專利名稱:用于放射性標記的電化學<sup>18</sup>F提取、濃縮和再形成方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及水中所含的[18F]氟離子(fluoride)的提取、濃縮和再形成的電化學方法。[18F]氟離子通常通過用質(zhì)子輻射H218CK即富集水)來產(chǎn)生。在進一步的步驟中，可以將[18F]放射性離子轉(zhuǎn)移到適合親核取代的有機介質(zhì)中，這通常是放射性示蹤劑合成的
第一步驟。
背景技術(shù)：
正電子發(fā)射斷層形貌術(shù)(PET)是獲得關于人類活體內(nèi)生理過程的定量分子和生化信息的一種成像法。目前使用的最常見的PET放射性示蹤劑是[18F]-氟代脫氧葡萄糖([18F] -FDG)，一種放射性標記的葡萄糖分子。使用[18F] -FDG的PET成像能使葡萄糖新陳代謝直觀化，并具有寬范圍的臨床適應癥。在包括[11C] (20分鐘半衰期)、[150] (2分鐘)、[13N] (10分鐘)和[18F] (110分鐘)在內(nèi)的正電子發(fā)射體中，[18F]目前在臨床環(huán)境中應用最廣。
如上所述，通過用質(zhì)子輻射水(含有H218O)以引起反應180(p，n)18F，產(chǎn)生[18F]氟離子。僅一小部分[180]被轉(zhuǎn)化。用作靶物的富集[180]水昂貴，因此通常被回收。對生產(chǎn)效率而言，希望使用盡可能高度富集的水。通過質(zhì)子轟擊水產(chǎn)生[18F]氟離子的物理過程(產(chǎn)生的熱量、質(zhì)子能量范圍)通常需要至少I毫升水。出自大多數(shù)回旋加速靶的體積實際上由幾暈升構(gòu)成。
隨后從水中分離并處理[18F]同位素，以制造放射性藥劑。傳統(tǒng)的氟離子回收基于離子交換樹脂?；厥辗謨刹襟E進行:首先從富集[180]水中分離陰離子(不僅氟離子)，并捕集在樹脂上(這些樹脂必須在使用前小心處理以例如防止氯離子污染)，隨后將包括[18F]氟離子在內(nèi)的陰離子釋放到與含有碳酸鉀和相轉(zhuǎn)移催化劑如Krypt0fix222 (K222)的溶劑混合的水中。該[18F]氟離子放射化學回收率非常高效，通常超過99%。最常用的標記法，親核取代，需要無水或低水含量的溶液。因此，回收后的干燥步驟仍是必需的。其通常是ACN的多次共沸蒸發(fā)。該干燥步驟花費幾分鐘。
另一方面，即將出現(xiàn)以源自蛋白質(zhì)組學的肽和蛋白質(zhì)為基礎的新型PET-成像放射性藥物研究，其針對主要的健康問題，如癌癥治療追蹤或阿爾茨海默氏癥、風濕病診斷及追蹤等等。從科學的觀點看，需要新的化學途徑以提供固有更高純度的化合物(或前體)，該純度比目前在PET生產(chǎn)中常規(guī)實現(xiàn)的純度高2或3個數(shù)量級。未來的分子成像的新型肽和蛋白質(zhì)成像劑的性質(zhì)需要這種定性步驟。應用于此類試劑時，現(xiàn)有方法不能獲得任何有意義的代謝圖像。
在文獻中已經(jīng)報道了使用電場沉積(EFD)法從[180]水中回收[18F]氟離子[Alexoff 等人:Appl.Radiat.1sot.，1989,40,1 ；Hamacher 等人:J.Labelled Compd.Radiopharm.,1995, 37, 739 ;Saito 等人:Appl.Radiat.1sot., 2001, 55, 755 ；Hamacher等人:Appl.Rad.1sot.，2002，56，519，Hamacher 等人:W0-A-02/090298 ；Hyodo 等人:US-A-2003/0010619]。但是，根據(jù)場強和所用材料可實現(xiàn)60至95%的[18F]放射性活度的沉積產(chǎn)率的該方法在用電場激發(fā)電池后不能釋放超過70%的沉積在電極上的放射性活度，即使施加相反極性。這些研究也已經(jīng)表明與諸如鉬的其它導電表面相比氟離子對碳表面的大親合力。但是，實現(xiàn)合理提取電場所需的高電壓水平(等于幾十至幾百伏特)，據(jù)報道導致一些副反應，如電極碎裂(釋放顆粒)和水電解。
下列現(xiàn)有技術(shù)舉例說明了 EFD技術(shù)。
美國專利US-A-5，770，030公開了在裝有永久電極裝置的流動池(flow cell)中通過電固定(electrofixation)從低電導率液體祀物中分離可電離或可極化的、無載體的放射性核素的方法(在高電場下電沉積在玻璃碳的陽極表面上)。在保持固定電壓(對于300伏/厘米的最大電場，最高為30伏)的同時分離靶液體；隨后在任選的中間漂洗后，在切斷或反轉(zhuǎn)電場極性后，再次從電極上移除(如果需要，通過加熱)固定的放射性核素。固定電極表面積為大約3平方厘米。
專利申請EP 1260264A1公開了在保持18O水純度的同時以高純度和效率從18O水中分離和回收18F的方法。使用固體電極作為陽極，并使用鉬制容器(電沉積釜)作為陰極，通過施加電壓將溶液中的18F電沉積在固體電極表面上。隨后，使用其上電沉積著18F的所述固體電極作為陰極，并使用其中裝有純水的容器(回收釜)作為陽極，通過施加與電沉積相反極性的電壓在該純水中回收18F。具有擴大表面積的固體電極材料是優(yōu)選的，如石墨或多孔鉬。
在雙電層提取(EDLE)法中發(fā)現(xiàn)了回收和濃縮[18F]氟離子的新的契機。該電化學法已用于海水淡化[Yang等人:Desalination, 2005,174,125 ；ffilgemoed等人:Desalination, 2005 ;183，327]，以及電池再生(US 6，346，187B1)，其中已知其為電容性消電離。實際上，在帶電表面(電極)與電解質(zhì)溶液之間的界面處存在離子累積以補償表面電荷，即公知的雙電層。術(shù)語“雙電層”在1850年由Helmholtz首次提出，并且有大量關于該層結(jié)構(gòu)的理論描述，包括Helmholtz模型、Gouy-Chapman模型和Gouy-Chapman-Stern模型。認為被吸引的離子向電極表面靠近并形成平衡電極電荷的層；靠近距離被認為限制在離子半徑和各離子周圍溶劑化的范圍。這導致離子從溶液移向電極，并當電極比表面積大時，“可提取”離子的量可以高到足以定量提取溶液中存在的離子。
上述這兩種電化學方法根本不同。下面列舉幾種基本差異:
電場沉積(EFD)雙電層提取(EDLE)
需要針狀電極以便在針附近局部獲需要高表面積電極以提取出高比例
得高電場，從而從溶液中吸引出高比的存在于溶液中的離子(低或無電
例的離子(幾十至幾百伏/厘米)場)
需要高電壓(例如，幾十伏特)以達從幾毫伏起有效，通常低于5伏特 到足夠高的電場
不需要電流通過該溶液，絕緣電極如需要電容性電流以便形成雙電層 PE涂布的針狀電極是合適的；僅需要 局電場
權(quán)利要求
1.將[18F]氟離子從水中提取出來、濃縮并再形成的方法，所述方法包含下列連續(xù)步驟: -通入稀[18F]氟離子水溶液,使得該溶液依次 通過入口(I)進入包含至少三個電極(3，4，5)的代表電化學元件的腔室￠)中，每個所述電極經(jīng)受外加電壓:用于極化該溶液的第一電極(3);用作提取電極的第二電極(4)，該第二電極無差別地作為陰極或陽極，與腔室(6)中所含的導電材料(7)接觸并在-15V至+15V的范圍內(nèi)分別將其正性極化、負性極化，所述導電材料(7)具有0.1-1mVg的比表面積；以及第三電極(5)，該第三電極任選用于通過電阻電流加熱所述導電材料(7)，所述導電材料(X)的一部分位于第二電極(4)的末端和第三電極(5)的末端之間,所述末端位于腔室(6)中； 在腔室出)中流動，通過完全穿過和內(nèi)部浸透所述導電材料(7)直接穿過所述導電材料(7)，使得[18F]氟陰離子通過所謂的雙電層提取方法被提取在所述導電材料(7)上； 通過出口⑵離開腔室(6);以及 -通過切斷施加的外加電壓，將提取的陰離子從所述導電材料(7)的表面釋放。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中，在釋放提取的離子的步驟前，將氣流注入腔室(6)以吹掃該電化學元件并回收其中的大部分殘余水，同時使提取的離子在電化學元件內(nèi)部保留在第二電極⑷上。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中所述導電材料(7)包含選自多孔導電材料、導電纖維、導電氈、導電布或織物、導電泡沫和導電粉末的材料，以及在所選材料周圍或在所選材料內(nèi)流動的流體。
4.根據(jù)權(quán)利要求
3的方法，其中所述導電材料(7)包含選自如下的材料:碳基材料、通過微加工方法獲得的高縱橫比的微結(jié)構(gòu)化材料、導電聚合物、其它有機導電材料以及上述材料的任何組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求
3的方法，其中該導電纖維的纖維具有3至15微米的直徑。
6.根據(jù)權(quán)利要求
4的方法，其中所述導電材料(7)選自碳纖維、碳布或織物、碳氈、多孔石墨碳、碳氣凝膠/納米泡沫、網(wǎng)狀玻璃碳、碳粉、納米纖維和納米管。
7.根據(jù)權(quán)利要求
4的方法，其中該導電聚合物選自聚乙炔、聚苯胺、聚吡咯和聚噻吩。
8.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中壓縮使用所述導電材料(7)以提高其表面/體積比率。
9.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中第二電極⑷在0.0lV至IOV的范圍內(nèi)被正性極化。
10.根據(jù)權(quán)利要求
3的方法，其中，在承受電壓的同時，用流體流沖洗所述導電材料(7)，所述流體選自水、鹽水溶液、ACN、DMSO, DMF、THF、醇、和溶劑混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求
10的方法，其中用有機溶劑進一步?jīng)_洗所述導電材料(7)，以特意從電化學元件中除去水。
12.根據(jù)權(quán)利要求
11的方法，其中通過將該電化學元件加熱到50至150°C，來促進水的去除。
13.根據(jù)權(quán)利要求
12的方法，其中在加熱過程中空氣流進一步穿過該電化學元件以吹掃出水以及與其共沸混合的有機溶劑的蒸氣。
14.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中通過選自以下的操作從所述導電材料(7)的表面進一步釋放離子:-切斷外加電壓， -在第一電極⑶和第二電極⑷之間產(chǎn)生短路， -上述操作的組合。
15.根據(jù)權(quán)利要求
11的方法，其中無水電化學元件可用作反應器或用在放射性示蹤劑化學合成用的反應流程中。
16.根據(jù)權(quán)利要求
11的方法，其中在用含鹽的無水有機溶液填充該電化學元件后釋放包括[18F]氟離子在內(nèi)的離子，用相轉(zhuǎn)移試劑確保該鹽在有機介質(zhì)中的溶解性。
17.根據(jù)權(quán)利要求
16的方法，其中如此獲得的含有[18F]氟離子的無水有機溶液進一步用于合成PET放射性示蹤劑。
18.用于通過電容性消電離法將帶電放射性核素從水溶液中提取出來、濃縮并再形成的電化學元件，體現(xiàn)為包含下列部件的腔室: -入口⑴; -出口⑵； -至少三個電極(3，4，5)，能夠向這些電極施加外加電壓，第一電極(3)意圖用于極化該水溶液，第二電極(4)意圖作為提取電極用于依照EDLE方法的操作，該第二電極無差別地作為陰極或作為陽極，與腔室(6)中所含的具有0.l-lm2/g的比表面積的導電材料(7)接觸并在-15V至+15V的范圍內(nèi)分別將其正性極化、負性極化，以及第三電極(5)，該第三電極意圖任選用于通過電阻電流加熱所述導電材料(J)， -所述導電材料(7)的一部分被定位和配置在第二電極(4)的末端和第三電極(5)的末端之間，所述末端位于腔室(6)中，從而所述部分被在入口(I)和出口(2)之間穿過腔室(6)的含有帶電放射性核素的溶液完全穿過和內(nèi)部浸透， 其中腔室￠)的體積為I至5000微升。
19.根據(jù)權(quán)利要求
18的電化學元件，其中第三電極(5)與所述具有0.1-1mVg比表面積的導電材料本身接觸。
20.根據(jù)權(quán)利要求
5的方法，其中所述纖維的直徑是7-12微米。
21.根據(jù)權(quán)利要求
16的方法，其中所述相轉(zhuǎn)移試劑是Krypofix222或季銨鹽。
22.根據(jù)權(quán)利要求
18的電化學元件，其中所述腔室￠)的體積為I至500微升。
專利摘要
本發(fā)明涉及將[18F]氟離子從水中提取出來、濃縮并再形成的方法，所述方法包含下列連續(xù)步驟-使稀[18F]氟離子水溶液通過入口(1)進入具有至少兩個電極(3，4，5)的代表電化學元件的腔室(6)，在腔室(6)中流動并通過出口(2)離開腔室(6)，對所述電極施加外加電壓，一個電極(4)用作提取電極，另一個電極(3)用于極化該溶液，并進行配置使得至少用作陰極或陽極的提取電極(4)與腔室(6)中所含的大比表面積導電材料(7)接觸并將其極化；-通過切斷施加的外加電壓，將提取的離子從大比表面積導電材料(7)的表面釋放，其中，在其通過腔室(6)的過程中，稀[1 8F]氟離子水溶液完全穿過并內(nèi)部浸透該大比表面積導電材料(7)。
文檔編號G21G4/00GKCN101512673 B發(fā)布類型授權(quán) 專利申請?zhí)朇N 200780033068
公開日2013年5月22日 申請日期2007年9月5日
發(fā)明者J-L·莫雷勒, S·沃齊亞, G·菲利帕特 申請人:特拉西斯股份有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan專利引用 (5),