有核成型品及其制造方法和裝置的制作方法

專利名稱：有核成型品及其制造方法和裝置的制作方法
技術領域：
本發明一般涉及用于通過壓縮成型材料如粉狀顆粒而制造成型品的制造方法、該方法所用裝置和作為其產品的成型品，并且更特別地涉及一種制造有核成型品的方法、用于實現該方法而使用的旋轉式壓塑機以及作為其產品的有核成型品。
背景技術：
通過壓實成型材料如粉狀顆粒等來制造成型品的方法被廣泛應用于各種工業領域，例如不僅被用于藥物和食品(功能性食品和一般性食品)領域，而且還被應用于電子材料領域和農業化學及衛生產品領域中，其中所說的電子材料領域如半導體密封樹脂模制、與電池有關的產品的模制、粉狀冶金相關產品的模制、以及電子功能性元件的模制。
在藥物領域中，尤其是在口服給藥藥物的情況下，被稱為“片劑”的固體成型品由于其所具有的各種優點而成為藥物最廣泛的應用形式之一，其中所說的優點例如制造簡單、易于服用。在這些片劑中，具有核的成型品被稱為壓縮包衣片，這是由于這種片劑的每一片都是通過分配并且壓實環繞于核(中心片)周圍的作為外層的粉狀顆粒進行制造的。
因為在其中帶有一個核的壓縮包衣的片劑可將配方改變的藥物分配到核和外層中，所以希望通過降低藥物間接觸來改善穩定性。壓縮包衣片除了是掩蓋核的苦味和改善片劑外觀的方法外，還可以保護片劑使其免受各種有害的環境因素(如光或濕)。它們還被用作控釋藥物，這類藥物包含一個具有快速釋放能力的外層和一個以腸溶片或緩釋片的形式存在的核。
到目前為止，在制造有核成型品如壓縮包衣的片劑時，一般是預先在一臺單獨的壓片機中制備一個核作為成型品，然后將其轉移到另一臺壓縮包衣的壓片機的沖模中，在該壓片機中已經填充了形成外層的粉狀顆粒，然后壓片。因此，與制造壓縮成型品的一般方法相比，該方法存在一些嚴重的問題，如需要更多的步驟并且生產能力低。此外，在這種常規的方法中需要供給作為成型品的核，由于作為核的成型品需要一片接一片的被供給到高速旋轉的旋轉臺的沖模中，所以有時可能有一個核未被供給或有時可能供給了過多的核，所以很容易發生制造出沒有核的產品或具有多個核的產品的情況。由于這個原因，為了保證質量，需要用一種復雜的機構和系統來監督核的供給并檢查最終的成型品。因此，用于制造有核成型品的方法中的機器變得更大并更復雜。
此外，在傳統的供給核的方法中，該核被水平放置在沖模內的外層粉末中然后壓縮成型是十分重要的。因為這一原因，十分容易發生一些模制障礙。例如，當核不位于中央時，在該區域的外層會變得較薄；由于成型性的下降還可能出現封蓋(capping)。另外一種障礙是成型品發生層狀裂紋的層裂。
為了防止由于旋轉臺的離心力而產生的核的中心定位的偏差，特開昭55-48653公報公開了一種在供給核后通過目視裝置來對核的中心定位進行檢查的方法；特開昭61-60298公報公開了一種帶有多光軸鑒定傳感器的系統，該傳感器與核供給裝置相連，能自動糾正核的位置；特開平9-206358公報公開了一種以從CCD攝像器件獲得的信息為基礎，通過使用自動糾正核給料位置的系統來防止核的中心定位偏差的方法。
但是，即使在使用上面的核中心定位系統時，中心定位的精確度和核供給的穩定性問題仍然得不到解決，并且由于普通壓片機上的高速旋轉臺的開動(40至60rpm)有一定的困難，所以實際操作能力被限定在約30rpm，因此生產能力低下。
關于有核成型品的大小，在一般的方法中，由于在核中心定位中的偏差及主要由核和外層分別成型引起的核和外層間的粘合力不夠，所以需要外層的最小厚度為1至1.5mm，這樣就不可避免的使得有核成型品比核本身大至少2至3mm。因此與無核的成型品相比，有核的成型品有變大的趨勢，這對使成型品小型化的努力而言是一個障礙。
至于核的形狀，在從外部供給核的傳統方法中，必須使用一臺專用的給料裝置以符合核的形狀。因此，當制造一種具有形狀多變的核的成型品時，就需要多種核給料器，所以缺乏通用性的問題仍然存在。
在傳統的方法中，因為供給的是預制的核，所以該核必須具有能使其不受損害的從一條供料線轉移到沖模內的成型性以及能使其順利通過的形狀。因此在核的形狀和性質方面存在一定的限制。例如，傳統的方法并不能提供一種制造具有不是固體的核的成型品或核是粉狀顆粒形式的有核成型品的方法。
考慮到現有技術中沖的形狀，根據所要壓制的成型品的形狀可以選擇不同形狀的沖。在一些場合中使用具有特定形狀的沖。例如，在醫學領域中，中心部分被切掉的錠形成型品的情況下，很難用普通的沖均勻填充粉狀的顆粒。為了使中心部分變為空洞，可使用所謂的環形沖或雙沖進行壓縮成型。
當制造包括電子元件在內的各種應用的極小并且形狀復雜的成型品時，由于形狀的復雜性，所以粉狀顆粒的壓制比例不同。由于這種不同，產生成型品中的粉狀顆粒密度具有很大不同的制品，這樣就使得該成型品易于破碎或易于損壞。因此，為了解決這些問題，采用了使用具有與特開昭52-126577公報記載的旋轉式粉末壓縮成型機中的下沖結構中的環形沖同樣構造的多重沖，通過分別移動下中心沖和下外沖，使成型品的粉狀顆粒密度相同的填充粉狀顆粒的方法。
但是，常規的所謂環形沖，即具有多重結構的沖，被用作填充粉狀顆粒的輔助裝置以確保環形的空穴，這也是為什么主要將其用作下沖的原因。甚至該中心沖也是以固定的模式被應用。
具有單個核的成型品的制造方法和裝置常存在上述情況和問題。但是，對于具有多個核的成型品，由于在現有技術中不存在任何能制造這類成型品的旋轉壓片機，所以沒有其實際應用的現有技術。
根據參考資料，特公平2-243158公報描述了一種通過向一個沖模內加入數個小型核來減少壓縮包衣片的大小的方法。但是，除了存在上述單核成型品所存在的情況和問題外，由于在制造過程中的步驟增加，這種方法還存在一些新問題。例如，該方法還增加了如上所述的無核或多核成型品的發生頻率。在其它一些情況下，由于沖模中核之間的相互干擾，不同核的位置是不一致的，而是對各成型品而言還不相同。
下面是與成型品有關的現有技術。
如上所述，制造壓縮包衣片的方法包括將預先用另外的壓片機制備的核給料到沖模中，在核的周圍加上外層，然后進行壓制。為此，該核受一些物理因素的限制，主要是受用于將其供給到沖模中的成型性(磨損性和硬度)的限制。因此，由于處理問題和因核的磨損而導致的核的給料能力低下，所以在這種方法中僅能使用成型性好的核。
為了改變配方從而改善核的成型性，采用了常規方法，即減少成型性差的成型材料的量，或與此相反增加成型性好的成型材料的量。換句話說，由于活性藥物成分(有效成分或主要成分)的成型性一般較差，所以僅有兩種選擇，即或者降低核中有效成分的量，或者通過加入大量的賦形劑等物質，即增加核的重量來改善耐磨性。
對于傳統的壓縮包衣片，由于核的供給位置會或多或少發生一些偏差，所以很難降低外包衣層的厚度，這也是壓縮包衣片的體積更大的原因之一。
在通過將有效成分與賦形劑等物質進行壓縮而制備的所謂的常規片劑中也存在類似的成型性問題。因為在多數情況下，有效成分實際是成型性差的成分，與如上所述的壓縮包衣片的情況相同，現有的改善成型性的方法僅有降低配方中有效成分的供給比例或增加賦形劑等的供給比例兩種，為了改善成型性而忽視了這樣做會增加片劑尺寸的事實。
還可以通過造粒等來改善一些成型性差的成分的成型性的方法。但是，考慮到造粒溶劑對穩定性的影響和由于操作步驟增加而造成的成本增加的問題，以及在造粒后一些成分成型性仍得不到改善，所以這種方法不能用作改善所有成分成型性的根本方法。改變成分的組成和減少有效成分的濃度是所獲得改善的更本質的東西。
因此，目前僅有兩種方法能改善包含成型性差的成分的成型品的成型性，即降低配方中成型性差的成分所占的比例，或者加入大量能改善成型性的成分并且因此而增加產品總重。
但是，尤其是在藥品中，有效成分的劑量是嚴格固定的，因此，在有效成分成型性差的情況下，僅有的兩種選擇是降低每片中有效成分的量并增加所服用藥片的數目或僅增加藥片的尺寸而不增加所服用藥片的數目。這常常會引起吞咽問題，對于老人和嬰幼兒尤其如此。
下面接著描述一種制備包含用于藥品和食品工業的粒狀成型材料的成型品的現有技術，其中所說的粒狀成型材料很脆并且成型性差，如微囊和各種進行了包衣的顆粒。但是，此處將對該類粒狀成型材料的描述將被限定在微囊上。
在微囊中，顆粒狀的成分被保護起來不受外部的影響，因此可以期待提高其穩定性，并且還能夠消除在同一種混合物中與其它成分發生所不希望的反應的可能性。液體活性藥物或低熔點活性藥物可被制劑化，還可以防止氧化反應和光解反應以及配比變化，從而增加了活性化合物的穩定性。此外，還可以控制活性藥物在活體內的反應。例如，將通過將不溶性的活性藥物溶解于溶劑中而形成的溶液包封于膠囊中時，該活性藥物在體內的吸收效率得到了改善。或者將易于發生化學反應的成分進行包封后，該成分被隔絕開，這樣僅僅在其被應用后才能進行化學反應。此外，液體產品不便應用，因此將其制成外觀是固體的顆粒或粉末，通過改善它們的計量性和操作性而使其適用于糖果、化妝品和農業化學品，即顆粒狀成型材料的應用領域的確十分廣泛。
術語“微囊”除微囊本身外還廣泛地包括無縫膠囊、微型軟膠囊、微球(微珠)等。其在藥物中的應用范圍取決于它們的大小、形狀和特性。它們能用于一次攝取多種形式的活性藥物如復合維生素。通過使用特定的微囊如緩釋微囊和腸溶性的微囊，還可以應用對活性藥物附加控釋功能的制劑。
到目前為止，當想要口服時，由于易于操作的性質，在大多數情況下這些微囊被填充到硬質膠囊中制備成膠囊制劑。這使得其十分昂貴并且難于服用。不僅這樣，而且包封了微囊的明膠膠囊會“發脾氣”并且經常混入異物，所以會造成不幸的事故。為此，進行了許多努力來開發出一種能避免使用明膠膠囊并能將微囊制成片劑的方法。
因此，將微囊轉化成片劑具有一些優點，尤其是在藥學和食品工業的領域中該優點更為明顯。但是在現有技術中用于制備包含微囊的片劑的方法存在兩個嚴重的問題。第一個問題是由于微囊本身缺乏成型性而導致片劑的硬度和耐磨性下降。第二個問題是由于在壓片過程中微囊和賦形劑的分離而導致片劑中微囊含量的變化增加。
特開昭50-36619公報、特開昭53-142520、特開平2-72113、特開平2-237914、特開平9-52847和2000-16932公報中公開了包含微囊的片劑。但是，一般而言，微囊是由包封于明膠中的作為活性藥物的脂溶或水溶性成分所組成的無核結構。為此，當從外面施加高的物理壓力時，包衣層會破裂，而活性藥物成分就會被釋放出來。
其次，微囊的包衣是由成型性差的明膠所構成的，因此，與用于藥品和食品工業的其它賦形劑相比，微囊的成型性極差。這樣差的成型性可歸因于微囊本身的塑性變形性差。相反地，這種特性使得其即使在片劑內也可能維持膠囊的形狀。
此外，其它膠囊形狀，如無縫膠囊和微球，是表面光滑的理想小球，再加上其包衣組分是在壓片時成型性很差的明膠的事實，所以不可能用其制備單位片劑。
因此，當用十分缺乏成型性的微囊與其它賦形劑一起被模制成型時，為了改善這種缺乏成型性的情況，在壓片期間必須使用高壓片力。但是，用高壓片力制備片劑可能會導致新的問題，如微囊包衣破裂。所以，目前該制造方法陷入了為增加成型性而增加壓力會造成微囊包衣破裂，但為了防止破壞該包衣而降低壓力又會造成成型性不足的情況下。
為了確保成型性并防止由于壓片時增加壓片力而破壞包衣層，該微囊被夾在層間，這些層是由顆粒狀的賦形劑形成的，賦形劑層被用作緩沖物質，用以抵抗壓片過程中的壓力。特開昭50-36619公報公開了這一技術。在特開昭53-142520公報中公開了乳糖、普通的結晶纖維素和大量的淀粉能被用作賦形劑的說明。此外，在特開昭61-221115公報中公開了使用約10至50％普通的結晶纖維素的方法。
但是，在制備這類片劑時有兩種選擇，降低微囊的含量，即降低其中所含的活性藥物的量，或為了保持預定的活性藥物或包含預定量活性藥物的微囊的量而向其中加入大量的賦形劑。即實際上不能制造微囊含量高的片劑。例如在藥物的情況下，每片或每劑量中所必須含有的活性藥物的數量取決于該活性藥物的效力，因此不能減少活性藥物的量。結果，賦形劑的量增加，而片劑的尺寸變得難以忍受地大。
還有一種獲得成型性的方法，該方法是將微囊與粘合劑和/或適合的賦形劑一起造粒。特開平9-52847公報公開了一種通過濕法攪拌造粒法制備片劑的方法。特開2000-16932公報公開了另外一種用與濕法造粒的方法相同的技術制備片劑的方法。但是，該實施方案中包含28％的微囊的片劑具有1％的磨損度(根據日本藥典)并且成型性很差。此外，該攪拌造粒的方法存在一些問題，在這種方法中，顆粒是通過刀片的高速旋轉和揉捏而形成的，存在的問題如在造粒過程中微囊的損壞。此外，微囊的主要材料—明膠在與水接觸時發生膨脹，用水作為造粒溶劑的該過程和品質會很困難。因此，應當用乙醇或其它有機溶劑作為造粒溶劑，但這又導致了新的問題如生產成本增加以及在生產環境和所生產的產品中會有殘留溶劑。
因此，用傳統的方法制備包含大量微囊的片劑是十分困難的。不僅存在片劑的成型性的問題，而且在片劑的形成過程中，還存在由于微囊與賦形劑的分離或偏析而導致的片劑中微囊含量的離散問題。
一般而言，包含大量顆粒如微囊和小顆粒如賦形劑的粒狀體在其粒度和表面狀態不同時，摩擦系數不同。由于這一原因，在片劑的制備過程中，由于旋轉臺的移動和振動，粒狀體常常分離成大顆粒和小顆粒。因此，該粒狀體被分為大粒度顆粒組和小粒度顆粒(粒度偏析)。此外，因為微囊和賦形劑的密度也有差異，所以由于密度不同也容易引起偏析(密度偏析)。
由于這兩種偏析因素，隨著片劑制備時間的消逝，產品也經受了分離或偏析過程。結果，將分離或偏析的片劑供給到沖模中并使之成型，所以片劑中微囊的量會發生變化。有兩種方法可以防止如上所述的分離或偏析。第一種方法是將微囊和賦形劑進行造粒使它們成為一種顆粒。第二種方法是降低微囊的含量并在分離或偏析發生之前將該片劑材料給料到沖模中。但是，第一種造粒的方法存在一些問題如上面所述的溶劑的問題和成本增加的問題以及沒有足夠的成型性的問題。第二種方法還是不能從根本上解決所有的問題，因為它僅僅是減少了分離或偏析，但是這樣做并不適用于大量的微囊。
在包含微囊的傳統成型品的情況下，微囊或多或少向成型品的表面遷移，所以并不能避免諸如微囊從成型品上脫離情況的發生。諸如成型性和耐磨損性差的問題仍然沒有得到解決。
發明的公開如上所述，在制造有核成型品的現有技術中存在一些問題，如生產能力問題、費用問題、偶爾制造出無核或多核的成型品的問題、在核的給料過程中核中心定位的問題和由于旋轉臺的離心力而造成的核偏離問題，這些問題進一步引起成型障礙、核形狀的限制等等。能同時解決所有問題的方法是不供給預先壓制好的固體核，而是用粉狀顆粒作為基本的成型材料一次性形成有核的成型品。因此，本發明提出了一種制備有核成型品的一次成型法，即整體成型法，還提供了一種使用該方法所必須的裝置。
本發明提供了一種制備有核的成型品的方法，該方法是通過使用壓縮成型手段來完成的，該壓縮成型手段包括排列于沖模的垂直方向上的上沖和下沖，至少上沖具有一種由中心沖和環繞在中心沖外周的外沖所組成的雙重結構，該中心沖和外沖都能滑動和進行壓縮操作。優選地，下沖也具有雙重結構。該方法是一種用于制造有核成型品的方法，包括分別供給核成型材料和外層成型材料的供給步驟；將核成型材料壓縮成型和/或將外層成型材料壓縮成型的壓縮成型步驟；和將整個有核成型品壓縮成型的步驟。更具體地，該方法包括將外層成型材料的供給到被下外沖包圍的下中心沖上方的空間內的外層供料步驟1；將核的成型材料供給到被下外沖包圍的上一個步驟所供給的外層成型物上方的空間內的核供料步驟；壓縮成型前面的步驟所供給的外層成型材料和核成型材料的外層和核成型步驟；又一次將外層成型材料供給到沖模中前一步所形成的外層和核成型物上方及周圍的外層供料步驟2；和外層和核成型物以及外層成型材料壓縮成型的總體成型步驟。
在本發明中，用于實施上述方法的裝置可以是制造有核成型品的裝置，該裝置可以是帶有能夠旋轉的旋轉臺的旋轉式壓塑機，該旋轉臺裝有帶沖孔的沖模，該裝置有在沖模垂直方向上排列的能垂直滑動的上沖和下沖，該上沖和下沖可以相向移動并且能進行沖的頂端插入沖模中的相互壓合，從而能夠完成填充在沖模內的成型材料的壓縮操作，其中至少上沖具有一種由中心沖和環繞在中心沖外周的外沖所組成的雙重結構，優選下沖也具有該種雙重結構，并且該中心沖和外沖都能滑動并進行配成雙重沖的壓縮操作，并且在該裝置中包含能移動該雙重沖的中心沖和外沖的手段以及能使該中心沖和外沖進行壓縮操作的手段，并且在該裝置中的旋轉臺分別包括核成型材料供料部位和外層成型材料供料部位、核成型材料壓縮成型部位和/或外層成型材料壓縮成型部位、以及整個有核成型品的壓縮成型部位。即本發明的制造裝置是一種旋轉式壓塑機，其構造能完成用于制造本發明的有核成型品的方法中的一系列步驟。該旋轉式壓塑機還能被便利的用于制造后面所描述的具有多個核的成型品。
本發明還涉及一種用制造本發明的有核成型品的方法或裝置所制造的有核成型品。當使用成型性差的成型成分時，用本發明制備有核成型品的方法能制備出成型性高、耐磨性高的成型品而不降低所述的成型物的量并且不增加最終產物的大小。即在用本發明的方法和裝置所制造的有核成型物中，成型性好的成型材料僅用于或多用于作為外層的壓縮覆蓋層中，而成型性差的物料主要位于核中，因此本發明通過降低賦形劑的用量而成功的制備出較小的成型品，并且同時大大改善了該成型品的成型性和磨損性。此外，這種整體成型法能確實地防止核位置的偏差，因此能夠使外層很薄，這又有助于降低成型品的尺寸。
因此，本發明的有核成型品具有內核和包圍該核的外層，它們被整體壓縮。本發明一方面提供了一種由不完全成型物構成的有核成型品，另一方面提供了一種具有厚度很低且所有部分的厚度為1mm或更低的外層的有核成型品。
本發明還涉及提供具有多個核的成型品。除了在制備單核成型品時所發生的許多問題外，制備帶有多個核的成型品還面臨著一些新的問題，如多核或無核成型品發生的頻率增加，最終成型品尺寸增加等等，所有這些都是制備多核成型品和異形單核成型品時所遇到的問題。本發明同時解決了所有的問題并且提供了一種現實可用的多核成型品、其制造方法和用于完成該方法的裝置。即在作為制備有核成型品的特別優選的方法而被描述的方法中，在供給核成型材料的供料步驟完成后，核或外層的成型材料被供給到被下外沖包圍并在前面所供給的成型材料上方的空間中。因此，通過反復重復該核和外層成型材料的供料步驟，就可以很容易的制備出帶有多個核的成型品。
用制造單核成型品的方法和裝置制備的具有多個核的成型品包括在成型品加壓面下垂直分布的多個核。此外，用于制備具有多個核的成型品的方法和裝置能順利并快速的制備帶有分布在特定位置的多個核的成型品。換句話說，它們提供了一種具有分布于特定位置的多個核的成型品集合體。
本發明還涉及一種有核的成型品，該成型品在核中含有微囊顆粒(將在后面詳細討論)如微囊或顆粒群的包衣顆粒，其成型性很差并且具有很高的脆性，當受到破壞時會失去其特性、特征和功能。
在制造包含大量微囊顆粒的有核成型品時，確保含量的均一性是困難的，并且也不易防止最終型品的大小增加。在制造有核成型品的方法中，尤其是在制造本發明的帶有多個核的成型品的方法中，所設計的成型物具有能用微囊顆粒作為核成型材料并且能向該空間中插入具有極佳的成型性的成型材料(用于外層的組分)的結構。換句話說，制造本發明的有核成型品的方法能夠制造包含大量微囊顆粒、且其含量均一的成型品。可盡可能地防止存在問題的成型品的尺寸增加，以使其具有適于實際應用的尺寸。
附圖簡要說明

圖1是說明制造本發明的有核成型品的方法的第一個實施例的沖頂端工作的簡圖(省略了作為截面的斜線)；圖2是說明制造本發明的具有多個核的成型品的方法的沖頂端工作的簡圖(省略了作為截面的斜線)；圖3是說明制造本發明的有核成型品的方法的第二個實施例的沖頂端工作的簡圖(省略了作為截面的斜線)；圖4是說明制造本發明的有核成型品的方法的第三個實施例的沖頂端工作的簡圖(省略了作為截面的斜線)；圖5是說明制造本發明的有核成型品的方法的第三個實施例的部分變型的沖頂端工作的簡圖(省略了作為截面的斜線)；圖6表示了用于本發明的具有雙重結構沖的下沖，(A)是垂直斷面視圖(右半部分)和示意圖(左半部分)，(B)是側視圖，該沖是與圖10的雙重沖相應的沖；圖7表示用于本發明的具有雙重結構的沖的下沖的實例中的縱截面(右半部分)和示意圖(左半部分)，其中的沖是與圖11中的雙重沖相應的沖；圖8是一個普通旋轉式壓塑機的整體橫截面，其中沖、立軸和給料斗不用截面表示；圖9是本發明的旋轉壓縮機中的旋轉臺的平面示意圖；圖10是本發明的旋轉壓縮機中旋轉臺的橫截面圖，表示了上沖和下沖在展開時的工作機理，其中表示了本發明裝置的一部分，省略了截面的斜線；圖11是本發明的旋轉壓縮機旋轉臺的橫截面圖，表示了上沖和下沖在展開時的工作機理，其中表示了本發明裝置的一部分以及其中外沖和中心沖工作方式的逆轉，省略了截面的斜線；圖12表示了本發明的顆粒殘余物除去裝置，其中(A)是該裝置的全貌圖，(B)是其俯視圖；圖13表示用制造本發明的有核成型品的裝置和方法制造的成型品的形態圖，其中(A)表示其側視圖，(B)是其俯視圖，(C)是其縱剖而透視圖；和圖14是本發明的具有多個核的成型品的形態圖，其中(A)是縱剖面(右半部分)及側視圖(左半部分)，(B)是俯視圖，(C)是縱剖面透視圖。
附圖中的主要數字如下1旋轉臺，3沖模；4A、83B上外沖，4B，83A上外沖，5A下中心沖，5B下外沖，21、22顆粒殘余物除去單元，30、31、32、33下降裝置，35下中心沖的軌道，36下外沖的軌道，37中心沖的底部，41、42、43上中心沖的下降凸輪，44、46上部臨時壓縮輥，45、47底部臨時壓縮輥，48上中心沖的暫時壓縮輥，49下中心沖的暫時壓縮輥，50上中心沖的主壓縮輥，51下中心沖的主壓縮輥，52上中心沖的軌道，53、54、55上外沖的下降凸輪，56上外沖的軌道，57(57A、57B)顆粒殘余物，62、63上升凸輪，65、66推送軌道，67上外沖的暫時壓縮輥，68下外沖的暫時壓縮輥，69上外沖的主壓縮輥，70下外沖的主壓縮輥，73下外沖的垂直滑動的控制輥，74上外沖的垂直滑動的控制輥，78、80外沖的壓縮床，79、81中心沖的壓縮床，82中心沖的垂直滑動的控制輥，NP核，OP1第一外層，OP2第二外層。
實施本發明的最佳方式在本說明書中，術語“成型材料”指的是濕的粉狀顆粒和干的粉狀顆粒或能成型的其它材料，術語“粉狀顆粒”包括所有的粉末、顆粒及類似物質。
在本發明的有核成型品的制造方法和有核成型品的制造裝置中，該成型材料優選的是粉狀顆粒。
用于制造本發明的有核成型品的方法是一種制造有核成型品的方法，該方法是通過使用壓縮成型手段實施的，該壓縮成型手段包括在沖模垂直方向上排列的上沖和下沖，至少上沖具有一種由中心沖和環繞在中心沖外周的外沖所組成的雙重結構，該中心沖和外沖都能滑動并進行壓縮操作。通常下沖也具有由中心沖和環繞在中心沖外周的外沖所組成的雙重結構，該中心沖和外沖都能滑動并能完成加壓步驟。下面將在用于制造本發明的有核成型品的裝置部分對該雙重結構進行詳細的說明。
用于制造本發明的有核成型品的方法包括分別供給核成型材料和外層成型材料；核成型材料和/或外層成型材料的壓縮成型步驟；以及壓縮整個有核成型品的壓縮成型步驟。優選地，核成型材料和/或外層成型材料的壓縮成型步驟是暫時壓縮。供給外層成型材料的步驟一般進行兩次以上。
在這類情況下，取決于沖頂端的形狀，必須或優選的執行從下外沖中除去顆粒殘留物的步驟。將在后面對其進行詳細的敘述。
優選的制造本發明的有核成型品的方法包括將外層成型材料供給到位于下中心沖上方的被下外沖所環繞著的空間內的外層供料步驟1；將核成型材料供給到上位于上一個步驟所供給的外層成型材料上方的被下外沖所環繞著的空間內的核供料步驟；壓縮成型前面的步驟所供給的外層成型材料和核成型材料的外層和核成型步驟；又一次將外層成型材料供給到位于沖模中的前一步所形成的外層和核成型物上方和周圍的空間內的外層供料步驟2；壓縮成型外層和核成型物及外層成型材料的總體成型步驟。上述方法是通過使用包含上沖和下沖的壓縮成型手段來完成的，該上沖和下沖都具有由中心沖和環繞在中心沖外周的外沖所組成的雙重結構，該中心沖和外沖都能滑動并進行壓縮操作。這種由上述步驟所組成的方法是制備有核成型品的主要方法，但是如果需要，也可以向其中加入其它步驟。
在這種制造上述形狀的有核成型品的方法中，當用普通的粉狀顆粒作為成型材料時，為了防止外層的粉狀顆粒和核的粉狀顆粒的污染并使得外層部分和核部分之間有清楚的區別，優選的在進行外層給料步驟1之后立即進行外層成型步驟，在該步驟中外層的成型材料被壓縮成型。
在這種制造有核成型品的方法中，還優選在外層和核成型步驟及優選實行的外層成型步驟中的壓縮操作是暫時壓縮。在這個步驟中所制造的有核成型品被稱為暫時壓縮有核成型品，并且被包括在有核成型品中。在整個壓縮過程中，該壓縮也可以是主壓縮，但是優選在預壓縮(暫時壓縮)之后再進行該主壓縮過程。因此，進行暫時壓縮可以改善最終成型品的一體性，還能確保最終有核成型品的小型化。
本發明還涉及一種制造帶有多個核的成型品的方法。通過重復進行制造前述形式的有核成型品的方法中的一些步驟，可以很容易的制造出具有多個核的成型品。即在完成供給核成型材料的核給料步驟后，通過執行外層/核重復給料的步驟，可以容易的制備出具有多個核的成型品。重復進行的外層/核給料步驟包括重復進行一次以上的核或外層給料步驟，這種核或外層給料步驟包括將核成型材料或外層成型材料給料到位于前一步所給料的成型材料上方的被下外沖所環繞著的空間內。可以根據需要來決定是否供給外層成型材料或核成型材料；當進行外層/核重復給料步驟時，如果供給核成型材料，就可以制造出具有多個核的成型品，其中兩個核是相鄰的；當外層/核重復給料時，如果外層成型材料和核成型材料以所述順序被給料，則也可以制造出具有多個核的成型品，其中兩個核被一個外層所分隔開。如果將這一步重復進行幾次，則可容易的制造出具有多個核的成型品。在制造本發明的具有多個核的成型品的方法中，當用普通粉狀顆粒作為成型材料時，在每次供給成型材料時還優選進行一步壓縮成型的步驟。
制造本發明的有核成型品的方法的優選方法的第一個實例將在下文中結合圖1詳細進行描述。此處中間過程中的壓縮操作是暫時壓縮，對用于第一外層OP1的成型材料必須進行暫時壓縮，不能省略。諸如用于第一外層OP1的成型材料和用于第二外層OP2的成型材料的表述方式不是用來表示不同的成型材料，而是作為一種方便的區別不同部分的方法。
首先，將下中心沖5A(圖1A)保持在較低的位置上，位于下中心沖5A上方的用于第一外層的空間201A被下外沖5B所環繞，將第一外層OP1的成型材料供給到該空間中(圖1B)；如果需要的話，將下中心沖5A升高，在將第一外層所用成型材料的殘余物從沖模中清除后，使上中心沖4A和下中心沖5A相向移動以進行暫時壓縮(圖1C)和第一外層的暫時成型。(外層成型步驟)
接下來，將第一外層OP1的暫時成型物用下中心沖(5A)和下外沖(5B)托住，如果需要的話，降低下中心沖5A，在第一外層OP1暫時成型物上方的用于核的空間202A中，加入核NP的成型材料(圖1E、F)，其中的空間202A被下外沖5B所環繞。然后，如果需要的話，可將下中心沖5A升起，在將核成型材料的殘余物從沖模中清除出去后，使上中心沖4A和下中心沖5A相向移動以完成暫時壓縮(圖1G)和第一外層及核的暫時成型。(外層和核成型步驟)將第一外層和核的暫時成型物用下中心沖5A和下外沖5B托住，降低下沖(同時降低下中心沖5A和下外沖5B或僅降低下外沖5B)(圖1I)，在沖模3中的用于第二外層的空間203A內，加入第二外層OP2的成型材料(圖1J、1K)，其中的空間203A是位于第一外層和核暫時成型物上方的空間及環繞在其周圍的空間。保持在第一外層暫時成型物上的核的暫時成型物被完全包圍在外層成型材料和外層暫時成型物中(圖1K)，并且如果需要的話，將第二外層OP2的成型材料的殘余物從沖模3中清除出去(圖1L)。在預先將下外沖5B降到足夠低并將第一外層和核的暫時成型物推出之后，可加入第二外層OP2的成型材料。使上沖(上中心沖4A和上外沖4B)和下沖(下中心沖5A和下外沖5B)相向移動，并且如果需要的話，在進行整個成型品的預壓縮(暫時壓縮)后，進行最后的主壓縮(圖1M)，最后的整個成型品由第一外層、核和第二外層所組成。(整體成型步驟)圖1N表示了取出最終成型品的步驟。
外沖的頂端(6B、7B)與圖13所示的最后成型品的周圍邊緣76相適應，雖然取決于所用模具的形狀，該成型品可以是扁平的，但是在一些情況下它不是扁平的，如圖1所示，為了防止外層成型材料和核成型材料的污染，優選地，在加入第一外層OP1后或在這些成型材料壓縮成型(暫時壓縮)期間或之后，以及在供給核NP后或在第一外層OP1和核NP的壓縮成型(暫時壓縮)期間或之后，增加一步從下外沖7B的表面清除成型材料殘余物57(57A、57B)的步驟(圖1D、H)。該清除步驟可通過壓縮空氣的噴射和吸入、或通過刷、刮平或兒種方法的組合來完成。它們被稱作除去成型材料殘余物的方法。
在上述的方法中，在外層和核成型后，通過進行外層/核重復成型步驟(供給和成型步驟)，進行一次以上的加入外層成型材料或核成型材料的步驟和壓縮成型步驟，就能容易地制備出帶有多個核的成型品。圖2表示了一種具有多個核的成型品，其中的核被外層分離開，其中上述步驟的第一次重復供給外層的成型材料(第二外層OP2成型材料)，第二次重復供給核成型材料(第二個核NP2成型材料)。如果在這個步驟中的核成型材料的供給只進行一次，那么這兩個核將呈連續存在的形式。此外，圖2是當下外沖的頂端具有扁平結構時情況的實例，不需除去成型材料殘余物的工具。
關于所說的制備本發明具有多個核的成型品的方法，不省略各組分的給料和壓縮成型步驟，該全過程可被簡單的解釋如下。
當下中心沖位于較低的位置上時，在由下外沖所環繞著的位于下中心沖上方的第一外層的空間內，加入外層成型材料，如果需要，將第一外層成型材料的殘余物從沖模中清除出去；然后使上中心沖和下中心沖相向移動，并完成壓縮過程，從而完成外層成型中第一外層成型的成型步驟。接下來，當下中心沖位于較低的位置上時，在位于成型的第一外層上方的被下外沖所環繞著的用于核的空間內，加入核成型材料，如果需要的話，將核成型材料的殘余物從沖模中清除出去；然后使上中心沖和下中心沖相向移動，并完成壓縮過程，從而完成外層和核的成型中的第一外層和核成型的成型步驟。以同樣的方式，當下中心沖位于較低的位置上時，在位于前一步所成型的外層和有核成型品上方的被下外沖所環繞著的空間內加入外層成型材料和核成型材料，如果需要的話，將該成型材料的殘余物從沖模中清除出去；然后使上中心沖和下中心沖相向移動，并完成壓縮過程，從而完成一次以上的核和外層成型的外層/核重復成型步驟。然后，當下中心沖位于較低的位置上時，在外層和有核成型物上方，在用于最后外層的空間內以及在其周圍將最后外層的成型材料加入其中，該有核成型物完全被包封在外層成型材料和外層成型物中，并且，如果需要的話，將最后外層的成型材料的殘余物從沖模中除去；然后使上中心沖和下中心沖相向移動，并完成壓縮過程，從而完成整個成型過程。
本發明用于制造帶有多個核的成型品的方法可被用于制造包含微囊和包衣顆粒的成型品，換句話說，即可被用于制造包含微囊型顆粒(在下面將會給出其定義)的成型品。換句話說，即微囊型顆粒可被用作核的成型材料，通過在外層/核重復成型步驟的第一次重復中使用外層成型材料和在外層/核重復成型步驟的第二次重復中用微囊型顆粒作為核成型材料，就可以制得包含微囊型顆粒的成型品。
但是，當微囊型顆粒被用作核的成型材料時，對供給每一組分時進行壓縮成型的需要性低，但是，由于在外層成型材料給料的初始階段、微囊型顆粒給料的初始階段以及壓縮的外層成型材料第二次給料階段使得外層成型材料和微囊型顆粒更容易進行混合，所以要優選的進行暫時壓縮以使該表面平坦。
順便提一下，當微囊型顆粒的含量低時，可只進行一次微囊型顆粒的給料步驟并且可省略外層的給料過程。換句話說，在這種情況下，即使不向微囊型顆粒中加入成型性好的組分，該成型品也能有足夠的成型性和耐磨性。
接下來主要參考圖3，將對制造本發明的有核成型品的方法的第二個實施例進行詳細描述。其中的暫時壓縮被用作中途壓縮。但是在這種方法中不能省略第一外層OP1的成型材料的暫時壓縮操作。作為替代，該方法可省略核NP成型材料的暫時壓縮操作。
當下沖(下中心沖5A和下外沖5B)位于較低的位置上時(圖3A)，下沖上方用于第一外層的空間201B被第一外層OP1的成型材料所填充，如果需要的話，將下中心沖5A或下中心沖5A和下外沖5B升至固定的位置(圖3B)并將從沖模3中溢出的第一外層OP1的成型材料殘余物清除出去。然后使上沖(上中心沖4A和上外沖4B)和下沖(下中心沖5A和下外沖5B)相向移動，使上沖中心沖4A推壓下中心沖5A一側，并通過暫時壓縮獲得壺狀(pot-shaped)的第一外層(圖3C)。
接下來，在壺狀的第一外層暫時成型品內的用于核的空間202B內加入核NP的成型材料(圖3E)，并且如果需要的話，將核成型材料的殘余物清除出去。然后，通過使上中心沖和下沖相向移動來完成核NP成型材料的暫時壓縮，核NP或核NP和第一外層OP1被暫時成型(圖3F)。
然后，將第一外層OP1和核NP的暫時壓縮成型物用下沖托住，如果需要的話，可降低下沖，將第二外層成型材料供給到位于第一外層OP1和核NP上方的用于第二外層的空間203B內(圖3H)，然后，如果需要的話，將下沖升高到固定的位置并將第二外層OP2成型材料的殘余物從沖模3中清除出去。然后使上沖和下沖相向移動，如果需要的話完成由第一外層、核和第二外層所組成的整個成型品的預壓縮(暫時壓縮)，以及最后的主壓縮(圖3I)。圖3J表示的是取出最終成型品的步驟。
此外，即使當下沖是不具備雙重結構的普通的下沖時也可以使用這種方法。在這種情況下，如圖3B所示，由于下中心沖不能向上推，所以在填充成型材料時存在一些小問題，為了在平面狀填充的成型材料中產生中空部分，可以使用可向上推的上中心沖。在一些情況下側面的成型材料填充不足。但是，當核小時，該方法可沒有問題地被實施。
在該制造有核成型品的方法的第二個實施例中，為了防止外層受到核NP的成型材料的污染，優選的在加入核NP的成型材料后或在核NP壓縮成型(暫時壓縮)期間或之后，加入一步除去核成型材料殘余物57B的步驟，該殘余物在供給核NP成型材料時粘附在第一外層OP1的暫時成型物的上部(圖3F)。此外，在圖3F中，預壓縮操作和除去成型材料殘余物的步驟是同時進行的。這一除去步驟與本制造方法第一個實施例中的方法相同。
下面，將對制造本發明的有核成型品的方法的第三個實施例進行解釋，主要以圖4為基礎。在該方法中也將暫時壓縮作為一種中途壓縮操作。此外，在該方法中可省略核NP成型材料的暫時壓縮操作。第一外層OP1成型材料的壓縮步驟是一步可選擇性進行的步驟。
將下沖(下中心沖5A和下外沖5B)放在較低的位置上(圖4A)，將核NP的成型材料供給到位于沖模的下沖上方的空間內，如果需要的話，可以將下沖升至固定的位置并除去從沖模3中溢出的核NP成型材料的殘余物(圖4B)。使上沖(上中心沖和上外沖4B)降低并插入到沖模中；將核NP的成型材料存留在上沖、下沖和沖模間的空間內(圖4C)；將上外沖4B推向下外沖5B的方向或使上中心沖4A拉入或者兩步都做，這樣就形成了由上中心沖4A和上外沖4B所環繞著的用于核的空間202C(圖4D)；通過將下中心沖5A向上推而使核NP的成型材料填充于該空間內(圖4E)。然后，將下中心沖5A推向上中心沖4A，上中心沖4A和下中心沖5A相向移動，產生初步壓縮，因此在由上外沖4B和上中心沖4A所包圍的空間內就進行了核的暫時成型(圖4F)。在此之后，當將該核的暫時成型物保留在上中心沖4A和上外沖4B上時，將上沖從沖模中拉出(圖4G)，同時，將下沖升高抵住上沖并將核NP成型材料的殘余物清除出去(圖4H、4I)。
接下來，在位于沖模中下沖上方的用于第一外層的空間201C內(圖4K)，加入第一外層OP1的成型材料(圖4K)，并且如果需要的話，將第一外層OP1成型材料的殘余物清除出去。然后，將支撐第一外層OP1成型材料的下沖降低(圖4L)，同時將支撐核成型材料的上中心沖4A和上外沖4B降低，并將上沖插入到沖模內(圖4M)。通過使上中心沖4A向下推而將核成型材料釋放到第一外層OP1的成型材料上(圖4N、4O)。將第二外層OP2的成型材料(圖4P)填充到位于核的暫時成型物上方以及位于核的暫時成型物周圍的用于盛放第二外層成型材料的空間203C(圖4O)中，并且如果需要的話，將下沖升至固定的位置并將第二外層OP2成型材料的殘余物從沖模中清除出去。在使上沖和下沖相向移動后，由核、第一外層和第二外層所組成的整個成型品在需要的情況下就受到了第一次預壓縮(暫時壓縮)(圖4Q)，然后再進行最后的主壓縮(圖4R)。圖4T表示的是取出最終成型品的步驟。
此外，如圖5所示，在制造本發明的有核成型品的方法的第三個實施例中，還可以將核NP的成型材料供給到位于下中心沖5A上方并被下外沖5B所環繞著的空間內，然后降低上沖(上中心沖4A和上外沖4B)，并將核NP的成型材料從下外沖5B中移到上外沖4B中。
這種制造本發明的有核成型品的方法可以用如下的系統來完成具有上沖和下沖的沖模并且至少上沖具有雙重結構，優選的上沖和下沖都具有雙重結構，這種雙重沖結構是由中心沖和圍繞在中心沖外周的外沖所組成的；這種中心沖和外沖都可以進行滑動和成型作業。通常，下沖與上沖一樣都具有雙重結構，但是正如在第二個實施例中所描述的那樣，用普通沖也可以完成該方法。
在本發明后述的旋轉式壓塑機被用作壓縮成型手段，但是一般而言，如果有一個上沖、一個下沖和一個模具，其中至少上沖具有由中心沖和環繞在中心沖周圍的外沖的雙重結構，則該方法也易于用油壓機來完成。換句話說，在按照本發明的步驟順序進行時，上沖和下沖或中心沖和外沖可以用手動和/或自動的方法移動到固定的位置上，并且在填充了成型材料(外層成型材料、核成型材料)后，通過使用油壓機，并按照本發明垂直加壓的步驟順序來完成一系列過程可容易地完成本發明的方法。此外，在本發明中所使用的上沖和下沖通常都具有雙重結構。關于具有雙重結構的沖將會參考下面對圖6和7的解釋。
本發明的用于制造有核成型品的方法可以通過使用如下所給出的本發明的制造裝置來完成。
本發明的用于制備有核成型品的裝置保留了傳統旋轉式壓塑機的基本部分，即旋轉臺，并且使用了旋轉式壓塑機的機理，其中該旋轉臺配有一個帶有孔的沖模，在該沖模的底部和頂端有能夠雙向移動并能完成滑行運動的下沖和上沖；通過使上沖和下沖相向移動并將沖的頂端插入到沖模內來完成沖模內粉狀顆粒的壓縮過程。該裝置還具有能完成本發明的制備有核成型品手段的結構，至少上沖具有由中心沖和環繞在該中心沖外周的外沖所組成的雙層機構；在該雙重結構中，中心沖和外沖都能進行滑動和壓縮操作；該裝置具有移動該雙重結構中的中心沖和外沖的手段以及能確保中心沖和外沖進行壓縮操作的手段。
即本發明的用于制備有核成型品的裝置的特征如下一個由旋轉臺和位于該旋轉臺上的帶孔的沖模所組成的旋轉壓縮成型機裝置，在其中有能雙向移動并能進行滑動的上沖和下沖，通過使上沖和下沖相向移動并將沖的頂端插入到沖模中來完成填充到沖模中的成型材料的壓縮過程；在這種旋轉式壓塑機中至少上沖具有由中心沖和環繞在該中心沖外周的外沖所組成的雙重結構；中心沖和外沖都能滑動并完成壓縮操作；該裝置具有能移動該中心沖和外沖的手段和能確保中心沖和外沖的壓縮操作的手段；在同一個旋轉臺上還有供給核成型材料和外層成型材料的部分、壓縮成型核成型材料和/或外層成型材料的部分以及壓縮成型整個有核成型品的部分。在該裝置中通常存在兩處以上的外層成型材料給料部分。
此外，在制造本發明的有核成型品的裝置中，通常下沖也具有由中心沖和圍繞在該中心沖周圍的外沖所組成的雙重結構；在該雙重結構中的中心沖和外沖都能滑動并能完成壓縮操作；該裝置具有移動這種雙重結構中的中心沖和外沖的手段和能確保該中心沖和外沖的壓縮操作的手段。
在該旋轉式壓塑機中，常用粉狀顆粒作為成型材料，在這種情況下該裝置有時還帶有一種除去由于沖頂端的形狀而殘留在下外沖或成型品上的粉狀顆粒殘余物的裝置。
用于制造有核成型品的本發明裝置的優選形式是具有如下特征的旋轉式壓塑機具有由中心沖和圍繞在該中心沖周圍的外沖所組成的雙重結構的上沖和下沖；該中心沖和外沖都能滑動并能完成壓縮操作；該裝置具有移動這種雙重結構中的中心沖和外沖的手段和能確保該中心沖和外沖的壓縮操作的手段；該裝置具有向被外沖所環繞的空間內加入成型材料用于第一次給料的部分、用上中心沖和下中心沖進行成型材料的第一次壓縮成型的部分、用于向被外沖所環繞的空間內加入成型材料的用于第二次給料的部分、用上中心沖和下中心沖進行成型材料的第二次壓縮成型的部分、用于向沖模中的最后成型材料中的空間內加料的部分和用上部和下中心沖和外沖進行最終成型品壓縮成型的部分。
為了對本發明的用于制造有核成型品的裝置進行更詳細的說明，首先對傳統的旋轉式壓塑機進行說明。
例如圖8所示的旋轉式壓塑機是一種軸驅動裝置，其構造如下在主體框架111的中心部分裝有由軸承100所支撐的標準軸101；通過馬達102來傳遞旋轉驅動力，在軸附近固定著被分成兩功能部分的旋轉臺103。此外，為了從上面和下面對旋轉臺進行壓縮，在該旋轉臺的上面和下面分別裝有一個能使上沖垂直滑動的上沖保持部分104和能使下沖垂直移動的下沖保持部分105。為了與可被安裝上和被取下的沖114的能力相適應，在旋轉臺103上有在相同圓周上設定了多個沖孔106的沖模單元。在上沖104和下沖105的保持部分中，鉆有能支持上沖和下沖滑動的沖支持孔107。在該旋轉臺上，為了使所分布的上沖108、下沖109和沖模114的中心線相重合，沖支持孔107和沖模孔106被分別鉆孔。設置軌道110以便與上沖109和下沖108的接觸軌道部位相對應；該軌道的這種構造是為了與各凸輪相連并能垂直移動。在沖模114中，為了插入上沖109和下沖108的頂端，孔103貫穿其中。此外，在圖8中的參照數字112和115分別表示壓縮輥和給料斗。
還有一種旋轉壓縮機，其中的旋轉驅動力不是由軸來傳遞的，而是通過旋轉臺上的齒輪來傳遞的。其可以是外部齒輪驅動(外部齒輪方式)和內部齒輪驅動(內部齒輪方式)。
下面是對具有雙重結構的沖和它們上面的附屬結構的說明。
用于本發明的雙重沖是由中心沖和包圍在該中心沖外周的外沖所組成的，其中該外沖的外部形態與沖模的內部形態基本相同，該中心沖的外部形態與核的外部形態和外沖的內部形態基本相同。此外，該中心沖和外沖能進行滑動并能完成壓縮操作。當去掉與兩個沖相連的滑動裝置時，該中心沖和外沖基本上可以分別完成活動。
與圖10相應的一個實施例是沖，該沖具有如圖6所示的結構，即中心沖4A、外沖4B、外沖壓縮床78、中心沖壓縮床79和用于控制外沖垂直滑動的控制輥74。在壓縮步驟中，壓縮面積大的片劑核部分的壓縮是通過將中心沖壓縮床79壓到壓縮輥(圖10中的44、46、48、50)上來完成的，片劑外層部分的壓縮是通過將外沖壓縮床78壓到壓縮輥(圖10中的67、69)上來完成的。從而使中心沖和外沖的壓縮操作成為可能。
此外，中心沖的垂直滑動是用一般的方法通過中心沖的軌道和中心沖的底部37(同等于中心沖壓縮床79)來控制的，但是，為了確保外沖的垂直滑動，安裝了與外沖軌道直接接觸的垂直滑動控制輥74。在該輥中優選安裝有多個軸承77，以便于該輥能夠旋轉并確保外沖的平滑的垂直滑動。
此處，通過將垂直滑動調節輥74裝配在外沖壓縮床78的外側，并將垂直滑動調節輥74與外沖壓縮床78分離，變成了壓縮時壓縮輥僅對外沖壓縮床78加壓，不直接對垂直滑動調節輥74加壓的構造，從而防止了垂直滑動調節輥74內的軸承77的破損。在壓縮操作中，由于可以在中心沖一側向外沖施加壓力，因而可能將來自壓縮輥的壓力有效地傳遞給成型材料。
此外，通過中心沖和外沖壓縮輥接觸部分(外沖壓縮床78和中心沖壓縮床79)的垂直分離，可以防止中心沖壓縮輥和外沖壓縮輥之間的干擾。
圖6表示了當使用具有雙重結構的沖時的上沖，并且實際上下沖也具有雙重結構。當下沖也具有雙重結構時，其與上沖的區別在于插入到沖模中的下沖的頂端更長一些，并且為了區別上沖和下沖的活動，調節沖的活動的部分(沖模內部空間等)是不同的。
如圖11所示的另外一種可用于本發明的雙重結構的沖是一種反向控制中心沖和外沖活動的沖。即該沖通過垂直滑動控制輥和軌道來控制該中心沖的活動并通過沖底部分(與外沖壓縮床80相同的部分)和軌道來控制該外沖的活動。這種如圖7所示的沖的特征還在于在其外沖上的開口(外沖開口部分85)，與中心沖是一體的中心沖壓縮床81和中心沖垂直滑動控制輥82從該開口突出。關于這種沖，除了對中心沖和外沖活動的反向控制外的所有細節都與圖6所示的沖相同，所以略去對其的解釋。此外，由于在外沖中有開口部分，所以擔心發生由于粉狀顆粒的粘著和混合而造成的摩擦問題，所以這種沖不是優選的沖結構。(省略了對一些數字說明的解釋)接下來對與本發明制造有核成型品的方法的第一個實施例相應(圖1)的作為本發明制備有核成型品的裝置，即旋轉式壓塑機的各部分即該裝置的各種過程進行詳細解釋。是在圖9和10，如果需要的話還有圖1的基礎上進行解釋的。在這種裝置中用粉狀顆粒作為成型材料。
如圖9所示，按照旋轉方向的順序，在旋轉臺1的頂端裝有粉狀顆粒給料部分8、9、10，粉狀顆粒填充部分11、12、13，粉狀顆粒刮平部分14、15、16，壓縮成型部分17、18、19、20，粉末顆粒殘余物除去部分21、22和成型物取出部分23。
如果根據所供給粉狀顆粒的種類單獨對各種機構進行解釋，該粉狀顆粒給料部分(圖9中的8、9、10)可被分成第一外層OP1的粉狀顆粒給料部分8、核NP的粉狀顆粒給料部分9和第二外層OP2的粉狀顆粒給料部分10；粉狀顆粒的給料是通過粉狀顆粒從填充有各種類型粉狀顆粒的給料斗24、25、26中的自然落下或通過定量給料機(未表示出)來完成的。
接下來，通過粉狀顆粒給料部分供給的各種類型的粉狀顆粒被送至填充粉狀顆粒的部分(圖9中的11、12、13)。用于填充粉狀顆粒的部分是用于分別將用于第一外層OP1、核NP和第二外層OP2的粉狀顆粒給料到第一外層空間201A、核空間202A和第二外層空間203A內的部分(參見圖1)。通過核體供料部分而供給的不同類型的粉狀顆粒被以固定的量放在給料盤27、28、29中，該給料盤具有存儲粉狀顆粒及供給粉狀顆粒的雙重功能。然后，通過位于框架34上的降低裝置30、31、32來降低下中心沖5A或通過位于下外沖軌道36上的降低裝置33來降低下外沖5B，將存儲在開口給料盤27、28、29中的粉狀顆粒導入到第一外層的空間201A、核的空間202A和第二外層的空間203A中(參見圖1)。
詳細地說，填充第一外層粉狀顆粒的過程是通過降低下中心沖5A而在位于旋轉臺1上的第一個開口給料盤27中進行的(圖1A和1B)。此處，通過使用下沖垂直滑動控制輥73，下外沖5B使為使得下外沖的頂端與旋轉臺1平齊而設置的下外沖軌道36移動，從而將下外沖與旋轉臺1維持在相同的高度上。另一方面，下中心沖5A通過與旋轉臺的運動相關聯而運動的下中心沖底部37，使設置在框架34上的下中心沖軌道35移動。此外，使用位于下中心沖軌道上的第一中心沖降低裝置30調節至規定的位置。因此，用于第一外層OP1的粉狀顆粒就被導入到位于下外沖5A上方并被下外沖5B所環繞著的空間201A內。
接下來進行的是用與僅通過降低下中心沖5A而進行的第一外層OP1的填充相類似的方法進行的在旋轉臺1上的第二開口給料槽28內的核NP的粉狀顆粒填充過程(圖1E和1F)。此處，通過使用下外沖滑動控制輥73，下外沖5B使為使得下外沖5B的頂端與旋轉臺1平齊而設置的下外沖軌道36移動，從而將其高度與旋轉臺維持在固定的水平上。另一方面，將第一外層暫時成型物保持在下中心沖上端面7A上的下中心沖5A用與旋轉臺的運動相關聯而運動的下中心沖底部37，使位于框架34上的下中心沖軌道35移動。此外，用位于下中心沖軌道35上的第二中心沖降低裝置31來降低下中心沖5A。從而將核NP所用的粉狀顆粒導入到位于第一外層暫時成型物上方并被下外沖5B所環繞著的用于核的空間202A內。
接下來進行的是通過降低保持有暫時成型的第一外層OP1和核NP的下中心沖5A和下外沖5B而進行的或僅通過降低下外沖5B而進行的在位于旋轉臺1上的第三個開口給料槽29內的第二外層OP2的粉狀顆粒給料過程(圖1I和1J)。其中，通過使用位于下外沖軌道36上的下外沖降低裝置33來降低下外沖5B。此外，下中心沖5A使用其活動與旋轉臺的活動相關聯的下中心沖底部37使下中心沖軌道35移動，并且然后用位于下中心沖軌道35上的第三個中心沖降低裝置32將其降低。因此，通過降低下中心沖5A和下外沖5B或僅僅降低下外沖5B而將用于第二外層OP2的粉狀顆粒導入到位于沖模3中的第一外層OP1和核NP上及其周圍的用于第二外層的空間203A內。
在圖10中，第三個開口給料槽29印刷的比其它開口給料槽大，但這只是為了表示的更清楚。此外，除了開口給料槽外，還可以使用攪拌給料槽，該給料槽是通過使用攪拌葉片而產生的力將粉狀顆粒填充到沖模中。(這種攪拌給料槽位于與開口給料槽相同的位置上；在圖中并未表示出來)。
接下來，在粉狀顆粒填充部分中將粉狀顆粒填充到沖模內，并使沖進入到粉狀顆粒的刮平部分(圖9中的14、15、16)中。粉狀顆粒刮平部分將如上所供給的第一外層OP1所用的粉狀顆粒、核NP所用的粉狀顆粒及第二外層OP2所用的粉狀顆粒調節為固定量。即該部分使用下外沖軌道36和下中心沖軌道35，將下中心沖5A或下中心沖5A和下外沖5B升高至固定的位置上，從而可以使用刮平板38、39、40刮平從指定部位溢出的多余的粉狀顆粒并將其除去。
詳細地說，用于第一外層OP1的粉狀顆粒的刮平是用與位于旋轉盤1上的第一開口給料槽27相連的刮平板38來完成的。其中，通過將下中心沖5A升至固定的位置上而使下外沖5B的頂端位于與旋轉臺相同的平面上，使填充于第一外層空間201A內的用于第一外層OP1的粉狀顆粒的殘余物從這一空間中溢出。接下來，將溢出的用于第一外層OP1的粉狀顆粒用與開口給料槽27相連的刮平板38刮去并將所填充的用于第一外層OP1的粉狀顆粒刮平到固定的量(在圖1B前后)。
接下來，用與旋轉臺1上的第二開口給料槽28相連的刮平板39來完成用于核NP的粉狀顆粒的刮平，所用方法與第一外層中所用方法相同。其中，通過將下中心沖5A升至固定的位置上而使下外沖5B的頂端位于與旋轉臺1相同的平面上，使填充于核空間202A內的用于核NP的粉狀顆粒的殘余物從該空間中溢出。接下來，將溢出的用于核NP的粉狀顆粒用與開口給料槽28相連的刮平板39刮去，從而將所填充的用于核NP的粉狀顆粒刮平到固定的量(在圖1F前后)。
然后，用與旋轉臺1上的第三開口給料槽29相連的刮平板40來完成用于第二外層OP2的粉狀顆粒的刮平，所用方法與第一外層和核中所用方法相同。其中，通過將下中心沖5A或下中心沖5A和下外沖5B升至固定的位置上而將被下中心沖5A和下外沖5B所支持的第一外層和核的暫時成型物推入到被供給到沖模3中的開口中的用于第二外層OP2的粉狀顆粒中，并使得用于第二外層OP2的粉狀顆粒的殘余物溢出。然后，將溢出的用于第二外層OP2的粉狀顆粒用與開口給料槽29相連的刮平板40刮去，從而將所填充的用于第二外層OP2的粉狀顆粒刮平到固定的量(在圖1K后)。
接下來，在粉狀顆粒刮平部分填充有的固定量的粉狀顆粒的沖模和沖進入到壓縮成型部分(圖9中的17、18、19、20)。通過使用被框架34所支撐的壓縮輥(44至51，67至70)，該壓縮成型部分可完成以固定的量被供給到固定部位上的第一外層OP1的粉狀顆粒、核NP的粉狀顆粒和第二外層OP2的粉狀顆粒中的單獨任何一種或其組合(包括暫時成型物)的暫時壓縮或主壓縮。
詳細地說，該用于第一外層OP1的粉狀顆粒的初步壓縮或第一外層OP1的暫時成型物和用于核NP的粉狀顆粒的初步壓縮是通過上中心沖4A和下中心沖5A的壓縮活動來完成的。其中，通過使用位于上中心沖軌道52上的上中心沖降低凸輪41、42來降低上中心沖4A，優選地，同時通過位于上外沖軌道56上的上外沖降低凸輪53、54來將上外沖4B降低到固定的位置上，并使上中心沖4A的頂端插入到被下中心沖5A和下外沖5B所圍繞的沖模3內的空間中。這樣，通過垂直限制填充于固定位置上的第一外層OP1的粉狀顆粒或第一外層OP1的暫時成型物和核NP的粉狀顆粒并用上部初步壓縮輥44、46和底部初步壓縮輥45、47對其進行壓縮，執行了暫時成型材料的成型步驟。(圖1C、圖1G)此外，雖然不是優選，但是還可省略由第一外層OP1粉狀顆粒初步壓縮形成成型物的最初部分。
接下來，第一外層OP1和核NP的暫時成型物和第二外層OP2的粉狀顆粒的預壓縮(暫時壓縮)是通過上中心沖4A及上外沖4B(上沖)和下中心沖5及下外沖5B(下沖)的壓縮作用來完成的。為了使上中心沖4A和上外沖4B插入到沖模3中，用位于上中心沖軌道52上的上中心沖降低凸輪43和位于上外沖軌道56上的上外沖降低凸輪55來將上中心沖4A和上外沖4B降低到固定的位置上，然后將其頂端插入到沖模3中，第一外層OP1的暫時成型物和核NP及第二外層OP2的粉狀顆粒的暫時成型物被垂直限制，并通過使用上中心沖的預壓縮輥48、上外沖的預壓縮輥67、下中心沖的預壓縮輥49和下外沖的預壓縮輥68而完成其初步壓縮成型。
在預壓縮(暫時壓縮)后所進行的主壓縮是一種用上中心沖的主成型輥50、上外沖的主壓縮輥69、下中心沖的主壓縮輥51和下部外層中的主壓縮輥70來完成的初步壓縮成型物的壓縮成型步驟。(圖1M)此外，雖然不是優選，但可省略掉第一外層OP1及核NP的暫時成型物和第二外層OP2的粉狀顆粒的預壓縮而僅僅進行這種主壓縮操作。
接下來，除去粉狀顆粒殘余物的部分(圖9中的21、22)位于第一外層OP1或核NP的粉狀顆粒的初步壓縮部分之中或緊接其后。如圖1所示，在暫時成型步驟中或緊接初步成形之后，以下外沖5B的頂端與旋轉臺1處于相同的平面上的方式保持下外沖5B，并且優選將上中心沖4A插入到位于下外沖5B內的空間內，將仍存留在下外沖上端面7B上的第一外層OP1的粉狀顆粒57A和核NP的粉狀顆粒57B通過壓縮空氣的噴射和吸引來清除掉。
詳細地說，使如圖1所示的下外沖5B的上端面7B與如圖13所示的最終成型品周緣的邊緣76(斜角)相配，并且在該部分中殘留下了粉狀顆粒殘余物57(57A、57B)。這些粉末顆粒殘余物57不能通過位于旋轉臺1上的開口給料槽和攪拌給料槽的刮平板38、39來刮平除去，當不能除去該粉狀顆粒殘余物時，可能會擔心存在第一外層OP1用的粉狀顆粒與核NP用的粉狀顆粒間的污染以及核NP用的粉狀顆粒與第二外層OP2用的粉狀顆粒間的污染。為此，在初步壓縮成型操作之后，通過使用位于旋轉臺1上的第一粉狀顆粒殘余物除去裝置21和第二粉狀顆粒除去裝置22來除去該粉狀顆粒殘余物57(57A、57B)(圖1D和1H)。如圖12中所示的粉狀顆粒殘余物除去機構被安裝于旋轉臺上與旋轉臺旋轉方向所平行的方向上，以便于向沖模四周和沖上加壓，該裝置由噴射壓縮空氣的噴嘴60和帶有吸入開口59的吸入盒58、61所組成，其中所說的噴嘴從四周向沖模的表面噴射壓縮空氣，帶有吸入開口的吸入盒吸入粉狀顆粒殘余物。用于噴射壓縮空氣的噴嘴60向沖和沖模四周噴射壓縮空氣，通過位于沖模附近的吸入開口59吸入粉狀顆粒殘余物，使得粉狀顆粒殘余物57不是向外部散播，而是被全部除去。這種除去粉狀顆粒殘余物的裝置是用于除去本發明的粉狀顆粒殘余物的裝置。此外，在一些情況下可略去該除去粉狀顆粒殘余物的裝置。尤其是在制造具有扁平表面的成型品時，由于外沖的表面也是扁平的，所以不需要該除去粉狀顆粒殘余物的裝置。
最后將所得的成型品送到用于將排到成型機外的產品取出的單元(圖9中的23)內。安裝這種用于取出產品的裝置以便于取出制得的產品，用下中心沖5A和下外沖5B將該產品升高并上推，然后用刮刀71將其引導到斜槽72上。
詳細地說，通過使用上中心沖升高凸輪62和上外沖升高凸輪63升高上中心沖4A和上外沖4B，并將其放在一定的位置使其沿著斜面，將這些沖的頂端從沖模3中取出；然后，使用下中心沖上推軌道66和下外沖上推軌道65，將上中心沖5A和下外沖5B向上推，將沖模3中的成型品64完全推出到沖模3外。此外，為了使得成型品的取出步驟變得更容易，優選將下外沖5B的頂端置于與旋轉臺的表面平齊的位置上，并將下中心沖5A推至比旋轉臺的表面稍高一點的位置上(圖1N)。為了從旋轉臺1上取下，將該被推出的成型品64用刮刀71取下并將其引導到斜槽72上。從而將產品取出。
在圖10中，在本發明的裝置中，下列裝置被用作使下中心沖和下外沖運動的手段軌道(下外沖軌道36、下中心沖軌道35、上外沖軌道56、上中心沖軌道52)、下降機構(第一中心沖下降機構30、第二中心沖下降機構31、第三中心沖下降機構32、下沖下降機構33)、升高凸輪(上中心沖升高凸輪62、上外沖升高凸輪63)、下降凸輪(上中心沖下降凸輪41、42、43，上外沖下降凸輪53、54、55)、上推軌道(下中心沖上推軌道66、下外沖上推軌道65)和垂直滑動調節輥(下外沖垂直滑動調節輥73、上外沖垂直滑動調節輥74)、中心沖底部單元37和軸承77。此外，確保中心沖和外沖壓縮操作的手段是如圖6所示的裝置壓縮輥(上部暫時壓縮輥44、46、底部暫時壓縮輥45、47、用于上中心沖的預壓縮輥48、用于上外沖的預壓縮輥67、用于下中心沖的預壓縮輥49、用于下外沖的預壓縮輥68、用于上中心沖的主壓縮輥50、用于上外沖的主壓縮輥69、用于下中心沖的主壓縮輥51、用于下外沖的主壓縮輥70)和外沖壓縮床78和中心沖壓縮床79。而且這些裝置不僅包括裝置本身的因素，而其還包括沖的因素。
正如已經在關于沖的部分中進行的解釋，除了如圖10所示的通過垂直滑動控制輥和軌道控制外沖的活動和通過中心沖底部單元和軌道(與圖6中的沖相應的軌道)控制中心沖的活動的手段外，在使中心沖和外沖開始活動以及確保中心沖和外沖的壓縮操作的方法中，如圖11所示的通過垂直滑動控制輥和軌道控制中心沖的活動和通過沖底部單元和軌道控制外層活動的方法也是可能的。如前所述并如圖7所示，為了完成后面所說的方法，必須在外沖上安裝一個開口部分，所以它們可能會引起諸如由于粉狀顆粒的混合而導致的摩擦問題，因此將前一種方法作為優選的方法。
此外，與圖10一樣，圖11與本發明制造有核成型品的方法的第一個實施例(圖1)相應。其中沖的活動是以與圖10的方法相反的方法進行控制的，因此有一些部件具有不同的名稱，但是基本的結構同圖10中的相同，所以省略了對其名稱和符號的解釋。圖11中的有關與圖10中的部件具有不同名稱的部件，由于反向控制，所以該部件的符號是在圖10的相應部件的符號后面加上了一個C。
在用制造本發明的有核成型品的裝置制造具有多個核的成型品的情況下，取決于核的數目和將核彼此分開的外層的數目，在同一旋轉臺上具有完成從核或外層給料步驟到成型步驟的部分和用于除去粉狀殘余物的單元。即，在圖9的旋轉臺上，具有除去粉狀顆粒殘余物的單元的同時，還安裝有完成從核給料步驟到成型步驟的必要數目的部位。
用于本發明制造有核成型品的方法的第二個實施例(圖3)中的裝置與用于第一個實施例中的進行了詳細說明的裝置基本相同。不同之處在于使沖活動的手段不同、用于壓縮的手段不同以及在第二個實施例中除去粉狀顆粒的單元只有一個。此外，用于本發明制造有核成型品的方法的第三個實施例(圖3)中的裝置與用于第一個實施例和第二個實施例中的裝置基本相同。
在前面已經對本發明涉及的制造有核成型品的方法和用于實施該方法的裝置進行了說明，但是從這兒開始將對用本發明的制造有核成型品的方法和裝置制造出的具體的成型品進行說明。
本發明中的成型性可通過硬度和磨損性等進行定義。其中，在硬度低于3kg或磨損度在每100轉1％以上的情況下，將成型性定義為低成型性，將具有低成型性的成型品定義為不合格的成型品。
此外，在制造醫藥品制劑的技術領域中，“磨損度”指的是成型品劑在搬運過程中耐受震動和沖擊的能力以及耐受隨后的包衣過程的能力，通過用帶有旋轉筒的磨損度測定儀測定片劑重量的降低量就可以對該能力進行測定。更具體地，參考日本藥典13，第二版修訂附錄中的“片劑磨損度測定方法”(與USP 24，General/information<1216>TABLET FRIABILITY相同)，將帶有電機的圓筒設定在每分鐘24至26轉的轉速，測定一定累積轉數前后的片劑重量，計算出與開始試驗時的片劑重量相比的片劑重量下降百分比稱為磨損度。本發明中的磨損度是通過改變累積旋轉數進行測定的。
接下來的片劑硬度是評價片劑硬度的一個指標。測定片劑硬度的試驗方法包括非破壞性試驗法和破壞性試驗法，其中在非破壞性試驗法中通過超聲波來測定動力學彈性率，所說的破壞性試驗法如壓縮破壞試驗、拉伸試驗、沖擊試驗等。在藥品和食品領域中，更常用的是使用壓縮破壞試驗法。本說明書中的“硬度”指的是通過壓縮破壞試驗法測定的硬度。壓縮破壞試驗法是通過在片劑的兩側沿著徑向的方向加壓而測定片劑斷裂前的壓力。即它是一種由片劑斷裂面上的粘合力來表示片劑成型性的方法。
下面，在本發明的說明書中，術語“主要成分”包括在醫藥產品領域中的活性成型材料(有效的成型材料，主要成分)和食品領域中的主要成分；所有除主要成分外的在醫藥制造技術中通常被用作供給劑的其它成型材料被統一稱為“賦形劑等”，包括賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、防凝聚劑等。
本發明的有核成型品的特征在于它們是由一體成型的核部分和外層部分所組成的。其中一體成型指的是使用一組沖和一個沖模，通過一系列步驟而制成的壓縮成型品。傳統的有核成型品是通過預先用另一臺成型機使核成型，然后在有核成型品的成型步驟中將其中途加入的方法進行制備的。為此，一體成型有著相反的含義。
在本發明的有核成型品中，成型性差的成型材料和成型性好的成型材料的分布可以不均勻，即，可制備出一個成型性僅限于外層，而在核中成型品是不完全的有核成型品。這里的不完全成型品，如上所定義的那樣，是具有低于3kg硬度的成型品或磨損度高于每100轉1％的成型品。在本發明的有核成型品中甚至可進一步降低核的成型性，以致制造出核的硬度低于2kg或磨損度高于每25轉1％的有核成型品。還可進一步降低核的成型性，以致制造出核的硬度低于1kg或磨損度高于每25轉5％的有核成型品。外層的成型能力是決定整個成型品成型性的關鍵，所以其硬度高于3kg且磨損度低于每100轉1％時，整個有核成型品的成型就沒有問題。
例如，在藥品和食品領域中，主要成分的成型性一般很差，在本發明的有核成型品中，可在核中加入更多的成型性差的主要成分，同時外層的大部分中加入了成型性好的賦形劑。即，可制備出一種核包含80％以上的主要成分和20％以下的賦形劑以及外層包含20％以下的主要成分和80％以上的賦形劑的有核成型品。
還可制作出一種有核成型品，其中，在所有的主要成分都被成型成核后，核中的賦形劑的量低于20％或低于10％，并且僅僅用成型性好的賦形劑制成外層。此外，還可制備出一種有核成型品，其中，成型品的核僅僅由成型性差的主要成分組成，或由主要成分和潤滑劑(包括能產生類似潤滑劑作用的賦形劑)組成，或由主要成分和防凝聚劑(包括能產生類似防凝聚劑作用的賦形劑)組成，或由主要成分、潤滑劑和防凝聚劑組成，即核部分僅由主要成分組成，不包含改善成型性的賦形劑的有核成型品。這樣，也可以改善活性成分的崩解性或溶解性。
由于本發明中的有核成型品是通過一體成型的方法制備的，不存在傳統的有核成型品所存在的核定位偏差的問題，所以可制備出很薄的外層，并且在不同的成型品間沒有參差不一。因此可制備出所有部分的厚度低于1mm或甚至低于0.9mm的外層，并且能大批量生產這種有核成型品。即當本發明的有核成型品是作為多個集合體被取走時，本發明的有核成型品的有用性更為明確，它們可表現為有核成型品集合體，其中所有部分的外層厚度低于1mm或甚至低于0.9mm。薄的外層有助于成型品的小型化。這里的外層是由中心沖和沖模間的間隙(外沖頂部的厚度)所決定的部分，被定義作為成型品側面上的外層部分，形成于與成型品徑向平面垂直的平面上(與加壓方向垂直的平面)(圖13，80)。即使在現有技術中成型品外層的垂直部分的厚度也可以通過所供給的粉狀顆粒的量來控制，因此本發明的優越性在于可通過外層的厚度來降低成型品的厚度。
在本說明書中集合體表示大規模制備的許多成型品。詳細地說，該集合體可包括例如多于100個成型品和在一些情況下多于1000或多于10000個成型品。
下面對本發明的有核成型品在藥品和食品領域中的應用進行詳細說明。
只要其易于把持和吞咽，對本發明的有核成型品的形狀并沒有嚴格限制，但是在醫藥產品領域優選圓形或橢圓形。
由于各成型品之間有差異，所以本發明的有核成型品的大小也不統一，只要其易于吞咽，例如在圓形片劑的情況下，其應具有低于13mm的直徑，一般具有4mm至13mm的直徑，優選5mm至11mm的直徑。但是，當制備咀嚼的成型品時，應當對其形狀和大小進行估計以確保其能放入到口腔內并易于咀嚼，例如在圓形片劑的情況下，其大小應為直徑低于25mm，一般直徑在4mm至25mm之間，并且優選6mm至16mm之間的直徑。
至于核部分的大小，為了防止整個成型品尺寸的增加，優選制備盡可能小的核，但是為了更順利地完成核的成型過程，優選不要制備得太小。最后，在圓形片的情況下，核的直徑應當在2mm至11mm之間，優選3mm至9mm的直徑。但是，當制備咀嚼成型品時，核的大小例如在圓形片的情況下應當具有低于23mm的直徑，其直徑一般在2mm至23mm之間，優選4mm至14mm的直徑。
核的形狀取決于中心沖的形狀，但是一般而言其與有核成型品的形狀一致。
壓縮覆蓋層的厚度與核的大小有關，應為低磨損度，并且具有維持成型品形狀的能力，通常在1mm至2.5mm之間，但是，在這種一體成型方法中，其可低于1mm，或甚至低于0.9mm。但是，當制備咀嚼成型品時，由于最好不要將其硬度增加至超過需要的程度，所以優選將壓縮覆蓋層制備得盡可能薄，但具有足夠的能使其具有低磨損度并能維持該成型品的形狀。
應該選擇能維持有核成型品形狀、并能被口服的成型材料作為壓縮覆蓋層的成型材料。沒有特殊限制，但最好使用兩種或多種成型性好的成型材料的組合物。下面的賦形劑和粘合劑是具有良好的壓縮成型性的成型材料結晶纖維素、乳糖、山梨醇、麥芽糖醇、粉狀氫化麥芽糖淀粉糖漿、磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣、硅酸鋁酸鎂、偏硅酸鋁酸鎂(上面的都是賦形劑，下面的是粘合劑)、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、α淀粉、羧乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、阿拉伯樹膠、支鏈淀粉(pullulan)等。其中，優選結晶纖維素和山梨醇。
在本發明的有核成型品的壓縮覆蓋層和核中，可使用常用于藥品技術中的不同類型的供給劑，如賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、防聚集劑等(合起來定義為“賦形劑等”)。這些供給劑可以一定的量被應用，該量在藥品制造技術領域的常用量范圍內。但不用于醫藥和食品的成型材料則有所不同。
賦形劑和粘合劑被認為是具有良好的壓縮成型性的成型材料。作為崩解劑，可以使用羧甲基纖維素鈣、交聯的羧甲基纖維素鈣(cross-carmellose calcium)、低取代度的羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等；作為潤滑劑和防聚集劑，可以使用硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、含水二氧化硅等。
對占本發明的有核成型品主要部分的藥物活性成型材料沒有特別的限定，只要它們能口服給藥，但下面的物質可作為強效的藥物中樞神經系統藥物、循環器官藥物、呼吸器官藥物、消化器官藥物、抗生素及化療藥物、代謝系統藥物、維生素、抗酸劑等。可使用這些藥物中的一種、兩種或更多種。這些活性成型材料大多具有很差的成型性，因而不能單獨成型。
對占本發明的有核成型品主要部分的功能型食品成型材料沒有特別的限定，只要它們能被口服使用。下面的成型材料可作為功能型食品成型材料影響身體狀況節律調節的成型材料、影響生物防御的成型材料、影響疾病預防的成型材料、影響疾病恢復的成型材料和影響老化抑制的成型材料。可使用這些活性食品成型材料中的一種、兩種或更多種。
對占本發明的有核成型品主要部分的一般食品成型材料沒有特別的限定，只要它們能被口服使用。作為相關的食品，可舉出糖果類和調味劑類。
這些藥物活性成型材料、功能性食品成型材料和一般的食品成型材料(所有這些被定義為“主要成分”)主要被包含于本發明的有核成型品的核中，如果需要的話，它們中的一部分也可以被供給到作為外層的壓縮覆蓋層中。這些核中的主要成分的配合量可以根據在藥品和功能性食品中所用的活性成型材料的有效劑量來決定。對于一般性食品成型材料而言也一樣，并沒有特殊的規定，但是配合量一般為核質量的30至100％，優選的量為核質量的60至100％。
此外，核和壓縮覆蓋層中的成型材料可以以其原樣被應用，但是，也可根據常規方法對前面的成型材料進行造粒，將該粉狀顆粒進行調整，然后應用。用粉狀顆粒與粘合劑將藥物活性成型材料、功能性食品成型材料和一般性食品成型材料覆蓋到惰性載體上。
下面是對本發明的產品在電子元件、農業化學、衛生產品等領域中的應用的簡單說明。
在這些情況下，與在藥品和食品領域中的情況不同，在藥品和食品領域中有核成型品的大小和形狀及核的大小和形狀應當使得該產品能被放入口腔內，對該有核成型品的大小和形狀及核的大小和形狀甚至于所使用的沖的形狀沒有特殊的限制，而在這些情況下，在進行制備時其大小和形狀應當與有核成型品的功能和目的相適應。在維持成型性的范圍內，壓縮覆蓋層的厚度也是同樣的情況。對核的成型材料也沒有任何特殊限制，可以使用適用于該有核成型品的功能和目的的任何材料。
下面，通過實施例對本發明的有核成型品進行詳細的說明。試驗例1[制備例1]向內徑為8.5mm、外徑為10.0mm的具有扁平的可加壓邊緣的雙重結構的沖的表面涂布少量的硬脂酸鎂(由太平化學產業社制造)，當下中心沖處在較低的位置上時，向位于下中心沖上方并被下外沖所環繞著的空間內供給15mg的結晶纖維素(由旭化成社制造AvicelPH-101)；然后使上中心沖和下中心沖相向移動并通過手動進行壓縮至表面變平的程度。接下來，當下中心沖位于較低的位置上時，向位于上述結晶纖維素的暫時成型物上方并被下外沖所環繞著的空間內加入300mg的抗壞血酸(由MercK Japan制造L-抗壞血酸晶體)；然后使上中心沖和下中心沖相向移動并通過手動進行壓縮以便于維持成型形狀。接下來，當底層位于較低的位置上時，向沖模中由結晶纖維素和抗壞血酸所制成的成型品的上面和周圍的空間內加入剩余的60mg結晶纖維素(由旭化成社制造Avicel PH-101)并使得抗壞血酸初步成型物被完全包圍在結晶纖維素中；然后用手動油壓機(由島津制作所制造SSP-10A)使上中心沖和下中心沖相向移動，并用約1.4噸的壓力壓片。該片劑的片劑重量為每片375mg，片厚為3.40mm，外層厚度為0.75mm。[比較制備例1]稱取375mg的抗壞血酸(同上)并將其填充到沖模中，然后用直徑10.0mm、具有扁平邊緣，上沖和下沖的表面涂有硬脂酸鎂(同上)的沖及旋轉壓片機(由煙鐵工所社制造HT-AP18SSII)，通過向沖施加約1.4噸的壓力來手動壓片。片劑重量為每片372mg，片厚為3.40mm。[比較制備例2]
用微型的V型混合器(由筒井理化學機器社制造)，使旋轉100轉，將150g的抗壞血酸(同上)和37.5g的結晶纖維素混合。稱取375mg的混合物并將其填充到沖模中，然后，用直徑10.0mm、具有扁平邊緣，上沖和下沖的表面涂有硬脂酸鎂(同上)的沖及旋轉壓片機(同上)，通過向沖施加約1.4噸的壓力來手動壓片。片劑重量為每片374mg，片厚為3.41mm。[磨損度評價1]參照日本藥典13，第二版修訂附錄中的“片劑磨損度測定方法”(與USP 24，General/information<1216>TABLET FRIABILITY相同)，使用帶有電機的圓筒(ELECTROLABEF1-W)對制備例中的片劑和比較制備例中的片劑的磨損度進行評價。用測定破壞強度的裝置(由富山化學社制造)測定片劑的硬度。結果如表1所示。


*在列中的數字表示磨損度。單位為百分比。
*“-”表示不能測定。
從表1中可以清楚的看出，當圓筒的累積旋轉數超過25時，比較制備例1的含抗壞血酸的片劑破裂并且無法測定其磨損度，這表明抗壞血酸是成型性極差的成分。可以推測制備例1的核部分的成型性也很差。在該片劑的硬度上也可以觀察到相同的趨勢。
雖然制備例1和比較制備例2包含同樣量的成型性極差的抗壞血酸，并且賦形劑成型材料的量和類型也相同，但是磨損度結果卻相差很大。雖然在制備例1中即使在圓筒轉500轉后磨損度仍幾乎看不出來，但比較制備例2中的片劑重量的8％都被磨損。從上述結果可以清楚的看出，當低磨損度和成型性差的成型材料成型時，如果成型品與制備例1中的相同，磨損度就可以得到顯著改善。試驗例2試驗例1所得的結果表明制備例1的片劑具有極佳的磨損度。對用于制造普通片劑(與比較制備例2中相同)的傳統方法中的抗壞血酸和結晶纖維素的配合比例進行了評價，其比例可使之獲得與制備例1中相同的磨損度而片劑重量不變。[比較制備例3]用微型的V型混合器(由筒井理化學機器社制造)，使其旋轉100轉，將131.5g的抗壞血酸(由MercK Japan制造L-抗壞血酸晶體)和56g的結晶纖維素(由旭化成社制造abisel PH-1)混合。稱取375mg的混合物，并將其填充到沖模中，然后用直徑為10.0mm、具有扁平邊緣，上沖和下沖的表面涂有硬脂酸鎂(由太平化學產業社制造)的沖及旋轉壓片機(由煙鐵工所社制造HT-AP 18SSII)，通過向沖施加約1.4噸的壓力來手動壓片。片劑重量為每片374mg。[比較制備例4]用微型的V型混合器(同前)，使其旋轉100轉，將112.5g的抗壞血酸(同上)和75mg的結晶纖維素(同上)混合。稱取375g的混合物，并將其填充到沖模中，然后用直徑為10.0mm、具有扁平邊緣，上沖和下沖的表面涂有硬脂酸鎂(同上)的沖及旋轉壓片機(同前)，通過向沖施加約1.4噸的壓力來手動壓片。片劑重量為每片375mg。[比較制備例5]100轉的速度用微型的V型混合器(同前)，使其旋轉100轉將93.7g的抗壞血酸(同上)和93.8g的結晶纖維素(同前)混合。稱取375g的混合物，并將其填充到沖模中，然后用直徑為10.0mm，具有扁平邊緣，上沖和下沖的表面帶有硬脂酸鎂(同上)的沖及旋轉壓片機(同前)，通過向沖施加約1.4噸的壓力來手動壓片。片劑重量為每片375mg。[磨損度評價2]用前面所述的磨損度評價1的方法對磨損度進行評價。結果如表2所示。


*在列中的數字表示磨損度。單位為百分比。
*在試驗類型下面的為抗壞血酸結晶纖維素的配合比例表2顯示在片劑重量相同時，為了得到與制備例1中相同的磨損度，用傳統的方法進行制造(比較制備例2至5)時成型性差的抗壞血酸和改善成型性的結晶纖維素的比例應當為50∶50。即與用傳統的方法制備的片對比，為了解決磨損度問題，必須降低片劑中抗壞血酸的量，而在用本發明的方法制備的片劑重量和磨損度都相同的片劑中(制備例1)，抗壞血酸的量可以是這種用傳統的方法制備的片劑中的抗壞血酸量的1.6倍。從這一結果可以清楚的看出當抗壞血酸的量相同時，本發明的壓縮包衣片可被制備得更小更輕。
從具有幾乎相同的磨損度的制備例1的片劑重量和比較制備例5的片劑重量間的比較可以清楚的看出，盡管本發明的片劑(制備例1)的硬度不比需要的增加得更多，但其具有極佳的磨損度，所以本發明的片劑十分適合于咀嚼。試驗例3制備例的結果表明比較制備例1的片劑的成型性差且磨損度高。為此，對用傳統方法制造的成型性差的壓縮包衣片的制備進行了正面和反面的評價(比較制備例6)。壓縮包衣片制造機(由煙鐵工所社制造HT-AP33-C)的核供料機構不能用于制備比較制備例1中的片劑(在將核的片供給到沖模中時存在問題)，所以將片劑的形狀改變為6.5mm直徑普通R并且使用與比較制備例6同樣的抗壞血酸。[比較制備例6]用小型的V型混合器(由筒井理化學機器社制造)，使其旋轉100轉，將748g的抗壞血酸(由MercK Japan制造L-抗壞血酸晶體)和2g的硬脂酸鎂(由太平化學產業社制造)混合。將該混合物用旋轉壓片機(由煙鐵工所社制造HT-AP 18SSII)用6.5mm直徑普通R的沖，在沖上施加約0.7噸的壓力進行壓縮并且隨后將其制備成片劑。所制備片劑的片劑重量為每片101mg，硬度為0.3kg。在操作過程中有一些片劑破碎，并且不能測定磨損度。在給料過程中擔心在沖模中和片劑的表面發生片劑的破碎和磨損，因此結論是用傳統方法不能制備壓縮包衣的片劑。[結論]
當壓縮包衣的片劑的成型性差時，在供料過程中存在片劑的破碎和磨損問題，所以不能用傳統的方法來制備壓縮包衣的片劑。試驗例4試驗例3顯示了當僅用抗壞血酸作為核的成分時，由于核的成型性不足，所以不能用傳統的制備片劑的裝置(由煙鐵工所社制造HT-AP33-C)來制備片劑。用牛磺酸作為壓縮包衣片劑的成分進行了相同的試驗。[制備例2]在內徑為8.5mm、外徑為10.0mm的具有扁平邊緣的雙重結構的沖的表面上涂布少量的硬脂酸鎂(由太平化學產業社制造)，當下中心沖位于較低的位置上時，在位于下中心沖上方的被下外沖所環繞著的空間內加入30mg結晶纖維素(由旭化成社制造abicell PH-101)；然后使上中心沖和下中心沖相向移動并手動壓縮使表面變平。然后，當下中心沖位于較低的位置上時，在位于被下外沖所環繞著的結晶纖維素的暫時成型物上的空間內加入300mg牛磺酸(由巖城制藥社制造牛磺酸“Iwaki”氨基乙基磺酸)；然后使上中心沖和下中心沖相向移動，以維持成型品的程度手動地完成初步壓縮。接下來，當下中心沖位于較低的位置上時，在位于結晶纖維素和牛磺酸的暫時成型物上方和周圍的空間內加入剩余的70mg結晶纖維素(同上)，使得牛磺酸的暫時成型物被完全包圍在結晶纖維素中；然后用手動油壓機(由島津制作所制造SSP-10A)使上中心沖和下中心沖相向移動，并用約1.4噸的壓力壓片。該片劑的片劑重量為每片393mg，片厚為3.92mm，外層厚度為0.75mm。[比較制備例7]稱取300mg的牛磺酸(同上)并將其填充到沖模內，用直徑8.5mm、具有扁平邊緣，并在上沖和下沖的表面涂有少量的硬脂酸鎂(同上)的沖和旋轉壓片機(由煙鐵工所社制造HT-AP18SSII)，通過手動向每個沖上施加約1.5噸的壓力來壓片。片劑重量為每片299mg，其厚度為3.78mm。[磨損度評價3]表3表明在圓筒的累積轉數達到25之前，比較制備例7的包含牛磺酸的片劑就被全部破壞，所以不能測定其磨損度，這意味著牛磺酸是成型性十分差的成分。證實了片劑的硬度也具有相同的趨勢。從這一結果可以清楚的看出在制備壓縮包衣片劑的傳統方法中核的成型性不好，因此不能提供僅由牛磺酸作組成的核。
與之相反，盡管核僅由成型性極差的牛磺酸所組成且與比較制備例7中的量相同，本發明制備例2的壓縮包衣片劑卻具有極佳的磨損度。


*在列中的數字是以百分比為單位的磨損度。
*“-”表示不能測定。
下面對作為本發明的有核成型品部分的帶有多個核的成型品進行說明。
本發明具有多個核的成型品是具有多個核及一個外層的成型品，且外層中的核是一體成型。其特征之一是在成型品的壓縮平面方向上垂直設置著多個核。這里的壓縮平面是假定的垂直于沖的加壓方向的承受壓力的平面。垂直于成型品的壓縮平面的方向與成型品的壓縮方向相同。
多個核指的是兩個核以上，通常是兩個至幾個核，可通過核成型步驟的簡單重復(外層和核的重復成型步驟)來增加核。存在于成型品中的核不僅可以相連，而且還可以用外層將其分離開，或者甚至可制備相同成型材料的多個核以及不同成型材料的多個核。因此，在藥品領域中，例如，可將具有副反應危險的兩種或多種類型的成型材料分別放置于不同的核中。
具有多個核的成型品的另一個特征是核的位置統一且分布于特定的位置。用傳統的方法也可以制備具有多個核的成型品，但是每一成型品的核的位置不同，所以不能大量生產核分布于特定位置上的具有多個核的成型品。因此，當將其制備成集合體時，具有多個核的成型品的用處就變得更加清楚，可使用表現為以核的統一和特定位置為特征的具有多個核的成型品的集合體。
因此，在本發明具有多個核的成型品中，該多個核分布于確定的位置，該外層可被制備的盡可能的薄，因此可使該成型品進一步小型化。
可將前面對本發明的有核成型品的解釋不加改變的用于本發明帶有多個核的成型品的解釋。
下面將更詳細地解釋作為本發明的有核成型品部分的包含微囊和包衣顆粒的成型品。在本說明書中的微囊和包衣的顆粒一般被稱為顆粒群并且定義為微囊型顆粒，原因是其低成型性、高脆度或被破壞而喪失了其特性、特征和功能。即微囊型顆粒包括各種包衣顆粒如微囊、無縫膠囊和微型軟膠囊、微球、以及高分子包衣的顆粒、蠟包衣的顆粒、糖包衣的顆粒等等。在壓片的高壓力過程中可能喪失其活性的顆粒和能被制成單一功能單位的顆粒也屬于微囊型顆粒，如包含醋酸成分的顆粒等也是微囊型顆粒。各種類型的包衣顆粒是在顆粒外面帶有包衣的顆粒、在顆粒粒子中有一個核的顆粒、在顆粒粒子中有一個核且在該顆粒上有包衣的顆粒以及其目的是為了改善其控制釋放能力、脂溶性、易溶性、耐熱性、耐光性和穩定性及苦味的顆粒。
被用于該領域的微囊型顆粒通常具有低于3mm的粒徑，優選低于2mm，并且更優選低于1mm。但是，如果它們是能作為功能單位的顆粒，則其直徑不受任何限制。
本發明的有核成型品的結構特征在于包含微囊型顆粒的核部分和覆蓋該核的壓縮覆蓋外層。這里的微囊型顆粒是多數聚集態的形式。優選外層不包含微囊型顆粒，而主要是成型性極佳的成型材料，這也就是說優選微囊型顆粒的全部量都應被包含在核內。外層可包含少量的微囊型顆粒，但是從含量均勻度的角度來看優選的是不包含。
本發明成功地制造了包含微囊型顆粒的成型品，其中成型性差的微囊型顆粒被不均勻地分布在核部分中，外層由成型性極佳的成型材料所組成，其中在成型品中含有大量的微囊型顆粒，由于在核的微囊型顆粒之間插入了成型性極佳的成型材料，從而基本上成功地改善了該成型品的成型性和磨損度。本發明還易于獲得成型品的磨損度，用日本藥典13，第二版修訂附錄中的參考信息“片劑磨損度測定方法”(與USP 24，General/information<1216>TABLET FRIABILITY相同)中所描述的方法，其磨損度低于1％。通過盡可能的降低賦形劑的給料量確保了成型品的小型化。此外，由于本發明的有核成型品的包含微囊型顆粒的核分布于特定的位置，沒有偏差，所以外層可以被制備得非常薄，這也有助于成型品的小型化。
詳細的說，在本發明包含微囊型顆粒的有核成型品中，成型性主要取決于外層的成型材料，所以在外層中主要使用成型性極佳的成型材料。此外，通過在核的微囊型顆粒中插入成型性極佳的成型材料，即通過在核中單獨地加入成型性極佳的成型材料可確保核的成型性。為了確保核的成型性，在防止成型品尺寸增加的同時，核中成型性極佳的成型材料優選的加入量應為核中微囊型顆粒質量的10至120％。結果，甚至可用低壓縮力制備成型性和磨損度極佳的成型品，不需為了確保成型性而進行微囊型顆粒的造粒。因此，其可避免如由于在造粒和壓片過程中的外層壓力而引起的微囊型顆粒或顆粒本身的損壞。
在本發明中所用的成型性極佳的成型品不受任何限制，但是優選的如果它們是在壓片期間用低壓縮力就能得到足夠成型性的成型材料，則這些成型材料可被單獨使用或結合使用，這類成型性極佳的成型材料與上面所描述的相同。
此外，在本發明包含微囊型顆粒的有核成型品中，不能使用傳統的向沖模中加入混合的賦形劑和微囊型顆粒的方法，取代其的是可分別向沖模中加入微囊型顆粒和成型性極佳的成型材料如賦形劑的方法。因此，其可避免如微囊型顆粒和賦形劑的偏析問題。因此，本發明包含微囊型顆粒的有核成型品是成型品中的微囊型顆粒分布極為均勻的有核成型品，能被說成是包含微囊型顆粒的有核成型品的集合體，其特征為核中的微囊型顆粒的含量均一。這里的含量均一表示的是與第13次修訂的日本藥典中的一般測試方法中含量均一的實驗方法相符合的含量。
對本發明包含微囊型顆粒的有核成型品的大小和形狀并沒有任何特別限制，只要它們能用沖進行制造即可，可以根據前面對有核成型品的說明進行制造并與其應用相符。對于核的大小和形狀而言也一樣，但是為了確保核的成型性，優選的不將核的尺寸制備得相對于整個成型品而言顯得過大，即，不要使外層變得過薄。為了維持成型性，外層的厚度應在1mm以上。
下面通過實施例對用微囊作為微囊型顆粒進行詳細的說明。片劑的物理性質、微囊的數量以及片劑色差的測定方法如下所述。[測定磨損度(％)的方法]制備例和比較制備例進行的片劑磨損性評價是參考日本藥典13，第二版修訂附錄中的“片劑磨損度測定方法”(與USP 24，General/information<1216>TABLET FRIABILITY相同)，用帶有電機的圓筒(ELECTROLABEF1-W)進行的。將圓筒的轉速設定在每分鐘24至26轉，測定一定累積轉數前后的片劑重量，在開始試驗前的片劑重量基礎上計算出的片劑重量下降的百分比被稱為磨損度。[測定微囊含量(％)的方法]微囊的含量是通過測定微囊的重量而計算出來的。首先，精確測定片劑或混合物，然后用乙醇將該片劑或混合物用48目篩進行篩分，僅將微囊分離出來。然后將分離出來的微囊干燥并進行精確測定，用該微囊的重量除以前面所測定的片劑或混合物的總重量，計算出微囊含量的百分比。[片劑的色差(ΔE)]片劑的表面和背面的色差是用色差儀(由MINOLTA制造CM3500d)測定的。這種測定色差的方法是計算樣品間的由ΔL*、Δa*、Δb*所定義的差異，其中的符號代表的是在表色系L*a*b*中的坐標L*、a*、b*間的差異。結果為色差(ΔE*ab)。下文中的(ΔE*ab)將被略記為(ΔE)。[在壓片過程中微囊有無破壞的評價]判斷微囊是否被破壞的檢驗是通過下面的方法進行的使含有含維生素E(生育酚)的微囊成型，成型后維生素E立即滲出，目視觀察片劑表面是否著色。試驗例5用片劑的磨損度作為指標，參照下面的制備例對片劑的成型性進行評價本發明的制備例1M，其中微囊被夾在層形式的賦形劑間的壓縮包衣片劑；比較制備例1M，通過微囊和賦形劑的物理混合而制備的片劑；比較制備例2，其中微囊被夾在層形式的賦形劑之間；比較制備例3，其中片劑被制備成微囊不被夾在層形式的賦形劑之間的有核成型品。[制備例1M]向內徑為6.0mm、外徑為8.0mm的具有扁平邊緣的雙重結構的沖的表面涂布少量的硬脂酸鎂(由太平化學產業社制造)，當下中心沖處在較低的位置上時，向位于下中心沖上方并被下外沖所環繞著的空間內供給30mg的乳糖和結晶纖維素的造粒產品(由MEGGLE制造Cellactose80)；然后使上中心沖和下中心沖相向移動并通過手動進行壓縮至表面變平的程度。然后，當下中心沖位于較低的位置上時，向位于乳糖和結晶纖維素的暫時成型物上方并被下外沖所環繞著的空間內加入30mg微囊(由理研維生素社制造維生素E和C的小球)；然后使上中心沖和下中心沖相向移動并通過手動進行壓縮至表面變平的程度。接下來，向關面成型的乳糖和微囊的暫時成型物上方、并被下外沖包圍的空間內加入50mg乳糖和結晶纖維素的造粒產品；然后使上中心沖和下中心沖相向移動并以手動方式進行暫時壓縮至表面變平的程度。接下來，向前一步所制得的暫時成型物上方的空間中加入剩余的30mg微囊；然后使上中心沖和下中心沖相向移動，在隨后的暫時成型步驟中使其獲得維持一定成型性的程度，以確保其順利轉移。最后，當下沖位于較低的位置上時，在前一步驟所制備的暫時成型物的上方和周圍的空間內加入剩余的60mg乳糖和結晶纖維素的造粒產品(由MEGGLE制造Cellactose80)，使得由乳糖和結晶纖維素及微囊所組成的暫時成型物被完全包圍在乳糖和結晶纖維素的造粒產品中，用手動油壓機(由井內盛榮堂制造3噸高壓起重器)，在每單位面積的片劑上施加7.9kg/mm2(約每個沖上400kg)的壓力進行壓片。片劑的重量為每片197.1mg，片厚為3.54mm。維生素E沒有滲出到片劑的表面上，所以證實了微囊的結構沒有被破壞。[比較制備例1M]稱取60mg的微囊(同上)和140mg的乳糖和結晶纖維素的造粒產品(同上)，在一個帶緊固件的小袋中進行手動混合后將其全部填充到沖模中。用直徑8.0mm、具有扁平邊緣，上沖和下沖的表面涂有少量硬脂酸鎂(同上)的沖及手動油壓機(同上)，在每單位面積的片劑上施加7.9kg/mm2(約每個沖上400kg)的壓力來壓片。片劑重量為每片194.6mg，片厚為3.52mm。維生素E沒有滲出到片的表面上，所以證實了微囊的結構沒有被破壞。[比較制備例2M]用外徑8.0mm、具有的扁平邊緣，上沖和下沖的表面涂有少量硬脂酸鎂(同前)的具有雙重結構的沖，當下沖位于較低的位置上時，供給50mg的乳糖和結晶纖維素的造粒產品(同前)；然后使上沖和下沖相向移動，手動完成初步壓縮至表面變平的程度。接下來，當下沖位于較低的位置上時，在位于沖模中的乳糖和結晶纖維素暫時成型物上方的空間內加入30mg的微囊(同上)；然后使上沖和下沖相向移動，手動完成初步壓縮以使得該表面變得扁平。接下來，在位于由乳糖和纖維素及微囊所組成的暫時成型物上方的空間內加入40mg的乳糖和結晶纖維素的造粒產品；然后使上沖和下沖相向移動，手動完成壓縮以使得該表面變得扁平。此外，在位于前一步所制得的成型物上方的空間內加入剩余的30mg微囊，然后使上沖和下沖相向移動，手動完成壓縮以使得該表面變得扁平。最后，在位于沖模內的暫時成型物上方的空間內加入剩余的50mg的乳糖和結晶纖維素，用手動油壓機(同前)壓片，在每單位面積的片劑上施加7.9kg/mm2(約每個沖上400kg)的壓力來壓片。片劑重量為每片195.4mg，片厚為3.51mm。當將片劑從沖模中取出時，在片劑的表面(圓周面)上的微囊層有大裂縫，在用手將其取出時或取出之后，層坍塌。[比較制備例3M]
用內徑6.0mm、外徑8.0mm，具有扁平邊緣，上沖和下沖的表面涂有少量硬脂酸鎂(同前)的具有雙重結構的沖，當下中心沖位于較低的位置上時，將55mg的乳糖和結晶纖維素的造粒產品(同前)供給到位于下中心沖上方并被下外沖所環繞著的空間中；然后使上中心沖和下中心沖相向移動，手動完成初步壓縮以使得該表面變得扁平。接下來，當下中心沖位于較低的位置上時，在位于乳糖和結晶纖維素的暫時成型物上方的被下外沖所環繞著的空間內加入60mg的微囊(同上)；然后使上中心沖和下中心沖相向移動，在下面的暫時成型步驟中使其獲得維持一定成型性的程度，以確保其順利轉移。接下來，當下沖位于較低的位置上時，在沖模中位于前一步所制成的暫時成型物的上方和周圍的空間內加入剩余的85mg的乳糖和結晶纖維素的造粒產品(同上)，使得該乳糖和結晶纖維素及微囊的成型物被完全包圍在乳糖和結晶纖維素的造粒產品中，使上沖和下沖相向移動，用手動油壓機(同前)壓片，在每單位面積的片劑上施加7.9kg/mm2(約每個沖上400kg)的壓力來壓片。片劑重量為每片198.8mg，片厚為3.56mm。當將片劑從沖模中取出時，在片劑表面(圓周面)上的微囊層有大裂縫，在用手將其取出時或取出之后，該層坍塌。此外，在片劑表面的部分區域中有少量的微囊。[磨損度的評價]磨損度試驗的結果如表4所示。盡管制備例1M、比較制備例1M、比較制備例2M和比較制備例3M包含同量的成型性極差的成型材料，并且所用賦形劑的的量和種類以及所用壓力都相同，但是，其磨損度卻相差極大。與即使在圓筒旋轉100轉后仍然沒有磨損性的制備例1相比，在比較制備例1M中大約有片劑重量10％的片劑被磨損。此外，在比較制備例2M和3M中，在片劑制造出來之后層立即發生毀壞，不能測定出所制備的成型品的磨損度。


*在列中的數字(％)表示磨損度。
*“-”表示不能測定。
在比較制備例1M中磨損度增加的主要原因是片劑表面上微囊的剝落，在比較制備例2M中層坍塌的原因是不具備成型性的微囊分布到了成型品的外周部分上，該部分變得很脆，所以整個成型品的成型性下降。其次，在比較制備例3M中的層坍塌的原因是僅僅由外層不能支持大量不具備成型性的微囊。這些結果表明，成型有大量成型性差的微囊時，如果該有核成型品與制備實施例1M中的相似，則磨損度可被顯著改善。試驗例6試驗例5的結果表明，制備例1M的片劑具有極佳的磨損度。下面，通過制備普通片劑的常規方法制備包含大量微囊的片劑，并對片劑中微囊含量的均一性和其外觀進行評價。[比較制備例4M]用小型的V型混合器(由筒井理化學機器社制造)，使其旋轉100轉，將150g的微囊(同上)和345g的乳糖和結晶纖維素的造粒產品(同上)混合。然后向該混合物中加入5g的硬脂酸鎂，再轉50轉進行混合。然后，從下層1個位置、中間層2個位置、上層3個位置對小型V型混合器的混合物進行取樣，并將其用作測定微囊含量的樣品。
用6.0mm普通R直徑的沖和旋轉式壓片機(由菊水制作所制造VIRGO518SSII AZ)，向每單位面積的片劑上施加10.6kg/mm2的壓力(約每個沖300kg)，將混合物樣品制備成片劑。這些片劑被用作比較制備例4M的樣品。在壓片過程開始(0分鐘)、10分鐘、20分鐘、30分鐘和壓片過程結束(40分鐘)時收集這些樣品，大約制備了100片片劑樣品。片劑的平均重量約為78mg，厚度約為3.8mm。在所有的樣品中維生素E都沒有滲出到片劑表面，證明微囊沒有破裂。[含量均一性的評價]根據本發明測定微囊含量的方法進行的含量均一性的評價結果如表5所示。表5清楚的表明，當連續用傳統的方法制備包含大量微囊的片劑時，片劑中微囊的含量變化很大。即比較制備例4M的片劑中微囊的含量在壓片的初始階段下降，在相同過程的結束階段上升。可推斷這種含量上的改變遵循如下的模式賦形劑中的微囊由于壓片裝置的振動和旋轉而在上部分離，這也是為什么在壓片過程的初始階段賦形劑的量大，但是隨著時間的推移，下部中的賦形劑消失，存在于上部的微囊被填充到沖模中的原因，也是為什么微囊含量增加的原因。此外，微囊含量的改變還與壓片過程中壓力的改變有關，很顯然，完成連續穩定的壓片過程是十分困難的。


*在一片中微囊含量的理論值為30％。
*混合物樣品數n＝6，片劑樣品數n＝3，±表示標準偏差。
在用于測定微囊含量的混合物中，與成型材料的理論量(30％)相比，不同位置間樣品的含量在24.6到34.8之間變化，微囊含量的不均勻性已經變得十分明顯。證明即使改變混合時間，也不能改善不均勻性(該數據未表示出)。
另一方面，在本發明中，在制造類似于制備例1M中的成型品時，不能使用傳統的混合賦形劑和微囊然后將其供給到沖模中的方法，而代之以新的將微囊和賦形劑分別給料到沖模中的方法，這也是為什么不發生如微囊和賦形劑的偏析問題的原因。即含量均一性符合第13次修訂版的日本藥典中用于測定含量均一性的一般試驗法。
從上面給出的結果可以清楚的看出，在用傳統的物理混合法制備的片劑中，微囊的含量不均一，不能確保含量均一性。[片劑兩面存在/不存在色差的評價]用上述方法所測得的片劑兩面的色差結果如表6所示。


*片劑樣品數n＝3，±表示標準偏差。
該結果表明，當用傳統的方法連續制備包含大量微囊的片劑時，在片劑的兩面，換句話說在片劑的表面出現大量的微囊。一般而言，當色差值超過“3”時，色差就清晰可見，但是顯然在壓片過程結束時兩側的區別才顯現出來(色差大于3)，這與前面所描述的含量改變有關。這種兩側的區別不僅產生了片劑的外觀問題，而且還表明不具備成型性的微囊集中在片劑的表面，從而產生了微囊磨損的新問題。
另一方面，在本發明的成型品，如制備例1M所示的成型品中，由于如果使用本發明的方法時微囊不會出現在外沖，所以可以成功地避免現有技術中常常出現的如微囊從片劑剝離或片劑兩側出現微囊的問題。
至此，對本發明制造有核成型品的方法、其應用所必須的裝置以及作為其產品的有核成型品都進行了詳細解釋，但是本發明的技術范圍并不僅限于上面的實施形式。
本發明的效用可被概括如下與將預先制備好的成型物作為核相比，由于能確保由成型材料一次性制備有核成型品，所以本發明不僅具有高產率，而且能夠避免與核有關的麻煩以及可用其制備不均勻度極低的成型品和以高精度制備高質量的產品。
此外，在本發明中可制造有核成型品，其中的核是由不能用傳統方法成型的成型材料組成的，還可用作醫藥產品領域中用于掩蓋苦味、改善外觀及控制溶出的薄膜包衣的替代方法。
權利要求
1.一種制備有核成型品的方法，該方法通過使用壓縮成型手段而實施，該壓縮成型手段包括排列于沖模的垂直方向上的上沖和下沖，至少上沖具有由上中心沖和環繞在該中心沖外周的外沖所組成的雙重結構，該中心沖和外沖都能滑動并能完成壓縮操作。
2.如權利要求1所述的制備有核成型品的方法，其中該方法通過使用壓縮成型手段實施，其中所說的壓縮成型手段包括上沖和下沖，下沖也具有由上中心沖和環繞在該中心沖外周的外沖所組成的雙重結構，該中心沖和外沖都能滑動并能完成壓縮操作。
3.如權利要求1所述的制備有核成型品的方法，該方法包括分別供給核成型材料和外層成型材料的給料步驟；核成型材料和/或外層成型材料壓縮成型的壓縮成型步驟；和整個有核成型品壓縮成型的壓縮成型步驟。
4.如權利要求2所述的制備有核成型品的方法，該方法包括分別供給核成型材料和外層成型材料的給料步驟；核成型材料和/或外層成型材料的壓縮成型的壓縮成型步驟；和整個有核成型品壓縮成型的壓縮成型步驟。
5.如權利要求4所述的制備有核成型品的方法，該方法包括將外層成型材料供給到位于下中心沖上方的被下外沖所環繞的空間內的外層給料步驟1；將核成型材料供給到位于上一個步驟所供給的外層成型材料上方的被下外沖所環繞的空間內的核給料步驟；將前面步驟所供給的外層成型材料和核成型材料壓縮成型的外層和核成型步驟；將外層成型材料供給到沖模中前面步驟所形成的的外層和核成型物上方和周圍的空間內的外層給料步驟2；和外層和核成型物以及外層成型材料壓縮成型的總體成型步驟。
6.如權利要求5所述的制造有核成型品的方法，其中在外層給料步驟1后實施外層成型材料壓縮成型的外層成型步驟。
7.如權利要求5所述的制造有核成型品的方法，其中該有核成型品包含多個核，并且其中該方法進一步包括在供給核成型材料的核給料步驟之后的外層/核重復給料步驟，該外層/核重復給料的步驟包括重復進行一次以上的核或外層給料步驟，該核或外層給料步驟包括將核成型材料或外層成型材料供給到位于前一步所供給的成型材料上方的被下外沖所環繞的空間內。
8.如權利要求7所述的制造有核成型品的方法，其中在每次分別進行成型材料給料時都進行壓縮成型步驟。
9.如權利要求7所述的制造有核成型品的方法，其中該核包含作為核成型材料的微囊顆粒，并且其中該外層/核重復給料步驟包括供給外層成型材料的步驟和其后所進行的供給作為核成型材料的微囊顆粒的步驟。
10.如權利要求6所述的制造有核成型品的方法，該方法包括以所提及的順序進行步驟(a)、(b)和(c)(a)外層成型步驟，包括當下中心沖處在較低的位置上時，將外層成型材料供給到位于下中心沖上方的被下外沖所環繞著的用于外層的空間中；如果需要的話，清除掉沖模外多余的外層成型材料；和隨后使上中心沖和下中心沖相向移動并進行壓縮使外層成型；(b)外層/核成型步驟，包括當下中心沖處在較低的位置上時，將核的成型材料供給到位于外層成型物上方被下外沖所環繞著的用于核的空間內；如果需要的話，清除掉沖模外多余的核成型材料；和隨后使上中心沖和下中心沖相向移動并進行壓縮使外層和核成型；和(c)整體成型步驟，包括當下中心沖處在較低的位置上時，將外層成型材料供給到沖模中的位于外層和核成型物上方和周圍的用于外層的空間內，使得核成型物完全被外層的成型材料和外層成型物所包圍；如果需要的話，清除掉沖模外多余的外層成型材料；和隨后使上沖和下沖相向移動并進行壓縮使整個外層和核成型。
11.如權利要求8所述的制造帶有多個核的成型品的方法，該方法包括以所提及的順序進行步驟(a)(b)和(c)以及(d)，其中(a)(b)和(c)重復進行一次以上(a)外層成型步驟，包括當下中心沖處在較低的位置上時，將外層成型材料供給到位于下中心沖上方的被下外沖所環繞著的用于外層的空間中；如果需要的話，清除掉沖模外多余的外層成型材料；和隨后使上中心沖和下中心沖相向移動并進行壓縮使外層成型；(b)外層/核成型步驟，包括當下中心沖處在較低的位置上時，將核的成型材料供給到位于外層成型物上方被下外沖所環繞著的用于核的空間內；如果需要的話，清除掉沖模外多余的核成型材料；和隨后使上中心沖和下中心沖相向移動并進行壓縮使外層和核成型；和(c)外層/核重復成型步驟，包括當下中心沖處在較低的位置上時，將外層成型材料或核成型材料供給到位于外層和核成型物上方的被下外沖所環繞著的空間內；如果需要的話，清除掉沖模外多余的成型材料；和隨后使上沖和下沖相向移動使外層和核成型；和(d)整體成型步驟，包括當下中心沖保持在較低的位置上時，將外層成型材料供給到沖模中的位于外層和核成型物上方和周圍的用于外層的空間內，使得核成型物完全被外層的成型材料和外層成型物所包圍；如果需要的話，清除掉沖模外多余的外層成型材料；和隨后使上沖和下沖相向移動并進行壓縮使整個成型品成型。
12.如權利要求10或11所述的制備有核成型品的方法，其中除最后供給的外層成型材料外，除去殘留在下外沖上的成型材料殘余物的步驟是在成型材料給料之后或將其壓縮成型期間或將其壓縮成型之后進行的。
13.一種制造有核成型品的裝置，該裝置是具有旋轉臺的旋轉式壓塑機的形式，該旋轉臺上配有一個具有沖孔的沖模，該裝置具有能保持在沖模垂直方向上垂直滑動的上沖和下沖，上沖和下沖能相向移動并以頂端插入沖模內的狀態相互擠壓，從而對填充在沖模內的成型材料進行壓縮操作，其中至少上沖具有由中心沖和環繞在中心沖外周的外沖所組成的雙重結構，該中心沖和外沖都能滑動并進行壓縮操作從而形成一種雙重沖，和其中該裝置包含移動該雙重沖的中心沖和外沖的手段，和確保中心沖和外沖的壓縮操作的手段，以及其中該旋轉臺上包括分別供給核成型材料和外層成型材料的給料部位，核成型材料和/或外層成型材料的壓縮成型部位，以及整個有核成型品的壓縮成型部位。
14.一種如權利要求13所述的制備有核成型品的裝置，其中所說的下沖也具有由中心沖和環繞在中心沖外周的外沖所組成的雙重結構，該中心沖和外沖都能滑動并進行壓縮操作從而形成一種雙重沖，和其中該裝置包含移動該雙重沖的中心沖和外沖的手段，和確保中心沖和外沖的壓縮操作的手段。
15.如權利要求14所述的制備有核成型品的裝置，其中該裝置進一步包含在使用尤其是粉狀顆粒作為成型材料時除去殘留在下外沖或成型品上的粉狀顆粒殘余物的裝置。
16.如權利要求14所述的制備有核成型品的裝置，其中該裝置包含向被下外沖所環繞著的空間內供給第一成型材料的部位；在第一成型材料給料部位之后的用上中心沖和下中心沖將第一成型材料壓縮成型的部位；向被下外沖所環繞著的空間內加入第二成型材料的部位；在第二成型材料給料部位之后的用上中心沖和下中心沖將第二成型材料壓縮成型的部位；向沖模內的空間內加入最后成型材料的部位；在最后成型材料給料部位之后的用上部和下中心沖以及上部和下外沖將整個成型品壓縮成型的部位。
17.如權利要求14所述的制備有核成型品的裝置，該裝置的構造能以所提及的順序完成如下的一系列操作(a)包括當下中心沖處于較低的位置上時，將第一成型材料供給到位于下中心沖上方的被下外沖所環繞著的空間內；如果需要的話，清除掉沖模外多余的第一成型材料殘余物；和隨后使上中心沖和下中心沖相向移動并進行壓縮使第一成型材料成型的步驟；(b)包括當下中心沖處于較低的位置上時，將第二成型材料供給到位于第一成型材料上方被下外沖所環繞著的空間內；如果需要的話，清除掉沖模外多余的第二成型材料的殘余物；和隨后使上中心沖和下中心沖相向移動并進行壓縮使第一成型材料和第二成型材料成型的步驟；和(c)包括當下中心沖處于較低的位置上時，將最后的成型材料供給到沖模中的位于所存在的成型物上方和周圍的空間內，使得第二成型材料成型物完全被第一和最后的成型材料或其成型物所包圍；如果需要的話，清除掉沖模外多余的最后成型材料的殘余物；和隨后使上沖和下沖相向移動并進行壓縮使整個成型品成型的步驟。
18.一種具有核和環繞在該核周圍的外層的有核成型品，其中的核和外層是被一體成型的。
19.一種具有核和環繞在該核周圍的外層的有核成型品，該核由不完全成型品所組成。
20.如權利要求19所述的藥品或食品形式的有核成型品，其中所說的核僅由主要成分所組成，或由主要成分加上潤滑劑或防聚集劑或由潤滑劑和防聚集劑所組成。
21.一種有核成型品的集合體，各個有核成型品都具有一個核和環繞在該核周圍的外層，外層所有部分的厚度為1mm或更低。
22.如權利要求18所述的有核成型品，其中該有核成型品包含垂直排列于成型品的加壓平面上的多個核。
23.一種具有多個核的成型品的集合體，各具有多個核的成型品都具有一個外層和包含在該外層中的多個核，該多個核分布在特定的位置上。
24.一種具有包含大量微囊顆粒的核和覆蓋在該核外面的不包含微囊顆粒的外層的有核成型品，其中在微囊顆粒間插入成型性極佳的成分。
25.如權利要求24所述的有核成型品集合體，其中各個成型品都具有均一的微囊顆粒含量。
全文摘要
本發明的主題是用成型材料如粉狀顆粒高效地一次性制備有核成型品。為此，發明了一種制備有核成型品的方法，該方法使用壓縮成型手段，該壓縮成型手段包含一個沖模，和上沖及下沖，其中至少上沖具有由中心沖和環繞在中心沖外周的外沖所組成的雙重結構，該中心沖和外沖都能滑動并能完成壓縮操作，優選上沖和下沖都具有這種雙重結構。這種方法包括分別加入核成型材料和外層成型材料的步驟，核成型材料和/或外層成型材料的壓縮成型步驟，以及整個有核成型品的壓縮成型步驟。本發明還提供了一種用于完成該方法的旋轉式壓塑機。本發明還提供了用上述制造方法所制備的各種特性的有核成型品。該核可包含是不完全成型物的大量微囊或包含多個核。
文檔編號B30B11/02GK1437531SQ01811509
公開日2003年8月20日 申請日期2001年6月20日 優先權日2000年6月20日
發明者近藤芳哉, 渡邊幸直, 尾關有一 申請人:株式會社三和化學研究所