專利名稱：利用射頻能量制造可變密度劑型的制作方法
利用射頻能量制造可變密度劑型相關專利申請的交叉引用本申請要求下述申請的優先權:2009年9月24日提交的美國臨時申請序列N0.61/245，315，2009年10月28日提交的美國臨時申請序列N0.61/255，582,2010年3月17日提交的美國臨時申請序列N0.61/314，629，2010年6月24日提交的美國臨時申請序列N0.61/358，167,2010年9月22日提交的美國專利申請序列N0.12/887，544,2010年9月22日提交的美國專利申請序列N0.12/887，552和2010年9月22日美國專利申請序列N0.12/887,569。將上述相關美國專利申請的全部公開內容以引用的方式全文并入本文用于所有目的。
背景技術：
預期用于ロ服的藥制劑通常以片劑形式提供。片劑可整片吞咽、在口中咀嚼或在口腔中崩解。在口中咀嚼或溶解的軟片劑通常在提供整片吞咽的藥片不現實的情況下用于給藥。對于可咀嚼的藥片，咀嚼作用有助于在藥片崩解時使藥片微粒破碎，并且可提高消化系統吸收率。在希望使藥物活性劑在ロ中或喉嚨中局部可用用于局部效果和/或全身性吸收的情況中，軟片劑也是有利的。軟片劑還用于在兒科和老年人患者中改善服藥狀況。設計用于在吞咽之前在口腔中崩解的軟片劑特別可用于提高兒科患者的依從性。一般來講，軟片劑通過壓實粉末狀成分的共混物制備并且通常包含藥物活性剤、風味劑和/或粘合剤。通常將粉末共混物送料進壓片機的沖模腔中，通過施加壓カ形成片齊U。所得片劑的硬度與所用壓片壓力和配方中成分的相容性直接相關。更容易咬斷的更軟的片劑可通過采用減小的壓制壓力來制備。所得的片劑較軟，但也更脆弱、易脆且易于脆裂，并且不利的是可涉及復雜的且不經濟的加工步驟。設計為在不咀嚼的情況下在口中崩解的軟片劑的例子在美國專利 N0.5，464，632,N0.5，223，264,N0.5，178，878,N0.6，589，554和 N0.6，224，905 中公開。對利用通常用于產生高密度可吞咽硬片劑的壓制型制片機的、美學上令人愉悅的可咀嚼和口腔崩解的片劑存在需要。當以低壓縮カ使用時，這些機器通常產生高度弱性的片劑，這種片劑在包裝、運輸和儲存的過程中不足夠穩定。本發明涉及使用射頻能量(“RF”能量)來制備諸如可咀嚼或口腔崩解片劑的劑型的機器以及方法的探索。此外，本發明涉及具有變化水平的硬度和厚度從而能遞送獨特消費者體驗的此類劑型的制造的探索。
發明內容
在ー個方面，本發明描述了生產固體劑型(例如片劑)的機器，所述機器包括:(a)具有ー個或多個成形腔的沖模臺板，所述ー個或多個成形腔的每個都具有內壁、在所述沖模臺板ー側的表面處的第一開口和在所述沖模臺板相對側上的表面處的第二開ロ ；(b) —個或多個第一成形工具，所述ー個或多個第一成形工具的每個都能夠通過所述成形腔的第ー開ロ移動到所述成形腔的ー個中；(c) ー個或多個第二成形工具，所述ー個或多個第二成形工具的每個都能夠鄰近第二開ロ的一個移動或通過所述成形腔的第二開ロ移動到所述成形腔的ー個中；(d)至少ー個第一 RF電極，所述第一 RF電極與所述ー個或多個第一成形工具、所述ー個或多個第二成形工具、或所述ー個或多個成形腔的內壁可操作地結合；和Ce)至少ー個第二 RF電極，所述第二 RF電極與所述ー個或多個第一成形工具、所述ー個或多個第二成形工具、或所述ー個或多個成形腔的內壁可操作地結合；其中，所述機器能夠在第一成形工具和第二成形工具之間在成形腔內形成劑型，并且其中所述第一 RF電極和所述第二 RF電極被布置在所述機器內，使得當RF能量在所述第一 RF電極和所述第二 RF電極之間傳導時，所述RF能量通過能夠形成所述劑型的成形腔的部分。固體劑型的例子包括片劑(例如可吞咽的、可阻嚼的和口腔崩解片劑)、膠姆劑、錠劑。本發明也描述了使用此類機器通過以下步驟來制備劑型的方法:Ca)將粉末共混物加入到成形腔；(b)使第一成形工具通過所述成形腔的第一開ロ移動到所述成形腔中，使得所述粉末共混物在第一成形工具和第二成形工具之間在所述成形腔內形成所述劑型坯；(c)在所述第一電極和所述第二電極之間傳導RF能量，使得所述能量加熱所述成形腔內的粉末共混物以形成所述劑型；以及(d)將所述劑型從所述成形腔移除。在另一方面，本發明描述了生產固體劑型的機器，所述機器包括:(a)具有ー個或多個成形腔的沖模臺板，所述ー個或多個成形腔的每個都具有內壁、在所述沖模臺板ー側的表面處的第一開口和在所述沖模臺板相對側上的表面處的第二開ロ ；(b)—個或多個具有劑型接觸第一表面的第一成形工具，所述ー個或多個第一成形工具的每個都能夠通過所述成形腔的第一開ロ移動到所述腔的ー個中；(c) ー個或多個具有劑型接觸第二表面的第ニ成形工具，所述ー個或多個第二成形工具的每個都能夠通過所述成形腔的第二開ロ移動到所述腔的ー個中；(d)至少ー個第一 RF電極，所述第一 RF電極與所述ー個或多個第一成形工具、所述ー個或多個第二成形工具、或所述ー個或多個成形腔的內壁可操作地結合；和Ce)至少ー個第二 RF電極，所述第二 RF電極與所述ー個或多個第一成形工具、所述ー個或多個第二成形工具、或所述ー個或多個成形腔的內壁可操作地結合；其中，所述劑型接觸第一表面的至少一部分和/或所述劑型接觸第二表面的至少一部分是可移動的，并且其中所述機器能夠在所述劑型接觸第一表面和所述劑型接觸第二表面之間在成形腔內形成劑型，并且其中所述第一 RF電極和所述第二 RF電極被布置在所述機器內，使得當RF能量在所述第一 RF電極和所述第二 RF電極之間傳導時，所述RF能量通過能夠形成所述劑型的成形腔的部分。在另一方面，本發明描述了使用此類機器來制備固體劑型的方法，所述方法包括以下步驟:(a)將粉末共混物加入到成形腔；(b)使第一成形工具通過所述成形腔的第一開ロ移動到所述成形腔中，使得所述粉末共混物在所述劑型接觸第一表面和所述劑型接觸第ニ表面之間在所述成形腔內形成所述劑型坯；(C)在所述第一電極和所述第二電極之間傳導RF能量，使得所述能量加熱所述成形腔內的粉末共混物以形成所述劑型；以及((1)將所述劑型從所述成形腔移除。在另一方面，本發明描述了包含至少ー種藥物活性成分的片劑，其中所述片劑坯包括至少ー個主面，其中:(i)在所述片劑的所述主面的周邊處的峰值耐穿透性比在所述主面的中心處的峰值耐穿透性大至少約10%;并且(ii)當所述片劑被放置在舌上時，所述片劑在小于約30秒內在口中崩解。在另一方面，本發明描述了包含至少ー種藥物活性成分的片劑，其中所述片劑坯包括至少ー個主面，其中:(i)在所述主面的中心處的峰值耐穿透性小于約250克，并且當所述片劑被放置在舌上時，所述片劑在小于約30秒內在口中崩解。通過本發明的具體實施方式
和權利要求書，本發明的其他特征和優點將顯而易見。
圖1A-F為本發明的一個實施例的橫截面側視圖，示出了從沖模臺板2內的粉末共混物4制造片劑4a。圖2A-H為本發明的一個實施例的橫截面側視圖，示出了從沖模臺板2內的粉末共混物10和11制造雙層片劑12。圖3A-G為本發明的一個實施例的橫截面側視圖，示出了從沖模臺板2內的粉末共混物20制造包含預成形插入物30和31的片劑40。圖4A和4B為旋轉轉位機器(rotary indexing machine) 195的透視圖。圖5A和5B為處于停留位置的旋轉轉位機器195的頂視圖。圖6A和6B為制造周期的起始位置中下成形工具組件110的截面圖。圖7為壓實粉末共混物101之前的穿過RFエ位旋轉轉位機器195的剖面圖。圖8為穿過RFエ位旋轉轉位機器195的剖面圖，示出了片劑IOla的制造。圖9為在彈出片劑IOla之前的穿過片劑彈出エ位160的剖面圖。圖10為已將片劑IOla彈出進入泡罩190后的穿過片劑彈出エ位160的剖面圖。圖1lA-F為成形工具和沖模臺板的備選實施例的橫截面。圖12A-D為成形工具和沖模臺板的備選實施例的橫截面。圖13A為具有波形表面的成形工具的橫截面。圖13B為具有波形表面的成形工具的透視圖。圖14為在表面上具有突起的成形工具的橫截面。圖15A為具有接觸表面的可移動成形工具的橫截面。圖15B為具有接觸表面的可移動的、且所得片劑包括具有不同平均峰值耐穿透性的主面的成形工具的透視圖。圖16為包括彈簧的成形工具的橫截面。
具體實施例方式據信根據本文的描述，本領域的技術人員可最大限度地利用本發明。下面的具體實施例可理解為僅為示例性的，并且無論如何都不會以任何方式限制本公開的其余部分。除非另有規定，否則本文使用的所有技術和科學術語都具有本發明所屬技術領域普通技術人員公知的相同含義。另外，將本文提及的所有出版物、專利申請、專利及其他參考文獻以引用方式并入本文中。如本文所用，除非另外指明，否則所有的百分比都是以重量計。如上面所論述的，在ー個方面，本發明描述了使用此類機器通過以下步驟來制備劑型的方法:(a)將粉末共混物加入到成形腔；(b)使第一成形工具通過所述成形腔的第一開ロ移動到所述成形腔中，使得所述粉末共混物在第一成形工具和第二成形工具之間在所述成形腔內形成所述劑型坯；(C)在所述第一電極和所述第二電極之間傳導RF能量，使得所述能量加熱所述成形腔內的粉末共混物以形成所述劑型；以及(d)將所述劑型從所述成形腔移除。雖然本文中具體實施例聚焦于片劑，但通過此類機器和方法也可制備諸如錠劑和可咀嚼膠姆劑的其他劑型。粉末共混物如上文所論述的，片劑通過壓實含有藥物活性劑(如本文所論述的)、可熔性粘合齊U (如本文所論述的)和任選的可藥用載體的粉末共混物來制造。載體含有ー種或多種適用于配制片劑的賦形劑。合適的賦形劑的例子包括但不限于:填充劑、吸附劑、崩解劑、潤滑齊U、助流劑、甜味劑、超級崩解劑、風味劑和芳香剤、抗氧化劑、防腐剤、質構增強劑、以及它們的混合物。上述成分中的ー種或多種可存在于粉末共混物的同一顆粒上。合適的填充劑包括但不限于:碳水化合物(如本文所論述的)和水不溶性塑性變形材料(例如，微晶纖維素或其他纖維素衍生物)、以及它們的混合物。合適的吸附劑包括但不限于:水不溶性吸附劑如磷酸ニ鈣、磷酸三鈣、硅化微晶纖維素(例如，如以 PR0S0LV 商標(PenWest Pharmaceuticals, Patterson, NY)分銷的)、偏娃酸招續(例如，如以 NEUSILIN 商標(Fuji Chemical Industries (USA)Inc., Robbinsville,NJ)分銷的)、粘土、ニ氧化硅、膨潤土、沸石、硅酸鎂、水滑石、膠體硅酸鎂鋁、以及它們的混合物。合適的崩解劑包括但不限于:羥基こ酸淀粉鈉、交聯聚こ烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素、淀粉類、微晶纖維素、以及它們的混合物。合適的潤滑劑包括但不限于:長鏈脂肪酸以及它們的鹽(例如硬脂酸鎂和硬脂酸)、滑石、甘油酷、蠟、以及它們的混合物。合適的助流劑包括但不限于膠態ニ氧化硅。甜味劑的實例包括但不限于:合成或天然糖類；人造甜味劑，例如糖精、糖精鈉、天冬甜素、安賽蜜、索馬甜、甘草素、三氯蔗糖、ニ氫查爾酮、阿カ甜、奇異果素、應樂果甜蛋白和甜菊糖；糖醇，例如山梨糖醇、甘露糖醇、甘油、乳糖醇、麥芽糖醇和木糖醇；從甘蔗和糖用甜菜提取的糖類(蔗糖)、右旋糖(也稱為葡萄糖)、果糖(也稱為左旋糖)和乳糖(也成為乳汁糖)；異麥芽酮糖醇、它們的鹽、以及它們的混合物。超級崩解劑的例子包括但不限于:交聯羧甲基纖維素鈉、羥基こ酸淀粉鈉和交聯聚維酮(交聯聚こ烯吡咯烷酮)。在一個實施例中，片劑含有最多約5重量％的這類超級崩解劑。風味劑和芳香劑的例子包括但不限于:包含醇類、酯類、醛類和內酯類的香精油，包括短切花、葉、皮或全果漿的蒸餾物、溶劑萃取物或冷壓榨物；香精，包括香精油的稀釋溶液，或通過共混以匹配果實(例如草莓、懸鉤子和黑醋栗)的天然風味的合成化學物混合物；啤酒和烈酒(例如科涅克白蘭地酒、威士忌酒、浪姆酒、杜松子酒、雪利酒、波爾特酒)和葡萄酒的人造和天然風味劑；煙草、咖啡、茶、可可和薄荷；果汁，包括從洗擦過的水果例如檸檬、橙和酸橙壓榨的汁；留蘭香、胡椒薄荷、冬青、肉桂、可可、香子蘭、甘草、薄荷醇、桉樹、八角、堅果(例如花生、椰子、棒子、栗子、核桃、可拉果)、杏仁、葡萄干；以及粉末、粉狀物或植物部分，包括量不會明顯提升尼古丁水平的煙草植物部分，例如煙草屬，以及姜。抗氧化劑的例子包括但不限于:生育酚、抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、丁基羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚、依地酸和依地酸鹽、以及它們的混合物。防腐劑的例子包括但不限于:檸檬酸、酒石酸、乳酸、蘋果酸、こ酸、苯甲酸和山梨酸、以及它們的混合物。質構增強劑的例子包括但不限于:果膠、聚環氧こ烷和角叉菜膠、以及它們的混合物。在一個實施例中，質構增強劑以約0.1重量％至約10重量％的含量使用。在本發明的一個實施例中，粉末共混物具有小于500微米，如約50微米至約500微米，如約50微米至300微米的平均粒度。在該粒度范圍的顆粒尤其可用于直接壓實エ藝。在本發明的一個實施例中，片劑可由基本上不含水合聚合物的粉末共混物制備。本文所用的“基本上不含”意思是少于5%，例如少于1%，例如少于0.1%，例如完全不含(如，0%)。這種組合物對于保持速釋溶出特性、使加工和材料成本降至最低以及使片劑的物理和化學穩定性最佳是有利的。在一個實施例中，粉末共混物/片劑基本上不含可直接壓縮的水不溶性填充劑。水不溶性填充劑包括但不限于:微晶纖維素、可直接壓縮的微晶纖維素、纖維素、水不溶性纖維素、淀粉、玉米淀粉和改性淀粉。如本實施例中所述，基本上不含為少于2%，例如少于1%或無。可熔性粘合劑本發明的粉末共混物/片劑包含至少ー種可熔性粘合剤。在一個實施例中，所述可熔性粘合劑具有約40°C至約140°C，如約55°C至約100°C的熔點。所述ー種或多種可熔性粘合劑的軟化或熔融通過該軟化的或熔融的粘合劑與壓實的粉末共混物內的藥物活性劑和/或其他成分粘合導致片劑坯的燒結。在一個實施例中，可熔性粘合劑為RF可熔性粘合剤。RF可熔性粘合劑所意指的是在暴露于RF能量后可軟化或熔融的固體粘合剤。RF可熔性粘合劑通常為極性的并且具有在冷卻后重新硬化或重新固化的能力。在一個實施例中，可熔性粘合劑不為RF可熔性粘合剤。在該實施例中，粉末共混物含有在暴露于RF能量后發熱的賦形劑(例如，極性賦形劑)，使得所導致的熱能夠軟化或熔融該可熔性粘合剤。此類賦形劑的例子包括但不限干:極性液體，諸如水和甘油；粉末金屬和金屬鹽，諸如粉末鉄、氯化鈉、氫氧化鋁和氫氧化鎂；硬脂酸；麥芽糖糊精和硬脂酸鈉。可熔性粘合劑的其他例子包括無定形碳水化合物聚合物。所謂“無定形碳水化合物聚合物”其意指的是具有多個碳水化合物単體的分子，其中這種分子具有低于20%，如低于10%，如低于5%的結晶度。無定形碳水化合物聚合物的例子包括但不限于:氫化淀粉水解物、聚右旋糖和低聚糖。低聚糖的例子包括但不限于:低聚果糖、低聚半乳糖、低聚麥芽糖、菊粉和低聚異麥芽糖。合適可熔性粘合劑的例子包括:脂肪，諸如可可油，氫化的植物油、如棕櫚仁油、棉籽油、向日葵油、和大豆油；單、ニ和三甘油酯；磷脂；鯨蠟醇；蠟，諸如卡洛巴蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、紫膠、微晶蠟和石蠟；水溶性聚合物，諸如聚こニ醇、聚已內酷、GlycoWax-932、月桂酰聚こニ醇-32甘油酷、硬脂酰聚こニ醇_32甘油酯；聚環氧こ烷；和蔗糖酷。在一個實施例中，可熔性粘合劑為RF可熔性粘合剤，并且所述RF可熔性粘合劑為聚こニ醇(PEG)，例如PEG-4000。特別優選的RF可熔性粘合劑為至少95重量％的PEG顆粒小于100微米(通過常規方法如光或激光散射或篩分分析來測定)并且分子量在3000至8000道爾頓的PEG。所述ー種或多種可熔性粘合劑可以粉末共混物/片劑的約0.01%至約70%，例如約1%至約50%，例如粉末共混物/片劑的約10%至約30%的水平存在。在一個實施例中，粘合劑的平均粒度小于250微米，例如小于100微米。碳水化合物在一個實施例中，粉末共混物含有至少ー種碳水化合物。碳水化合物可有助于片劑的可溶性和ロ感，幫助使可熔性粘合劑在更廣的表面積上分布，以及稀釋和緩沖藥物活性劑。碳水化合物的例子包括但不限于:水溶性可壓縮碳水化合物如糖(例如，右旋糖、蔗糖、麥芽糖、異麥芽酮糖醇和乳糖)、淀粉(例如，玉米淀粉)、糖醇(例如，甘露糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、赤蘚醇、乳糖醇和木糖醇)和淀粉水解物(例如，糊精和麥芽糖糊精)。所述碳水化合物可以粉末共混物/片劑的約5%至約95%，如粉末共混物/片劑的約20%至約90%或約40%至約80%的水平存在。碳水化合物的粒度可影響所用可熔性粘合劑的水平，其中較高粒度的碳水化合物提供較低的表面積，因此需要較低水平的粘合剤。在一個實施例中，如果碳水化合物為大于粉末共混物的50重量％并且碳水化合物的平均粒度大于100微米，則可熔性粘合劑為粉末共混物/片劑的約10至約30重量％。藥物活性劑本發明的粉末共混物/片劑包含至少ー種藥物活性剤。所謂“藥物活性剤”其意指經美國食品與藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration)、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)或它們的任何繼承實體許可或批準的用于ロ服治療病癥或疾病的制劑(如化合物)。合適的藥物活性劑包括但不限于:鎮痛劑、抗炎劑、解熱劑、抗組胺齊IJ、抗生素(例如，抗菌劑、抗病毒劑和抗真菌劑)、抗抑郁藥、抗糖尿病劑、解痙藥、食欲抑制齊U、支氣管擴張劑、心血管治療劑(例如他汀類藥物)、中樞神經系統治療劑、鎮咳劑、減充血齊U、利尿剤、祛痰劑、胃腸治療劑、麻醉劑、黏液溶解劑、肌肉松弛劑、骨質疏松治療劑、興奮齊U、尼古丁以及鎮靜劑。合適的胃腸治療劑的例子包括但不限干:抗酸劑，例如含鋁藥物活性劑(如碳酸鋁、氫氧化鋁、碳酸ニ羥鋁鈉和磷酸鋁)、含碳酸氫鹽藥物活性剤、含鉍藥物活性劑(如鋁酸鉍、碳酸鉍、次碳酸鉍、次沒食子酸鉍和次硝酸鉍)、含鈣藥物活性劑(如碳酸鈣)、甘氨酸、含鎂藥物活性劑(如水化鋁酸鎂、硅酸鋁鎂、碳酸鎂、甘氨酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂和三硅酸鎂)、含磷酸鹽藥物活性劑(如磷酸鋁和磷酸鈣)、含鉀藥物活性劑(如碳酸氫鉀)、含鈉藥物活性劑(如碳酸氫鈉)和硅酸鹽；輕瀉劑，例如大便軟化劑(如多庫酷)和刺激性瀉劑(如比沙可啶)；H2受體拮抗劑，例如法莫替丁、雷尼替丁、西米替丁和尼扎替丁 ；質子泵抑制齊U，例如奧美拉唑、右蘭索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑和蘭索拉唑；胃腸細胞保護劑，如硫糖鋁和米索前列醇；胃腸促動カ藥，例如普卡必利；針對幽門螺旋桿菌的抗生素，例如克拉霉素、阿莫西林、四環素和甲硝唑；止瀉藥，例如次水楊酸鉍、高嶺土、地芬諾酯和洛哌丁胺；格隆溴銨；止痛藥，例如美沙胺；止吐藥，例如昂丹司瓊、苯甲嗪、苯海拉明(diphenyhydroamine)、茶苯海明、美克洛嗪、異丙嗪和輕嗪；益生菌,包括但不限于乳酸桿菌(Iactobacilli);乳糖酶；消旋卡多曲；以及抗胃腸氣脹藥例如聚ニ甲基硅氧烷類(如ニ甲硅油和西甲硅油，包括在美國專利N0.4，906，478,N0.5，275，822和N0.6，103，260中所公開的那些)；它們的異構體；以及它們的可藥用鹽和前藥(如酯類)。合適的止痛劑、抗炎劑和解熱劑的例子包括但不限干:非留體抗炎藥(NSAID)，例如丙酸衍生物(例如布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚洛芬、酮洛分、氣洛分、批洛分、卡洛分、卩惡丙嚷、普拉洛分和舒洛分)和COX抑制劑，例如塞來考昔；對こ酰氨基酚；こ酰水楊酸；こ酸衍生物，例如吲哚美辛、雙氯芬酸、舒林酸和托美丁 ；芬那酸衍生物，例如甲芬那酸、甲氯芬那酸和氟芬那酸；聯苯甲酸衍生物，例如ニ氟尼柳和氟苯柳；和昔康類，例如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康和美洛昔康；它們的異構體；以及它們的可藥用鹽和前藥。抗組胺藥和減充血劑的例子包括但不限于:溴苯那敏、氯環嗪、右溴苯那敏、溴己新、苯卻胺、非尼拉敏、美卩比拉敏、松齊拉敏、pripolidine、麻黃堿、去氧腎上腺素、偽麻黃堿、苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、多西拉敏、阿司咪唑、特非那丁、非索非那丁、萘甲唑林、羥甲唑啉、孟魯斯特、丙已君、曲普利啶、克立馬丁、阿伐斯汀、異丙嗪、奧索馬嗪、美喹他嗪、布克カ嗪、溴已新、酮替芬、特非那丁、依巴斯汀、奧沙米持、賽洛唑啉、氯雷他定、脫羧氯雷他定以及西替利嗪；它們的異構體；以及它們的可藥用鹽和酷。止咳劑和祛痰劑的例子包括但不限于:苯海拉明、右美沙芬、諾斯卡品、氯苯達諾、薄荷醇、苯佐那酯、こ基嗎啡、可待因、こ酰半胱氨酸、羧甲半胱胺酸、氨溴索、顛茄生物堿、索布瑞醇、愈瘡木酚和愈創甘油醚；它們的異構體；以及它們的可藥用鹽和前藥。肌肉松弛劑的例子包括但不限于:環苯扎林和美他沙酮、奧芬那君和美索巴莫；它們的異構體；以及它們的可藥用鹽和前藥。興奮劑的例子包括但不限于:咖啡因。鎮靜劑的例子包括但不限于:睡眠助劑如抗組胺藥(例如苯海拉明)、艾司佐匹克隆和唑吡旦、以及它們的可藥用鹽和前藥。食欲抑制劑的例子包括但不限于:苯丙醇胺、芬特明和ニこ基卡西酮、以及它們的可藥用鹽和前藥。麻醉劑(如用于治療咽喉痛)的例子包括但不限于:達克羅寧、苯佐卡因和果膠、以及它們的可藥用鹽和前藥。合適的他汀類藥物的例子包括但不限于:atorvastin、羅蘇伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、以及它們的可藥用鹽和前藥。在一個實施例中，包括在片劑內的藥物活性劑選自:去氧腎上腺素、右美沙芬、偽麻黃堿、對こ酰氨基酚、西替利嗪、阿司匹林、煙堿、雷尼替丁、布洛芬、酮洛芬、洛派丁胺、法莫替丁、碳酸鈣、西甲硅油、撲爾敏、美索巴莫、氯苯達諾、抗壞血酸、果膠、達克羅寧、苯佐卡因和薄荷醇、以及它們的可藥用鹽和前藥。如上所討論的，本發明的藥物活性劑還可以以可藥用鹽如酸式/陰離子鹽或堿式/陽離子鹽的形式存在。可藥用酸式/明離子鹽包括但不限于:こ酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、ニ鹽酸鹽、依地酸鹽、こニ磺酸鹽、丙酸酷十二烷基硫酸鹽、こ磺酸酯、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、a-羥こ酰氨基苯砷酸、己基間苯ニ酚鹽、海巴明、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、羥こ基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/ ニ磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式こ酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽以及三こ基碘。可藥用堿式/陽離子鹽包括但不限于:鋁、芐星、鈣、氯普魯卡因、膽堿、ニこ醇胺、こニ胺、鋰、鎂、葡甲胺、鉀、普魯卡因、鈉和鋅。如上所述，本發明的藥物活性劑還可以以藥物活性劑的前藥形式存在。通常，此類前藥將是藥物活性劑的官能衍生物，該官能衍生物在體內易于轉化成所需藥物活性剤。例如，在“Design of Prodrugs”, H.Bundgaard (編輯),Elsevier, 1985 中描述了用于選擇和制備合適的前藥衍生物的常規程序。除了鹽類外，本發明提供了所述化合物的酷、酰胺以及其他受保護的或衍生的形式。如果根據本發明的藥物活性劑具有至少ー個手性中心，則它們可作為對映異構體存在。如果藥物活性劑具有兩個或更多個手性中心，則它們還可作為非對應異構體存在。應當理解，所有的這類異構體及其混合物涵蓋在本發明的范圍內。此外，藥物活性劑的某些晶體形式可作為多晶型物存在，并且此類多晶形物同樣g在包括在本發明的范圍內。另外，某些藥物活性劑可以與水形成溶劑化物(如水合物)或與普通有機溶劑形成溶劑化物，并且這些溶劑化物也g在包括在本發明的范圍內。在一個實施例中，藥物活性劑以治療有效量存在于片劑中，治療有效量為ロ服后能產生所需治療響應的量，可容易由本領域的技術人員確定。在確定該量時，如本領域所知，必須考慮所施用的具體藥物活性剤、藥物活性劑的生物利用度特性、給藥方案、患者的年齡和體重以及其他因素。藥物活性劑可以各種形式存在。例如，藥物活性劑可以在片劑內在分子水平上分散(如融化)，或可以為顆粒形式，顆粒繼而可進行包衣或不進行包衣。如果藥物活性劑為顆粒形式，顆粒(不管是否進行涂覆)的平均粒度通常為約I至約2000微米。在一個實施例中，這類顆粒為具有約I至約300微米的平均粒度的晶體。在另ー個實施例中，顆粒為顆粒劑或丸粒，其平均粒 度為約50至約2000微米，如約50至約1000微米，如約100至約800微米。在添加掩味包衣之前，藥物活性劑可以純晶體形式存在，或以顆粒狀形式存在。可將制粒技術用于改善藥物活性劑的流動特性或粒度以使得其更適用于壓實或隨后的包衣。適用于造粒的粘合劑包括但不限干:淀粉、聚こ烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素。包含藥物活性劑的顆粒可用本領域已知的任何制粒方法通過將藥物活性劑與合適的基材顆粒共同制粒而成。這種制粒方法的例子包括但不限于高剪切濕法制粒和流化床制粒，如旋轉流化床制粒。如本領域所知，如果藥物活性劑ロ感惡劣，則可以用掩味包衣包覆該藥物活性剤。合適的掩味包衣的例子在美國專利N0.4，851，226、美國專利N0.5，075, 114以及美國專利N0.5，489，436中有所描述。也可采用可商購獲得的經掩味處理的藥物活性剤。例如，通過凝聚法用こ基纖維素或其他聚合物包封的對こ酰氨基酚顆粒可用于本發明。凝聚包封的對こ酉先氨基酌■可從 Eurand America, Inc.(Vandalia, Ohio)或從 Circa Inc.(Dayton, Ohio)商購獲得。在一個實施例中，該片劑摻有調釋包衣顆粒(如含有至少ー種藥物活性劑的顆粒，該顆粒傳送這種藥物活性劑的調釋特性)。如本文所用的，“調釋”應適用于該活性劑在溶出介質(例如胃腸液)中釋放或溶出改變。調釋的類型包括但不限于持續釋放或遲釋。通常，配制調釋片劑來使得活性劑在攝取后在長時間內可以利用，這因而使得與常規片劑中相同活性劑的給藥相比，給藥頻率減少。調釋片劑還使得能使用其中一種藥物活性劑的持續時間可與另ー藥物活性劑的持續時間不同的活性劑組合。在一個實施例中，該片劑含有ー種以即釋方式釋放的藥物活性劑和以調釋方式釋放的另外活性劑或與第一活性劑相同的活性劑的第二部分。用作在調釋包衣中使用的調節釋放的賦形劑的溶脹性可溶蝕親水材料的例子包括:水溶脹性纖維素衍生物、聚亞烷基ニ醇、熱塑性聚環氧烷、丙烯酸聚合物、親水膠體、粘土和膠凝淀粉。水可溶脹的纖維素衍生物的例子包括:羧甲基纖維素鈉、交聯羥丙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥異丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥苯基纖維素、羥こ基纖維素(ffiC)、羥戊基纖維素、羥丙基こ基纖維素、羥丙基丁基纖維素和羥丙基こ基纖維素。聚亞烷基こニ醇的例子包括聚こニ醇。合適的熱塑性聚環氧烷的例子包括聚環氧こ烷。丙烯酸系聚合物的例子包括甲基丙烯酸鉀-ニこ烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯以及高分子量交聯丙烯酸均聚物和共聚物。在調釋包衣中用作調釋賦形劑的合適的pH依賴性聚合物包括:腸溶纖維素衍生物，例如鄰苯ニ甲酸羥丙基甲基纖維素、こ酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯和こ酸鄰苯ニ甲酸纖維素；天然樹脂，例如紫膠和玉米醇溶蛋白；腸溶こ酸酯衍生物，例如聚こ酸鄰苯ニ甲酸こ烯酯、こ酸鄰苯ニ甲酸纖維素和こ醛ニ甲基こ酸纖維素；和腸溶丙烯酸酯衍生物，例如聚甲基丙烯酸酯基聚合物、如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸)1:2 (以商品名EUDRAGIT S得自Rohm Pharma GmbH)和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸)1:1 (以商品名EUDRAGIT L得自RohmPharma GmbH)。在一個實施例中，藥物活性劑用水不溶性成膜聚合物(例如但不限于こ酸纖維素或こ基纖維素)和水溶性聚合物(例如但不限于聚維酮、聚甲基丙烯酸共聚物(例如RohmAmerica以商品名Eudragit E-100銷售的那些)以及輕丙基纖維素)的組合來進行包衣。在該實施例中，水不溶性成膜聚合物與水溶性聚合物的比率為水不溶性聚合物占約50%至約95%，而水溶性聚合物占約5%至約50%，并且以掩味的包衣顆粒的重量計算，包衣的重量百分比為約5重量％至約40重量％。在一個實施例中，用于藥物活性劑的包衣顆粒中的包衣基本上不含在低于85°C熔融的物質(如聚こニ醇)，以便在RF加熱步驟過程中防止損害包衣的完整性。在一個實施例中，可使一種或多種藥物活性劑或該藥物活性劑的一部分結合至離子交換樹脂，以對藥物活性劑進行掩味或以調釋方式遞送該藥物活性剤。在一個實施例中，藥物活性劑能夠在接觸諸如水、胃酸、腸液等流體時溶解。在一個實施例中，片劑內藥物活性劑的溶解特性符合包含該藥物活性劑的即釋片劑的USP規范。例如，對于對こ酰氨基酚片劑，USP24規定，在pH5.8磷酸緩沖液中，以50rpm使用USP裝置2 (槳式)，在給藥后30分鐘內片劑中所含的對こ酰氨基酚有至少80%從該片劑釋放，對于布洛芬片劑，USP24規定，在pH7.2磷酸鹽緩沖液中，以50rpm使用USP裝置2 (槳式)，在給藥后60分鐘內片劑中所含的布洛芬有至少80%從該片劑釋放。參見USP24，2000版，19-20和856 (1999)。在另ー個實施例中，對藥物活性劑的溶出特性進行改變:如控釋、緩釋、延釋、阻釋、長效、遲釋等。
在一個實施例中，藥物活性劑的粒度會導致在片劑中存在更多的空隙空間，其中較大的藥物活性劑粒度隨后需要較低水平的可熔性粘合剤。在一個實施例中，如果以粉末共混物/片劑的重量計藥物活性劑或包衣藥物活性劑大于該共混物的50%且所述碳水化合物的平均粒度大于100微米，則可熔性粘合劑為粉末共混物/片劑的約10至約30重量％。在一個實施例中，如果粉末共混物的平均粒度在約100微米至約300微米之間，則可熔性粘合劑為粉末共混物/片劑的約10至約20重量％。藥物活性劑的熔點可影響加熱步驟過程中所用的溫度和所用的可熔性粘合劑的類型。在一個實施例中，可熔性粘合劑的熔點低于藥物活性劑的熔點。在另ー個實施例中，藥物活性劑的熔點與可熔性粘合劑的熔點相同或低于可熔性粘合劑的熔點，在這種情形中，在熔融或加熱步驟過程中，藥物活性劑和可熔性粘合劑二者均可熔融并且在冷卻后在該片劑形式中藥物活性劑和可熔性粘合劑與其他物質之間產生共晶或多種橋接。在ー個實施例中，加熱溫度高于可熔性粘合劑的熔點且低于藥物活性劑的熔點。在其中布洛芬是藥物活性劑的ー個實施例中，將可熔性粘合劑加熱至約30°C至約60°C。在一個實施例中，藥物活性劑為可熔性粘合剤。在一個實施例中，藥物活性劑是以涂覆有可熔性粘合劑的顆粒的形式。藥物活性劑對RF能量的敏感性(例如，熔融或降解)可對加熱步驟過程中所用的能量類型和/或溫度以及所用的可熔性粘合劑的類型有影響。在一個實施例中，對片劑的加工無濕法制粒或熱熔融制粒步驟。在該實施例中，在加熱之前將材料直接共混。在一個實施例中，在加熱之前將材料直接共混并壓制。片劑坯的制造在一個實施例中，將粉末共混物送料進設備的片劑沖模中，該設備施加壓カ以形成片劑坯(例如，通過輕壓實如填壓)。可使用任何合適的壓實設備，包括但不限于常規的單沖式或旋轉式壓片機。在一個實施例中，可通過用旋轉式壓片機(例如，如可從FetteAmerica Inc.(Rockaway, N.J.)或 Manesty Machines LTD (Liverpool, UK)商購獲得的那些壓片機)進行壓實來形成片劑坯。在一個實施例中，在將片劑坯從壓片機移除后將其加熱。在另ー個實施例中，將片劑坯在壓片機內加熱。在一個實施例中，為了獲得口腔崩解片劑的所需屬性，該片劑的構造可以是高度多孔性的，使用最小量的粘合劑，和/或具有低的密度。因而，這種片劑是有點易脆的和軟的。在一個優選的實施例中，期望用最小的填壓/壓實カ來實現口腔崩解特性(低密度)。實驗已經確定，不施加RF能量時的小力壓實產生不能經受制造過程中所需的材料處理カ的十分易脆的片劑。還確定的是，當小心處理上述壓實片劑并將其送往加熱源(RF或常規對流/傳導)時隨著粘合劑變熔融該片劑在其自身重量下會“塌落”和變形。在大多數熱力學處理或機器中，熱源和散熱器是兩個截然不同的機器或步驟，要求材料從ー個設備轉移到另ー個設備。在本發明片劑的制造中，必須添加能量至片劑以實現粘合效果，然后必須將能量從產品移除以固化和強化該產品用于其最后的處理包裝和使用。本發明制造法的一個實施例的獨特的且未預料到的屬性之一是熱源和散熱器為同一設備的部件。事實上在早前的實驗中金屬成形工具(例如，沖模沖頭)在室溫下從處理過的片劑坯移除如此多的熱量(由于其高的導熱率)使得由于粉末共混物內未發生均一的熔融這一事實所得片劑的表面是不可接受的。所得的片劑具有良好成形的核，但表面是松散未粘合的且成形較差的粉末，其未粘附至片劑的其他部分。為了校正這種熱量損耗，在一個實施例中，將熱量添加至該成形工具以在片劑的表面以及中心實現正常的燒結。為了利用這種獨特的熱效應，還可針對粉末共混物的熱特性以及導熱率和比熱對粉末共混物進行選擇使得粉末共混物顆粒自身變成散熱器。在典型的口腔崩解片劑(“0DT”)配方中，在RF唱中加熱的極性粘合劑可構成混合物的小于10%。剩余90%的材料充當散熱器，其在移除RF場后從粘合劑快速移除熱量。這樣的理想結果是總處理時間可以是僅數秒，并且在關鍵的填壓和加熱處理過程中不需要將片劑從沖模臺板轉移。則沖模臺板可充當材料處理設備以及熱成形工具。對于成功制造易脆的口腔崩解片劑而言這是特別有利的。在一個實施例中，在添加RF能量之前發生的壓實步驟(例如，填壓)利用低于壓制可咀嚼的或可吞咽的片劑所需的カ的壓實力。在一個實施例中，壓實カ低于約1000磅/平方英寸(例如，低于約500磅/平方英寸，如低于200磅/平方英寸，如低于50磅/平方英寸)。在一個實施例中，在粉末共混物處于這種カ下的同時施加能量。在一個實施例中，壓實步驟以轉位(indexed)方式進行，其中ー組片劑同時壓實，然后旋轉至另一轉位エ位。在一個實施例中，壓實步驟在單個轉位エ位進行，而RF能量施加在另ー轉位エ位進行。在另ー個實施例中，存在其中進行片劑或多片片劑彈出的第三轉位エ位，其中下成形工具升起井上至沖模的表面。在另ー個實施例中，壓實步驟通過添加氣壓或液壓缸至上成形工具的頂部來進行。在一個實施例中，通過引離棒(take-off bar)將多片片劑同時彈出并與該轉位エ位的表面分離并移除。在另ー個實施例中，可通過美國專利申請公開N0.20040156902中所述的壓實方法和設備制備片劑坯。具體地講，可用具有雙排沖模構造的單個設備中包括填充區、插入區、壓制區、彈出區和清除區的旋轉壓制模塊來制備片劑坯。然后可借助真空填充壓制模件的模頭，每個模頭中或附近設置有過濾器。壓制模塊的清除區包括任選的粉末共混物回收系統，以從過濾器回收多余的粉末共混物并將粉末共混物送回沖模。在一個實施例中，將RF能量投射透過旋轉壓片機的沖模臺，進入成形工具或成形腔內的合適電扱。在一個實施例中，該沖模臺由非傳導性材料構造。在另ー個實施例中，可通過濕法制粒方法制備片劑坯的一部分，其中將賦形劑和濕粘合劑的溶液或分散體(例如，水煮淀粉糊或聚こ烯吡咯烷酮溶液)混合并制粒。適用于濕法制粒的設備包括低剪切混合機(如行星混合機)、高剪切混合機和流化床(包括旋轉流化床)。然后將所得的粒狀材料干燥，并任選與另外的成分(例如賦形劑，如本發明所述的可熔性粘合劑、潤滑劑、著色劑等等)干混。最終的干共混物則適于通過本文所述的方法壓實。直接壓實エ藝和濕法制粒エ藝的方法是本領域已知的。在一個實施例中，通過公布的美國專利N0.6，767，200中所述的壓實方法和設備制備片劑坯。具體地講，可用如本文圖6所示的具有雙排沖模構造的單個設備中包括填充區、壓制區、彈出區的旋轉壓制模塊來制備片劑。優選借助真空對壓制模塊的模具進行填充，每個模具之中或附近帶有過濾器。片劑坯可具有多種不同形狀中的其中ー種。例如，片劑坯可成形為多面體，例如立方體、錐體、棱柱等；或具有體現ー些非平面的空間幾何形狀，例如圓錐、截錐、三角、圓柱、球體、圓環等。在某些實施例中，片劑坯具有ー個或多個主面。例如，片劑坯表面通常具有通過與壓實機器中的上下成形工具表面(例如，沖模沖頭)接觸而形成的相対的上表面和下表面。在這類實施例中，片劑坯表面通常還包括位于上表面和下表面之間的“腹帯”，其通過與壓實機器中的沖模壁接觸而形成。片劑坯/片劑還可以是多層片劑坯/片劑。申請人已發現用于制備片劑的模具中鋭利邊緣可引起弧，因而可能需要更圓的邊緣。在一個實施例中，生產片劑坯的方法基本上不使用溶劑。在該實施例中，粉末共混物基本上不含溶劑，并且制造エ藝(例如填充進沖模的エ藝)也基本上無溶剤。溶劑可包括但不限于水、有機溶劑(例如但不限于醇類、氯化溶劑、己烷或丙酮)；或氣體溶劑，例如但不限于氮氣、ニ氧化碳和超臨界流體。在一個實施例中采用振動步驟(例如，在填充粉末共混物之后但是在加熱或熔融步驟之前添加該步驟，以從粉末共混物除去空氣)。在一個實施例中，添加頻率為約IHz至約50KHz的振動，峰到峰的振幅為I微米至5mm,以讓可流動的粉末共混物沉積進沖模臺板的腔(“成形腔”)中。在一個實施例中，如圖1A-1F中所示，將定量體積的粉末共混物4填充進Teflon @(或類似電和RF能量絕緣的材料如陶瓷或UHMW塑料)沖模臺板2中。沖模臺板2具有成形腔5，該成形腔具有內壁6、沖模臺板2的上表面上的上開ロ 7(其允許粉末共混物4和上成形工具I移動進入成形腔5中)和沖模臺板2的相對表面上的下開ロ 8 (其允許共混物4和下形成模具3移動進入成形腔5中)。粉末共混物4可從送料器(未示出)重力送料或機械送料。將金屬導電性下成形工具3插入沖模臺板以使粉末共混物4保持在沖模臺板2內。類似的金屬導電性上成形工具I定位在沖模臺板2之上，如圖1B所示。然后使成形工具I和3、沖模臺板2和粉末共混物4移至如圖1C所示的壓實和RF加熱エ位以形成片劑坯4a。該加熱エ位由RF發生器7構成，該發生器產生必要的高壓、高頻能量。發生器7電連接至可移動的上RF電極板8和可移動的下RF電極板6。如圖1C所示，在該位置，通過上RF電極板8和下電極板6施加的壓カ將粉末共混物4在上成形工具I和下成形工具3之間壓實以形成片劑坯4a。然后使片劑坯4a暴露于來自RF發生器7的RF能量，該RF能量加熱片劑坯4a內的可熔性粘合剤。在關掉RF能量后，片劑坯4a冷卻而形成片劑4b。在一個實施例中，如圖1D所示，上成形工具I將片劑4b從沖模臺板2推進泡罩8中，該泡罩用于包裝片劑4b。在一個備選的實施例中，如圖1E所不,下成形工具3將片劑4b從沖模臺板2推出并通過靜止的“引離”棒(未示出)引導至彈出斜槽。圖1F示出了成形工具I和4、沖模臺板2和片劑4b的三維示圖。在圖2A-2H中，示出了其中制備多層片劑的本發明的備選實施例。首先，如圖2A所示將粉末共混物10充填進沖模臺板2中。如圖2B所示通過上成形工具I填壓粉末共混物10或使其下移進沖模臺板2中以形成片劑坯10a。然后，在片劑坯IOa上充填粉末共混物11。然后使成形工具I和3、沖模臺板2、片劑坯IOa和粉末共混物11移至如圖2E所示的壓實和RF加熱エ位。如上面圖1C所述完成RF加熱以產生如圖2F和2G中所示的多層片劑12。雖然在該附圖中示出了雙層片劑，但可通過添加另外的粉末共混物至沖模臺板2來產生另外的多個層。圖3A-3G示出了本發明的另一個實施例，其中如圖3A-3D所示預制插入物30和31被插入片劑坯20a中。然后將成形工具I和3、沖模臺板2、片劑坯20和預制插入物30和31移至如圖3E中所示的壓實和RF加熱エ位。如上面圖1C所述完成RF加熱以產生圖2F和2G中所示的多組分片劑40。圖4A和4B示出了旋轉轉位機器195的兩個視圖，其設計用于產生大量的片劑。具體地講，所示設備的構造設計用于生產易脆的片劑，同時使在將片劑移動通過各制造步驟時損害片劑的風險最小。本發明的該實施例由具有各有十六個腔的四組沖模臺板175的轉位臺170、粉末送料器100、RF發生器150、機器機架140、移動RF電極組件120和130、下成形工具組件110、上成形工具組件210、片劑彈出エ位160、轉位器驅動系統180、泡罩包裝幅材190和泡罩封蓋材料卷191。圖5A為處于停留位置的設備的頂視圖。圖5B為當轉位臺170在“A”方向エ位間旋轉時該設備的頂視圖。圖6A示出了在制造周期的起始位置穿過下成形工具組件110的剖面圖。下成形工具111 (其由導電性金屬材料如黃銅或不銹鋼制成)保持在保持器板112(例如，由鋁或剛制成)中。加熱塊117附接至保持器板112，并含有流體通道117b。加熱(或任選地，冷卻)流體通過連接至形成供應和返回線路的柔性軟管119a和119b而循環通過加熱塊117。加熱還可通過筒式電加熱器或其他合適的裝置(未示出)來完成。附接至保持器板的是凸輪從動件114和線性軸承113。導軸116固定至轉位臺170。保持器板和成形工具111是可根據凸輪從動件114在其上滾轉的筒型凸輪115的輪廓上下移動的。也示出的是沖模臺板171，其由電和RF能量絕緣材料如特氟隆、UHMW或陶瓷制成。這是有必要的以當在后續步驟中導電成形工具定位在RF電場中時防止短路。在所述エ藝的這ー階段成形腔171a示出為空。圖6B繪出了穿過該設備的粉末送料器エ位100的截面。在該エ位粉末狀粉末共混物101被重力送料進沖模臺板171中。以方向“B”上下調節可移動的凸輪區段118以通過改變下成形工具111深入沖模臺板171的量來改變成形腔171a的體積。這種可調體積特征使得能針對所需的片劑重量來選取精確劑量的粉末狀粉末共混物。當該機器轉出粉末送料エ位時，送料器102的邊緣擦過沖模臺板171以產生相對于沖模臺板171的表面的水平粉末表面。圖7為穿過該設備的RFエ位的剖面圖。在這里象征性地繪出了 RF發生器150。在一個實施例中，RF發生器150的構造為自由轉動振蕩器系統。其通常由功率真空管(如三極管)、連接陰極和板極(陽極)的在1000伏特至8000伏特之間的DC電壓源。諧振電路用于將正弦波信號施加于控制柵極和電極，從而產生必要的頻率(通常為13.56MHZ或27.12MHZ)和高壓場。這種 RF 發生器 150 的ー個例子是 COSMOS Model C10X16G4(Cosmos ElectronicMachine Corporation,Farmingdale,NY)。在另一個實施例中，RF能量可通過50歐姆系統提供，該系統由波形發生器構成，該發生器將射頻信號饋送至功率放大器，該功率放大器通過阻抗匹配網絡連接至電極和裝載物。在圖7中，示出了在方向“D”移動的可移動下RF電極121。它以其下位表現。線性運動通過線性致動器產生，該線性致動器通常為諸如氣缸或伺服馬達之類的設計。圖7中繪出了兩個氣缸。氣缸體141和142施加壓カ給導桿144和143。移動臺板132和122連接至該導桿并為電極板131和121提供電絕緣臺座。RF發生器150通過金屬線185和184連接至電極板131和121。可以方向“C”移動的可移動上RF電極組件130以其上位示出。上成形工具133、保持器板134和加熱塊135全部附接至可移動RF電極板131上，并從而與其一起上下移動。粉末共混物101處于沖模臺板171內。
圖8為穿過同一 RFエ位的截面，但示出RF電極131和121施壓于各自的成形エ具組件133和111以既壓實粉末共混物101又施加RF能量給粉末共混物101從而產生片劑101a。在停止施加RF能量后，回縮可移動RF電極板，將轉位板170、沖模臺板171和下成形工具組件110轉位至下ーエ位。圖9為穿過片劑彈出エ位160的剖面圖。頂出銷161附接至可移動板162 (可以“E”方向移動)，該可移動板通過致動器組件163 (例如，其可為線性伺服馬達或氣缸或其他合適的致動器)致動。致動器桿166連接至可移動板162。線性軸承164和導桿165為致動器板162提供剛度和支持并防止由來自作用于致動器163的彈出力所產生的破壞性邊緣荷載(sideload)。泡罩包裝190示出為處于沖模臺板171之下。圖10為在頂出銷161已推動成品片劑IOla穿過沖模臺板171后的同一組件的截面。這種直接將片劑置于泡罩中有助于防止在使用典型的裝置如送料器時或通過將片劑傾倒進輸送滾筒中時可能發生的破損。在一個實施例中，在添加可流動粉末共混物之前將潤滑劑添加至成形腔。該潤滑劑可以是液體或固體。合適的潤滑劑包括但不限于:固體潤滑劑，例如硬脂酸鎂、淀粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鋁和硬脂酸；或液體潤滑劑，例如但不限于:西甲硅油、卵磷脂、植物油或礦物油。在某些實施例中，以片劑的重量計潤滑劑以小于5%，例如小于2%，例如小于0.5%的百分比添加。在某些實施例中，疏水性潤滑劑的存在可不利地損害片劑的崩解或溶出特性。在一個實施例中，片劑基本上不含疏水性潤滑劑。疏水性潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂酸鋁。射頻加熱片劑坯以形成片劑射頻加熱通常指用頻率為約IMHz至約IOOMHz的電磁場加熱。在本發明的ー個實施例中，RF能量在頻率為約IMHz至約IOOMHz (例如約5MHz至50MHz，如約IOMHz至約30MHz)的范圍內。將RF能量用于加熱粘合劑(例如，當可熔性粘合劑為RF可熔性粘合劑時的直接加熱，或在可熔性粘合劑不為RF可熔性粘合劑而是通過粉末共混物內的可RF加熱成分加熱時的間接加熱)。無論是制造口腔崩解片劑還是軟咀嚼片劑，壓實程度、可熔性粘合劑的類型和量以及所用的RF能量的量可決定片劑的硬度和/或類型。RF能量發生器是本領域所熟知的。合適的RF發生器的例子包括但不限于COSMOSModel C10X16G4 (Cosmos Electronic Machine Corporation, Farmingdale, NY)。在一個實施例中，上成形工具和下成形工具起到電極的作用(例如，它們可操作地關聯RF能量源)，RF能量可通過其遞送給片劑。在一個實施例中，在至少ー個RF電極(例如，成形工具)和片劑坯之間存在直接接觸。在另ー個實施例中，在任何RF電極(例如，成形工具)和片劑坯之間沒有接觸。在一個實施例中，當添加RF能量時RF電極與片劑坯的表面直接接觸。在另ー個實施例中，在添加RF能量期間RF電極不接觸(例如，距片劑坯表面Imm至約1cm)。在一個實施例中，在片劑還形成的同時遞送RF能量。在一個實施例中，一旦片劑坯形成即遞送RF能量。在一個實施例中，在已將片劑坯從沖模移除后遞送RF能量。在一個實施例中，施加RF能量足夠的時間以軟化和熔融基本上全部(例如，至少90%，如至少95%，如全部)的片劑坯內的粘合剤。在一個實施例中，施加RF能量足夠的時間以軟化和熔融僅片劑坯內的粘合劑的一部分(例如少于75%，如少于50%，例如少于25%)，例如僅施加于片劑坯的一部分，如片劑坯的外部。在本發明的備選實施例中，成形工具可被構造用于實現局部加熱效果并且還可被構造用于定形在所述模具上產生的電場。圖1lA示出了ー個這種構造。RF發生器200連接至RF電極板201和202。成形工具205和204由導電材料構造并且它們具有由電和RF
能量絕緣性材料如陶瓷、Teflon 、聚こ烯或高密度聚こ烯制成的附接物207和208。沖模臺板203也由電和RF能量絕緣性材料構造。該構造在傳導性成形工具之間產生較大距離而弱化電場，該電場有利于產生薄的片劑而無電弧形成的風險，電弧形成將會損壞產品和工具。圖1lB繪出了相似的構造，但帶有各自具有容納有插入物213和212的凹槽的成形工具210和211，所述插入物由電和RF能量絕緣性材料制成。該幾何形狀將會產生在插入物213和212所處區域發熱較少的片劑，因為電場由于211和210的傳導性部分之間的距離較大而較弱。圖1lC類似于圖11B，僅幾何形狀相反使得由該構造形成的片劑將在中心具有較大熱效應，因為插入物216和217處于各自成形工具214和215的周邊。圖1lD繪出了另ー個實施例，其中沖模臺板由導電性組件221和電絕緣組件222構造，電絕緣組件222由電和RF能量絕緣性材料制成。成形工具219和218是導電的，但成形工具218還含有在上成形工具218的接觸片劑坯206的表面周圍的第二電絕緣組件220。該構造產生電場和相關的沖模臺板的傳導性部分優先的加熱區。圖12A類似于圖11D，不同的是在該實施例中沖模臺板233完全由導電材料構造。圖12B和12C繪出了兩個實施例，其中沖模臺板包括各自的中心部分245和254，所述中心部分為導電的，并且各自的外部部分244/246和252/253由電和RF能量絕緣性材料制成。圖12B還包括在下成形工具219的表面周圍的絕緣組件220。圖12D是另ー實施例，其中成形工具263和262由電和RF能量絕緣性材料制成。沖模臺板部分264和265由電和RF能量絕緣性材料制成，但有兩個各自的導電部分267和266，所述導電部分連接至RF發生器電路200。在該構造中，電場在整個片劑坯206的水平方向上施加。如上所述，成形工具的導電部分之間的距離對場強和加熱效果具有強的影響。為了產生具有均勻加熱和紋理的片劑，等間距構造的成形工具是所需的。圖13A和13B繪出了這種構造。在該實施例中，示出了波形成形工具270和273來在沖模臺板271內產生具有均一外觀的片劑272。如尺度“X”所示，成形工具表面的輪廓是等距的。圖14為其中不均勻加熱用于制造片劑282的實施例。在該實施例中，產生了具有硬區域和軟區域的片劑。成形工具280和281制備為在表面具有突起，在它們最靠近的地方(由尺度“Z”示出)產生高場強(從而導致較高加熱)，在它們更遠離的地方(由尺度“Y”示出)產生較弱場強(從而導致較少加熱)。在一個實施例中，為了幫助減少粘性，使片劑在成形腔內冷卻以使粘合劑冷卻和/或固化。所述冷卻可以是被動冷卻(例如，在室溫下)或主動冷卻(例如，冷卻劑再循環冷卻)。當使用冷卻劑再循環時，冷卻劑可任選循環通過成形工具(例如沖頭或沖頭臺板)內部的通道和/或沖模或沖模臺板內部的通道(例如，如上面圖6A和6B中所論述的)。在ー個實施例中，該方法使用具有多個沖模腔的沖模臺板以及具有多個上下沖頭的上和下沖頭臺板用于同時形成多片片劑，其中對所述臺板進行主動冷卻。在一個實施例中，有單種粉末共混物形成片劑坯，然后用RF能量對其加熱。在另一個實施例中，片劑由至少兩種不同粉末共混物形成，至少ー種粉末共混物為RF固化性的并且至少ー種配制物不是RF固化性的。當以RF能量固化時，這種片劑坯產生兩個或更多個不同的固化區。在一個實施例中，片劑坯的外部區域被固化，而該片劑坯的中間未固化。通過調節RF加熱的焦點和RF電極的形狀，可將遞送至片劑坯的熱量集中來在成品片劑上產生定制的較軟或較硬區域。在一個實施例中，將RF能量與第二熱源組合，所述第二熱源包括但不限于紅外線加熱、感應加熱或對流加熱。在一個實施例中，添加第二熱源尤其可用于粉末共混物中存在的第二非RF可熔性粘合剤。微波加熱片劑坯以形成片劑在一個實施例中，使用微波能量替代射頻能量來制造劑型(例如片劑)。微波能量通常指用頻率為約IOOMHz至約300GHz的電磁場加熱。在本發明的一個實施例中，微波能量在約500MHz至約IOOGHz (例如，約IGHz至50GHz,如約IGHz至約IOGHz)的頻率范圍內。將微波能量用于加熱粘合劑(例如當可熔性粘合劑對微波能量敏感時(“微波可熔性粘合剤”)直接加熱或當可熔性粘合劑不是微波可熔性粘合劑而是通過粉末共混物內的微波可熔性成分加熱時間接加熱)。在這樣ー個實施例中，將微波能量源和微波電極用于用來制造劑型的機器中。具有變化表面硬度和/或厚度的片劑的制造如上面所論述的，在一個實施例中，本發明描述了ー種片劑，其中所述片劑的外形包括至少ー個主面(即片劑的最大側面)，其中在所述片劑主面周邊處(即在邊緣處)的峰值耐穿透性(下文所述)比在所述主面的中心處的耐穿透性大至少約10%。此類片劑的ー個例子描述于圖15B，其中片劑300具有上主面301、下主面302和側面303。在圖15B的實施例中，上主面301包括具有兩個不同硬度的區域(例如，通過平均峰值耐穿透性測量)；也就是說周邊區域304 (即在上主面的周邊處)和中心區域305 (即在上主面的中心處)。在ー個實施例中，如圖15B所示，與周邊區域304相比，中心區域305被升高(例如更厚)。在一個實施例中，具有變化表面厚度的此類片劑可利用改進的成形工具來制造。例如，在一個實施例中，所述機器包括:(a)具有ー個或多個成形腔的沖模臺板，所述ー個或多個成形腔的每個都具有內壁、在所述沖模臺板ー側的表面處的第一開ロ、和在所述沖模臺板相對側上表面處的第二開ロ ；(b) —個或多個具有劑型接觸第一表面的第一成形エ具，所述ー個或多個第一成形工具的每個都能夠通過所述成形腔的第一開ロ移動到所述腔的ー個中；(c) ー個或多個具有劑型接觸第二表面的第二成形工具，所述ー個或多個第二成形工具的每個都能夠通過所述成形腔的第二開ロ移動到所述腔的ー個中；(d)至少ー個第一 RF電極，所述第一 RF電極與所述ー個或多個第一成形工具、所述ー個或多個第二成形工具、或所述ー個或多個成形腔的內壁可操作地結合；和(e)至少ー個第二 RF電極，所述第ニ RF電極與所述ー個或多個第一成形工具、所述ー個或多個第二成形工具、或所述ー個或多個成形腔的內壁可操作地結合；其中所述劑型接觸第一表面的至少一部分和/或所述劑型接觸第二表面的至少一部分是可移動的，并且其中所述機器能夠在所述劑型接觸第一表面和所述劑型接觸第二表面之間在成形腔內形成劑型，并且其中所述第一 RF電極和所述第二 RF電極被布置在所述機器內，使得當RF能量在所述第一 RF電極和所述第二 RF電極之間傳導時，所述RF能量通過能夠形成所述劑型的成形腔的部分。
本發明描述了ー種使用此類機器來制備固體劑型的方法，所述方法包括以下步驟:(a)將粉末共混物加入到成形腔；(b)使第一成形工具通過所述成形腔的第一開ロ移動到所述成形腔，使得所述粉末共混物在所述劑型接觸第一表面和所述劑型接觸第二表面之間在所述成形腔內形成所述劑型坯；(c)在所述第一電極和所述第二電極之間傳導RF能量，使得所述能量加熱所述成形腔內的粉末共混物以形成所述劑型；以及(d)將所述劑型從所述成形腔移除。此類成形工具的例子描述于圖15A和15B的實施例中。在該實施例中，上成形エ具370具有上柔性劑型接觸表面391和上凹槽381，并且下成形工具373具有下柔性劑型接觸表面390和下凹槽380。在該實施例中，RF發生器200被連接到RF電極板201和202，并且上成形工具370和下成形工具273用導電材料構造。接觸表面390和391用柔性RF絕緣材料例如Tetlo,制造。沖模臺板271也用導電及RF絕緣材料構造。由于粉末共混物272以來自RF電極板201和202的RF能量加熱，所述粉末共混物272膨脹并引起接觸表面390和391分別移動(例如折曲)入凹槽381和380中。因此，如圖15B所描述的，片劑300的主面301具有升高的中心區域305，其也比周邊區域304更不硬。在圖16中所描述的另一個實施例中，成形工具用可移動活塞構造，這允許成形腔的一部分的體積可在RF加熱下膨脹。如圖16中所示，上成形工具組件410和下成形工具組件420分別由外成形工具套管401和406、可移動活塞402和405、以及壓縮彈簧403和407組成。沖模臺板271由導電及RF絕緣材料構造。粉末混合物272用來自RF電極板201和202的RF能量加熱。由于使用RF能量，粉末共混物272朝可移動活塞402和405膨脹以克服彈簧預緊カ并將活塞推回成形工具套管401和406。雖然在該實施例中所描述的彈簧403和407使自動膨脹結構成為可能，但通過其他非彈簧驅動裝置也可實現相似效果，例如通過由凸輪、氣缸、或伺服電機或其他相似機械裝置來驅動可移動活塞。在一個實施例中，片劑主面周邊處的厚度比片劑中心處的厚度更大。在主面的表面上具有升高參數的此類片劑可用圖HE和IlF所述的成形工具制備。例如，在圖1lE所述的ー個實施例中，上成形工具組件和下成形工具組件分別由外成形工具套筒501和506、Teflon"' plugs502和505、金屬梢503和507構成。當從RF發生器200和RF電極板201和202施加RF能量時，金屬梢503和507有助于將能量集中沖模臺板271內粉末共混物272的中心處。在圖1lF所述的另一個實施例中，金屬梢503和507被移除，導致更少的RF能量被轉移到片劑。在一個實施例中，在主面的中心區域處的片劑厚度不同于主面周邊處的厚度(例如更厚或更薄)。在一個實施例中，存在兩個片劑主面，其中僅ー個中心區域相對于相同表面的周邊擴展或收縮。在一個實施例中，其中中心區域是擴展的，中心處厚度與周邊處厚度的比率為至少約1.1:1,例如至少約1.3:1。在一個實施例中，其中周邊更厚，周邊處與中心處厚度的比率為至少約1.1:1,例如至少約1.3:1。在一個實施例中，片劑表面中心處的曲率半徑與周邊區域處片劑表面的曲率半徑顯著不同。例如，片劑表面中心處的曲率半徑可以比周邊區域處片劑表面的曲率半徑小至少10%或至少50%。片劑坯內的插入物在一個實施例中，在遞送RF能量之前將插入物摻入片劑坯中。例子包括固體壓制形式或填充有液體組合物的珠。這種插入物的摻入在圖3A-3G中繪出。在一個實施例中，藥物活性劑是以凝膠珠的形式，其為液體填充的或半固體填充的。凝膠珠作為粉末共混物的一部分添加。在一個實施例中，本發明的片劑具有不使用強壓實步驟的附加優點，從而允許使用是可變形的液體或半固體填充的顆粒或珠，因為它們在低壓壓實步驟后將不會破裂。這些珠壁可包含膠凝物質，例如:明膠；結冷膠；黃原膠；瓊脂；刺槐豆膠；角叉菜膠；聚合物或多糖，例如但不限于藻酸鈉、藻酸鈣、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素和普魯蘭；聚環氧こ烷；和淀粉。珠壁還可含有增塑劑如甘油、聚こニ醇、丙ニ醇、甘油三こ酸酷、檸檬酸三こ酯和檸檬酸三丁酷。藥物活性劑可溶解、懸浮或分散于填料材料中，所述填料材料為例如但不限于高果糖玉米糖漿、糖、甘油、聚こニ醇、丙ニ醇或油，所述油為例如但不限于植物油、橄欖油或礦物油。在一個實施例中，插入物基本上無RF吸收成分，在該情形中施加RF能量導致插入物本身沒有顯著加熱。在其它實施例中，插入物含有多種成分并在暴露于RF能量后被加熱，因而這種插入物可用于軟化或熔融可熔性粘合剤。多層片劑在某些實施例中，片劑包括至少兩個層，例如具有不同類型和/或濃度的粘合劑和/或其他成分或不同濃度的藥物活性劑的至少兩個層。這樣ー個實施例在圖2A-2D中示出。在一個實施例中，片劑包括兩個層，一個層具有口腔崩解性質，另ー個層是可咀嚼的或可吞咽的。在一個實施例中，ー個層具有可熔性粘合剤，另ー層不具有可熔性粘合剤。在一個實施例中，ー個層相對于另ー個層以較高壓實カ壓實。在一個實施例中，兩個層均含有相同量的可熔性粘合劑，但具有不同量的藥物活性劑和/或其他賦形劑。在一個實施例中，兩個層的所有性質均相同但兩個層的顏色不同。泡塍對 在一個實施例中,粉末共混物還含有一種或多種泡騰對。在一個實施例中，泡騰劑對含有選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸I丐、碳酸鎂和碳酸鈉的ー個成員，和選自朽1檬酸、蘋果酸、富馬酸、酒石酸、磷酸、藻酸的ー個成員。在一個實施例中，泡騰對在粉末共混物/片劑中的合并量為粉末共混物/片劑總重量的約2至約20重量％，如約2至約10重量％。口腔崩解片劑在一個實施例中，片劑設計為當被放置在舌上時會在少于約60秒(例如少于約45秒，例如少于約30秒，例如少于約15秒)內在口中崩解。在一個實施例中，所述片劑符合2007年4月出版的《食品和藥品管理指南草案》(draft Food and Drug Administration guidance)所定義的 口腔崩解片劑(ODT)的標準。在一個實施例中，所述片劑符合對口腔崩解片劑的雙重定義，包括以下標準:I)固體片劑包含藥用物質并且當被放置在舌上時通常在幾秒鐘內能快速崩解；和2)基于美國藥典(USP)對于具體藥用物質或物質的崩解測試方法，其被認為是在約30秒或更少的體外崩解時間內在口腔中快速崩解的固體ロ服制劑。另外的可食用部分在一個實施例中，緊鄰另一可食用形式包含該片劑。在一個實施例中，所述可食用形式為在壓實和/或RF加熱步驟過程中保持粉末共混物的硬糖或壓制環。
在一個實施例中，外部硬糖形式可用沖壓成型軋制、擰成繩狀井隨后切割和壓印以及沉積到模具中制成。硬糖部分包含ー種或多種選自異麥芽、蔗糖、乳糖、右旋糖、玉米糖漿、乳糖醇和麥芽糖醇(Iycasin)的糖。在一個實施例中，硬糖部分包含至少50重量％ (例如至少75重量％，例如至少90重量％)的一種或多種此類糖。在一個實施例中，外部可食用形式含有藥物活性劑，內部片劑含有外部可食用形式中的相同藥物活性劑的第二部分。在一個實施例中，外部可食用形式含有藥物活性剤，內部片劑含有不同于外部可食用形式中的藥物活性劑的藥物活性剤。在一個實施例中，外部可食用形式以內部片劑速率的至少10倍，如至少20倍的速率崩解。第一和第二部分可以相同或不同。在一個實施例中，具有外部可食用形式和內部片劑的片劑包覆有即釋型糖衣或膜包衣。在一個實施例中，為了生產這種片劑，在熔融(加熱)和隨后冷卻片劑之后的步驟將涉及在包衣鍋中進行另外的糖或膜包衣。片劑的硬度/密度在一個實施例中，制備片劑使得該片劑相對較軟(例如，能在ロ中崩解或能咀嚼)。在一個實施例中，片劑的硬度優選低于約3千磅/平方厘米(kp/cm2)(例如,低于約2kp/cm2,如低于約 lkp/cm2)。硬度是本領域中用于描述徑向斷裂強度的術語，是通過常規的藥物硬度測試設備，例如Schleuniger硬度測試儀測量的。為了比較所有不同尺寸片劑的值，必須針對斷裂面積將斷裂強度進行歸一化。這種歸一化的值(以kp/cm2表示)在本領域中有時候被稱為片劑抗拉強度。片劑硬度測試的綜述性討論可見于Leiberman等人,Pharmaceutical DosageForms—Tablets,H 2 卷，第 2 版，Marcel Dekker Inc.，1990，第 213-217,327-329 頁。對本發明片劑硬度的更優選測試依靠質構分析儀TA_XT2i來測量片劑的峰值耐穿透性。所述質構分析儀配有平面圓柱形探針，所述探針具有比片劑厚度更長的長度(例如26mm)以及約Imm至2_的直徑。為實施測試，將片劑放在配備具有腔的圓柱形沖模的平臺上。所述腔的直徑等于或大于探針的直徑并且小于片劑表面的直徑(例如，沖模腔可具有約6mm的直徑和約25mm的深度。采用質構分析儀來測定，并且當探針以0.05毫米/秒移動穿過片劑時以克報告力，直至探針通過片劑厚度的至少80%。穿透片劑所需的最大力在本文中被表示為對穿透的峰值抗性(“峰值耐穿透性”)。在一個實施例中，主面的中心處的峰值耐穿透性小于2500克，如小于約1500克，如小于約500克。在一個實施例中，主面的中心處的峰值耐穿透性為約2克至約2000克，例如約30克至約1000克，例如約100克至約500克。在一個實施例中，主面周邊處的峰值耐穿透性小于3000克，例如小于約2000克，例如小于約1000克。在一個實施例中，片劑主面周邊處的峰值耐穿透性為約50至約3000克，例如約100至約1500克，例如約150至約1000克。在一個實施例中，主面周邊處的峰值耐穿透性為沿著主面周邊的4個等距離測量值的平均。在一個實施例中，片劑的峰值耐穿透性在片劑的不同區域之間變化。在一個此類實施例中，在周邊處測量的峰值耐穿透性比在主面的中心處的峰值耐穿透性更高。例如，在周邊處片劑的峰值耐穿透性可以比主面的中心處的峰值耐穿透性大至少約10%，例如大至少約30%，例如大至少約100%，例如大至少約200%。例如，在一個實施例中，在周邊處片劑的峰值耐穿透性與在主面的中心處的峰值耐穿透性的比率為至少約1.1:1，例如至少約1.3:1，例如至少約2:1，例如至少約3:1。在ー個具體實施例中，在主面的中心處的峰值耐穿透性為約10克至約500克，并且在片劑周邊處的峰值耐穿透性為約50克至約1000克，例如在主面的中心處的峰值耐穿透性為約50克至約350克，并且在片劑周邊處的峰值耐穿透性為約100克至約750克。在一個實施例中，所述片劑的密度低于約2g/cc (例如,低于約0.9g/cc,如低于約0.8g/cc，如低于約0.7g/cc)。在一個實施例中，壓實步驟后粉末狀材料的密度差異小于約40% (例如，小于約25%，如小于約15%)。在一個實施例中，主面的中心和主面周邊之間片劑的密度不同。在一個實施例中，當從外周邊測量時片劑主面的至少25%表面積的密度比當從中心部分測量時片劑的25%表面積的密度大至少10%。在一個實施例中，當從外周邊測量時片劑的至少25%表面積的密度為約0.6g/cc至約1.2g/cc,并且片劑中心的25%表面積的密度為約0.lg/cc至約0.59g/
CCo片劑包衣在一個實施例中，片劑包括另外的外包衣(例如，半透明包衣如透明包衣)以幫助限制片劑的脆碎度。半透明包衣的合適材料包括但不限于:羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、淀粉、聚こ烯醇、聚こニ醇、聚こ烯醇和聚こニ醇混合物和共聚物、以及它們的混合物。本發明的片劑可包含總片劑的約0.05至約10重量％，或約0.1至約3重量％的包衣。劑型的表面處理在一個實施例中，劑型坯和/或劑型(例如片劑坯和/或片劑)的表面用能量(例如對流、紅外線或RF能量)進ー步處理以軟化或熔融劑型表面上的材料，然后冷卻或允許冷卻以進一歩使紋理平滑、增強劑型表面的光澤度、限制劑型的脆碎度、和/或提供識別標記。在一個實施例中，劑型表面還被暴露于紅外線能量，其中此類紅外線能量的波長的大部分(至少50%,例如至少90%,例如至少99%)為約0.5至約5微米，例如約0.8至約3.5微米(例如通過使用濾波器)。在一個實施例中，該紅外線能量源為帶有拋物面反射器(例如用于強化能量)和除去不需要的頻率的濾波器的石英燈。這種紅外線能量源的例子包括SPOTIR4150 (可從 Research, Inc.(Eden Prairie, MN)商購獲得)。片劑的用途可將片劑用作吞咽型、咀嚼型、口腔崩解型片劑來施用藥物活性剤。在一個實施例中，本發明描述了治療疾病的方法，該方法包括ロ服給予上述片劑，其中該片劑包含一定量的對治療該疾病有效的藥物活性剤。此類疾病的例子包括但不限于:疼痛(如頭痛、偏頭痛、咽喉痛、絞痛、背痛和肌痛)、發燒、炎癥、上呼吸道障礙(如咳嗽和充血)、感染(如細菌和病毒感染)、抑郁癥、糖尿病、肥胖癥、心血管障礙(如高膽固醇、高三甘油酯和高血壓)、胃腸障礙(如惡心、痢疾、過敏性腸綜合征和氣脹)、睡眠障礙、骨質疏松和尼古丁依賴。在一個實施例中，該方法用于治療上呼吸道障礙，其中藥物活性劑選自:去氧腎上腺素、西替利嗪、氯雷他定、非索非那定、苯海拉明、右美沙芬、氯苯那敏、氯苯達諾和偽麻黃堿。在此實施例中，“單位劑量”通常附有給藥說明，該說明指導患者根據例如該患者的年齡或體重服用一定量的藥物活性剤，該量可以是多個該單位劑量。通常，単位劑量將含有對最小的患者治療有效的量的藥物活性剤。例如，合適的單位劑量體積可包括一片片劑。實魁本發明的具體實施例通過以下實例來展示。本發明并不受限于這些實例中所示出的具體限制。實例1:包含氯雷他定的粉末共混物的制造含有表I成分的用于口腔崩解片劑的氯雷他定粉末共混物按如下制造:表1:氯雷他定粉末共混物配方
權利要求
1.一種生產固體劑型的機器，所述機器包括: (a)具有ー個或多個成形腔的沖模臺板，所述ー個或多個成形腔的每個都具有內壁、在所述沖模臺板ー側的表面處的第一開口和在所述沖模臺板相對側上的表面處的第二開n ； (b)ー個或多個具有劑型接觸第一表面的第一成形工具，所述ー個或多個第一成形エ具的每個都能夠通過所述成形腔的第一開ロ移動到所述腔的ー個中； (C) ー個或多個具有劑型接觸第二表面的第二成形工具，所述ー個或多個第二成形エ具的每個都能夠通過所述成形腔的第二開ロ移動到所述腔的ー個中； (d)至少ー個第一RF電極，所述第一 RF電極與所述ー個或多個第一成形工具、所述ー個或多個第二成形工具、或所述ー個或多個成形腔的所述內壁可操作地結合；和 (e)至少ー個第二RF電極，所述第二 RF電極與所述ー個或多個第一成形工具、所述ー個或多個第二成形工具、或所述ー個或多個成形腔的所述內壁可操作地結合； 其中所述劑型接觸第一表面的至少一部分和/或所述劑型接觸第二表面的至少一部分是可移動的，并且其中所述機器能夠在所述劑型接觸第一表面和所述劑型接觸第二表面之間在成形腔內形成劑型，并且其中所述第一 RF電極和所述第二 RF電極被布置在所述機器內，使得當RF能量在所述第一 RF電極和所述第二 RF電極之間傳導時，所述RF能量通過能夠形成所述劑型的所述成形腔的部分。
2.根據權利要求1所述的機器，其中所述第一成形工具包括能夠允許所述劑型接觸第一表面的所述可移動部分在所述第一成形工具內移動的第一空隙，和/或所述第二成形エ具包括能夠允許所述劑型接觸第二表面的所述可移動部分在所述第二成形工具內移動的第二空隙。
3.根據權利要求1所述的機器，其中所述機器還包括與所述第一RF電極和所述第二RF電極連通的RF能量源。
4.根據權利要求1所述的機器，其中所述第一RF電極與所述ー個或多個第一成形工具可操作地結合，所述第二 RF電極與所述ー個或多個第二成形工具可操作地結合，并且能夠形成所述劑型的所述成形腔的內壁的部分對于所述RF能量是絕緣的。
5.根據權利要求3所述的機器，其中只有能夠接觸所述劑型的所述第一成形工具的表面的一部分與所述第一 RF電極可操作地結合。
6.根據權利要求1所述的機器，其中所述第一RF電極與所述ー個或多個第一成形工具可操作地結合，并且第二 RF電極與能夠形成所述劑型的所述ー個或多個成形腔的所述內壁的部分可操作地結合。
7.根據權利要求1所述的機器，其中所述第一RF電極與能夠形成所述劑型的所述ー個或多個成形腔的所述內壁的第一部分可操作地結合，并且第二 RF電極與能夠形成所述劑型的所述ー個或多個成形腔的所述內壁的第二部分可操作地結合。
8.ー種使用權利要求1的機器來制備固體劑型的方法，所述方法包括: (a)將粉末共混物加入到成形腔； (b)使第一成形工具通過所述成形腔的第一開ロ移動到所述成形腔中，使得所述粉末共混物在所述劑型接觸第一表面和所述劑型接觸第二表面之間在所述成形腔內形成所述劑型坯；(C)在所述第一電極和所述第二電極之間傳導RF能量，使得所述能量加熱所述成形腔內的所述粉末共混物以形成所述劑型；以及(d)將所述劑型從所述成形腔移除。
9.根據權利要求8所述的方法，其中所述RF能量以約IMHz至約50MHz的頻率傳導。
10.根據權利要求8所述的方法，其中在所述RF能量傳導的時候，所述第一成形工具和所述第二成形工具不與所述形成的所述劑型坯接觸。
11.根據權利要求8所述的方法，其中所述成形工具的一個將所述劑型從所述成形腔移除。
12.根據權利要求8所述的方法，其中在所述從所述成形腔移除時，所述劑型被放置在泡罩卡中。
13.根據權利要求8所述的方法，其中所述第二成形工具在所述成形腔內移動以調節加入到所述成形腔的粉末共混物的量。
14.根據權利要求8所述的方法，其中使所述片劑的表面進ー步暴露于紅外線能量，所述紅外線能量具有約0.5至約5微米的波長。
15.ー種片劑，包含至少ー種藥物活性成分，其中所述片劑坯包括至少ー個主面，其中: (i)在所述片劑的所述主面的周邊處的峰值耐穿透性比在所述主面的中心處的峰值耐穿透性大至少約10%;并且 (ii)當所述片劑被放置在舌上時，所述片劑在小于約30秒內在口中崩解。
16.根據權利要求15所述的片劑，其中使用配有2毫米直徑平面探針的質構分析儀TA-XT21測量，在所述周邊處的峰值耐穿透性為約50至約1000克。
17.根據權利要求15所述的片劑，其中使用配有2毫米直徑平面探針的質構分析儀TA-XT21測量，在所述主面的中心處的峰值耐穿透性為約5至約500克。
18.根據權利要求15所述的片劑，其中在所述主面的中心處的片劑厚度比在所述周邊處的片劑厚度大至少約10%。
19.根據權利要求15所述的片劑，其中在所述片劑的所述主面的周邊處的峰值耐穿透性比在所述主面的中心處的峰值耐穿透性大至少約100%。
20.根據權利要求15所述的片劑，其中所述片劑符合2007年4月出版的《食品和藥品管理指南草案》所定義的口腔崩解片劑的標準。
全文摘要
本發明描述了包含至少一種藥物活性成分的片劑以及制造此類片劑的機器和方法，其中所述片劑坯包括至少一個主面，其中(i)在所述片劑的所述主面的周邊處的峰值耐穿透性比在所述主面的中心處的峰值耐穿透性大至少約10%；并且(ii)當所述片劑被放置在舌上時，所述片劑在小于約30秒內在口中崩解。
文檔編號B30B11/02GK103140346SQ201180045941
公開日2013年6月5日 申請日期2011年3月21日 優先權日2010年9月22日
發明者C·E·希姆扎克, F·J·布尼克, H·S·索登, J·R·盧伯, L·B·克里克桑諾夫 申請人:麥克內爾-Ppc股份有限公司