裸支架表面涂覆有由酰化殼聚糖、聚酯及藥物構成的共混物藥物洗脫性涂層，所述聚酯為PLLA、PLA、PLGA、PGA或PCL中的一種。
本發明還可以包括
1、所述鎂合金裸支架的基體長度為4 40mm，直徑為Imm 7. 5mm ；所述圓柱桿的直徑為0. 05mm 0. 18mm ；所述鏈接圓桿長度為0. 03 0. 3mm。
2、所述鎂合金裸支架的基體長度為10. 24mm，直徑為1. 5mm ；所述圓柱桿直徑為 0. Imm ；所述鏈接圓柱長度為0. 21mm。
3、所述共混物藥物洗脫性涂層中聚酯的質量比酰化殼聚糖的質量=10% 40%，所述酰化殼聚糖是十二酰氯與殼聚糖單元按照摩爾比為3 1-7 1的比例進行改性制得的酰化殼聚糖。
4、所述鎂合金裸支架的基體是Mg-Sn-Mn系合金、Mg-Sn-Mn-Si系合金或Mg-Ca系合金中的一種。
5、所述共混物藥物洗脫性涂層是單一涂層結構，涂層總厚度為1 100微米。
6、所述酰化殼聚糖分子量為200000 1000000。
本發明的表面涂覆有酰化殼聚糖與聚酯類共混物藥物洗脫性涂層的可降解鎂合金支架的主要特點體現在
由鎂合金制成裸支架，鎂合金支架基體至少包括兩件由呈正弦“峰-谷”的圓柱桿構成的環形單元，相鄰的環形單元在軸向上通過連接圓桿成網狀結構。支架的設計表現出良好的側枝通過性和柔韌性等，徑向支撐性能較好，保持血流灌注暢通。同時，在鎂合金裸支架表面涂覆有酰化殼聚糖與聚酯類如PLLA、PLGA等共混物藥物洗脫性涂層，支架表面設
4計的共混物涂層降解時在支架基體局部地區能形成一個較為穩定的中性環境，能有效延緩鎂合金支架的降解時間，達到逐步降解的目的，同時控制藥物釋放，減小了藥物突釋使藥物緩慢持續保持一定濃度釋放，以降低支架植入后急性、亞急性血栓的發生率；所述的共混物藥物洗脫性涂層的共混物是使用十二酰氯與生物醫用殼聚糖以不同摩爾比改性的酰化殼聚糖和可生物降解的聚酯類通過物理共混的方式獲得的。本發明設計出的藥物洗脫支架中的一種呈正弦“峰-谷”的圓柱桿構成的環形單元，相鄰的環形單元在軸向上通過連接圓桿成網狀結構的鎂合金支架基體，所述支架基體長度為10. 24mm，直徑為1. 5mm，圓柱桿直徑為0.1mm，鏈接圓柱長度為0.21mm，所述的支架基體表面涂覆以摩爾比為5 1的比例進行改性制得的酰化殼聚糖OCS與PLLA以PLLA/0CS = 10% 40%的比例制得的洗脫性鎂合金支架表現出最佳的生物學性能和力學性能。
本發明的優勢在于
1.生物醫用可降解鎂合金支架具有可控的生物吸收降解特性，相對于不銹鋼、鈷鉻、鎳鈦等傳統金屬支架，可有效避免二次手術帶來的傷痛；同時鎂支架比強度高，彈性模量大，消震性好比較于可降解高分子支架，具更好的力學性能，；
2.本發明所設計的鎂合金支架，其基體至少包括兩件由呈正弦“峰-谷”的圓柱桿構成的環形單元，相鄰的環形單元在軸向上通過連接圓桿成網狀結構；表現出良好的側枝通過性和柔韌性等，徑向支撐性能較好，保持血流灌注暢通(球囊撐開實驗驗證，含藥高聚物涂層表面平整、均勻，無開裂脫落現象)；
3.本發明提供的鎂合金支架表面是一層酰化殼聚糖與聚酯類共混物涂層，表現出較好的生物相容性和較小的體內炎癥反應(該藥物支架溶血率最低為1.36% 3%，但是所有的數值均小于臨界值5%，表明這些材料與血液接觸時未產生明顯的溶血現象，都符合生物材料溶血率的要求)，同時，該共混物降解時在局部地區能形成一個較為穩定的中性環境，能有效延緩鎂合金支架的降解時間(降解30日內，高聚物降解微環境pH值均在7左右，表現近乎中性)，達到逐步降解的目的，在共混物涂層降解完畢后，鎂合金支架也將在一定時間內完全降解，避免長時間滯留體內帶來的不利；
4.本發明公開的鎂合金支架表面涂層中具有抗再狹窄功能的藥物包括紫杉醇、雷帕霉素、更生霉素、大黃素等中的一種或幾種的復合，采用超聲波霧化噴涂技術均勻分散到高聚物涂層中，控制藥物釋放，減小了藥物突釋使藥物緩慢持續保持一定濃度釋放，在保持了降低再狹窄發生的同時，又有效地降低了支架術后亞急性血栓形成和血管瘤的發生(動態凝血實驗驗證藥物支架與血液接觸時間達60min時，其OD值仍大于0. 1，表明未發生明顯的凝血現象，表明藥物支架具備一定的抗凝血能力)。
采用聚合物共混法制備新型的復合材料是一種有效的途徑，能夠獲得兩種材料各自所具有的優良性能。本發明選擇共混物藥物洗脫性涂層的共混物是使用十二酰氯與生物醫用殼聚糖以不同摩爾比改性的酰化殼聚糖和可生物降解的聚酯類通過物理共混的方式獲得的。在生物醫用材料領域中應用較為廣泛的殼聚糖和聚乳酸兩種材料，都具有良好的生物相容性和生物可降解性，然而，它們都存在著各自的性能缺陷，如殼聚糖膜力學性能差，聚乳酸降解產生酸性產物易發生炎癥反應等。因此，將聚乳酸與殼聚糖進行共混可以得到力學性能及生物相容性等方面優勢互補的生物醫用材料。該共混材料在體內經過降解最終被成為小分子，被人所代謝和排出體外，避免了由于當前藥物洗脫支架的載藥層長期存在于人體內，可能引起的晚期血栓和再狹窄等相關病癥的產生，不利于血管正常的內皮化過程等問題。本發明從使用十二酰氯與生物醫用殼聚糖以不同摩爾比改性獲得的酰化殼聚糖出發，添加一定比例的聚酯如PLLA、PLGA等，物理共混獲得特定的0CS/PLLA或PLGA共混物，以改善殼聚糖膜力學性能差、聚乳酸降解產生酸性產物易發生炎癥反應的弊端，并通過共混相的添加調節藥物的釋放行為，從而得到適合的藥物載體材料，最終通過超聲波霧化噴涂技術在鎂合金支架表面實現酰化殼聚糖與聚酯類共混物藥物洗脫性涂層的制備。
圖1為本發明的支架示意圖。
圖2為共混物涂層體外降解局部pH變化曲線。
具體實施方式
下面給出本發明的實施例對本發明進一步說明，而不是限制本發明的范圍。 具體實施方式
一首先在甲烷磺酸介質中將十二酰氯與殼聚糖單元(分子量為 200000)以摩爾比為5 1的比例進行反應制備得到酰化殼聚糖0CS，按照PLLA/0CS = 30%的比例將兩共混組元溶于有機溶劑中，配制成均勻的聚合物溶液。再按藥物聚合物載藥材料=10% 30%的比例將藥物添加于聚合物溶液中，加入一定體積的有機溶劑，配制成一定濃度的均勻涂層溶液。最后使用超聲波霧化噴涂的方法制備成單層藥物涂層。藥物為具有抗再狹窄功能的藥物包括紫杉醇、雷帕霉素、更生霉素、大黃素等中的一種或幾種的復合。獲得最佳涂層溶液霧化效果的工藝參數為溶液濃度為1%，超聲波發生器功率為 0. 8，注射泵中涂層溶液的注入速度為0. 03ml/min壓縮氣體壓力為2psi。實驗證實殼聚糖改性后載藥性能較為良好。涂層材料是單一涂層結構，即藥物涂層由一層構成，藥物被均勻的包埋于載藥共混物中，涂層總厚度為1 100微米。所述的支架，其基體為由呈正弦 “峰-谷”的圓柱桿構成的環形單元，相鄰的環形單元在軸向上通過連接圓桿成網狀結構，長度為10. 24mm，直徑為1. 5mm,圓柱桿直徑為0. 1mm，鏈接圓柱長度為0. 21mm。
涂層支架在球囊撐開測試實驗后期表面的涂層仍然均勻、平整，沒有出現開裂、脫落的現象，因而此涂層具有一定的抗拉壓變形能力以及與金屬支架的結合能力，能夠滿足藥物涂層支架在臨床手術過程中需要的力學性能要求。
同時，抗狹窄類藥物的加入使涂層材料的溶血率增大，加入量越多溶血率增加越大，當藥物含量為30%時，其溶血率為2. 97%，但是所有的數值均小于臨界值5%，表明這些材料與血液接觸時未產生明顯的溶血現象，都符合生物材料溶血率的要求。
此外，隨著時間的延長，涂層材料的吸光度均不斷下降，同時下降程度逐漸變小， 曲線趨于平緩，當材料與血液接觸時間達60min時，其OD值仍大于0. 1，表明未發生明顯的凝血現象。表明酰化殼聚糖與聚酯類共混物藥物洗脫性涂層具備一定的抗凝血能力。 具體實施方式
二實驗條件和操作過程與具體實施方式
一相同，只是改變酰化殼聚糖制備過程中，十二酰氯與殼聚糖單元(分子量為200000)以摩爾比為5 1的比例進行反應，按照PLLA/0CS = 20%的比例將兩共混組元溶于有機溶劑中，最后使用超聲波霧化噴涂的方法制備成單層藥物涂層。最終對酰化殼聚糖與聚酯類共混物藥物洗脫性支架涂層進行表征。實驗結果顯示其溶血率為2. 17%，但是所有的數值均小于臨界值5%，表明這些材料與血液接觸時未產生明顯的溶血現象，都符合生物材料溶血率的要求，同時當材料與血液接觸時間達60min時，其OD值為0. 31左右，仍大于0. 1，表明未發生明顯的凝血現象。 表明酰化殼聚糖與聚酯類共混物藥物洗脫性涂層具備一定的抗凝血能力。 具體實施方式
三實驗條件和操作過程與具體實施方式
一相同，只是改變酰化殼聚糖制備過程中，十二酰氯與殼聚糖單元(分子量為200000)以摩爾比為5 1的比例進行反應，按照PLLA/0CS = 10%的比例將兩共混組元溶于有機溶劑中，最后使用超聲波霧化噴涂的方法制備成單層藥物涂層。最終對酰化殼聚糖與聚酯類共混物藥物洗脫性支架涂層進行表征。實驗結果顯示其溶血率為2. 46 %，但是所有的數值均小于臨界值5 %，表明這些材料與血液接觸時未產生明顯的溶血現象，都符合生物材料溶血率的要求，同時當材料與血液接觸時間達60min時，其OD值為0. 32左右，仍大于0. 1，表明未發生明顯的凝血現象。 表明酰化殼聚糖與聚酯類共混物藥物洗脫性涂層具備一定的抗凝血能力。 具體實施方式
四實驗條件和操作過程與具體實施方式
一相同，只是改變酰化殼聚糖制備過程中，十二酰氯與殼聚糖單元(分子量為200000)以摩爾比為7 1的比例進行反應，按照PLLA/0CS = 10% 40%的比例將兩共混組元溶于有機溶劑中，最后使用超聲波霧化噴涂的方法制備成單層藥物涂層。實驗結果顯示這些材料與血液接觸時未產生明顯的溶血現象，都符合生物材料溶血率的要求，同時也具備一定的抗凝血能力。 具體實施方式
五實驗條件和操作過程與具體實施方式
一相同，只是改變酰化殼聚糖制備過程中，十二酰氯與殼聚糖單元(分子量為200000)以摩爾比為3 1的比例進行反應，按照PLLA/0CS = 10% 40%的比例將兩共混組元溶于有機溶劑中，最后使用超聲波霧化噴涂的方法制備成單層藥物涂層。實驗結果顯示這些材料與血液接觸時未產生明顯的溶血現象，都符合生物材料溶血率的要求，同時也具備一定的抗凝血能力。 具體實施方式
六實驗條件和操作過程與具體實施方式
一相同，只是改變酰化殼聚糖制備過程中，十二酰氯與殼聚糖單元(分子量為1000000)以摩爾比為3 1、5 1、 7 1等不同的比例進行反應，按照PLLA/0CS = 10 % 40 %的比例將兩共混組元溶于有機溶劑中，最后使用超聲波霧化噴涂的方法制備成單層藥物涂層。實驗結果顯示這些材料與血液接觸時未產生明顯的溶血現象，都符合生物材料溶血率的要求，同時也具備一定的抗凝血能力。
權利要求
1.一種涂覆酰化殼聚糖與聚酯類共混物藥物涂層的鎂合金支架，包括裸支架，其特征是所述裸支架是鎂合金裸支架，所述鎂合金裸支架至少包括兩件由呈正弦“峰-谷”的圓柱桿構成的環形單元，相鄰的環形單元在軸向上通過鏈接圓桿連接構成網狀結構；在鎂合金裸支架表面涂覆有由酰化殼聚糖、聚酯及藥物構成的共混物藥物洗脫性涂層，所述聚酯為 PLLA、PLA、PLGA、PGA 或 PCL 中的一種。
2.根據權利要求
1所述的涂覆酰化殼聚糖與聚酯類共混物藥物涂層的鎂合金支架，其特征是所述鎂合金裸支架的基體長度為4 40mm，直徑為Imm 7. 5mm ；所述圓柱桿的直徑為0. 05mm 0. 18mm ；所述鏈接圓桿長度為0. 03 0. 3mm。
3.根據權利要求
1所述的涂覆酰化殼聚糖與聚酯類共混物藥物涂層的鎂合金支架， 其特征是所述鎂合金裸支架的基體長度為10. 24mm，直徑為1. 5mm ；所述圓柱桿直徑為 0. Imm ；所述鏈接圓柱長度為0. 21mm。
4.根據權利要求
1、2或3所述的涂覆酰化殼聚糖與聚酯類共混物藥物涂層的鎂合金支架，其特征是所述共混物藥物洗脫性涂層中聚酯的質量比酰化殼聚糖的質量=10% 40%，所述酰化殼聚糖是十二酰氯與殼聚糖單元按照摩爾比為3 1-7 1的比例進行改性制得的酰化殼聚糖。
5.根據權利要求
4所述的涂覆酰化殼聚糖與聚酯類共混物藥物涂層的鎂合金支架，其特征是所述鎂合金裸支架的基體是Mg-Sn-Mn系合金、Mg-Sn-Mn-Zn系合金或Mg-Ca系合金中的一種。
6.根據權利要求
5所述的涂覆酰化殼聚糖與聚酯類共混物藥物涂層的鎂合金支架，其特征是所述共混物藥物洗脫性涂層是單一涂層結構，涂層總厚度為1 100微米。
7.根據權利要求
6所述的涂覆酰化殼聚糖與聚酯類共混物藥物涂層的鎂合金支架，其特征是所述酰化殼聚糖分子量為200000 1000000。
專利摘要
本發明提供的是一種涂覆酰化殼聚糖與聚酯類共混物藥物涂層的鎂合金支架。包括鎂合金裸支架，所述鎂合金裸支架至少包括兩件由呈正弦“峰-谷”的圓柱桿構成的環形單元，相鄰的環形單元在軸向上通過鏈接圓桿連接構成網狀結構；在鎂合金裸支架表面涂覆有由酰化殼聚糖、聚酯及藥物構成的共混物藥物洗脫性涂層。本發明選擇生物醫用殼聚糖和聚酯類的共混材料作為支架表面涂層來改善其生物相容性，并且涂層搭載抗再狹窄功能的藥物，對藥物的釋放速度進行控制，來達到治療目的。具有良好的側枝通過性和柔韌性等，徑向支撐性能較好，保持血流灌注暢通；同時能有效延緩鎂合金支架的降解時間，控制藥物釋放，降低支架植入后急性、亞急性血栓的發生率。
文檔編號A61L31/10GKCN102488932SQ201110435613
公開日2012年6月13日 申請日期2011年12月22日
發明者候理達, 劉西偉, 李新林, 李珍, 李莉, 鄭玉峰 申請人:哈爾濱工程大學導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan