制備單-n-烷基化的多氮雜大環的方法

專利名稱：制備單-n-烷基化的多氮雜大環的方法
技術領域：
本發明涉及制備單-N-烷基化的多氮雜大環的方法。
T.A.Kaden在Top.Curr.Chem.121，157-75(1984)表明采用親電子試劑和多氮雜大環來生產單-N-功能的多氮雜大環的簡單烷基化的技術，結果所產生的單、雙和三烷基化產物的混合物很難進行分離和提純。為了克服此問題，M.Studer等人在Helv.Chim.Acta.69，2081-86(1986)和E.Kimura等人在J.Chem.Soc.Chem.Commun，1158-59(1986)采用大量過量的大環，如5-10當量于親電子試劑的量。此外M.Studer等人在上述文章上表明采用輔料與大量過量的大環來制備單-N-烷基化產物的方法。這些方法都存在著要從大量過量的起始物料和無機鹽來提純所期望的單-N-烷基化產物是一個嚴重的問題。還有，采用大量過量的昂貴試劑也是使人卻步的。
由F.Wagner等人在無機化學15，408(1976)所進行的其他單-N-烷基化的嘗試，包括選用多氮雜大環的過渡金屬絡合物的脫質子化和用強輔料如用二碘甲烷的烷基化作用。進一步合成此化合物，但要除去金屬和提純卻是十分麻煩的。
另外在合成路線上，單-N-功能的多氮雜大環，包括長度、保護、功能作用、除去保護方法，這些都是各有特殊要求并不是一般的方法。例如，參閱P.S.Pallavincini等人在美國化學會志109，5139-44(1987)和EP-0232751(1984)的發表內容。
鑒于現有技術關于烷基化技術的極限性。希望采用直接烷基化而不依靠采用過量的大環和輔料，同時也未能有選擇地來制備所期望的單-N-烷基化產物。
使人驚奇的是，本發明提供一種有選擇地來制備單-N-烷基化產物而無需采用大量過量的大環和輔料。本發明是直接制備單-N-烷基化多氮雜大環的新方法，它包括親電子試劑與1到5當量的多氮雜大環在無促進質子轉移的溶劑中進行反應。此方法對于所期望的單-N-烷基化產物比雙、三、四或更高的N-烷基化產物有較大的選擇性。
本發明涉及適宜的親電子試劑(E)和沒有輔料的多氮雜大環(M)在一種相對非極性，最好是相對的非質子傳透溶劑中進行反應。E對M的比率約1當量的E對5當量的M，較好是1當量的E對約3當量的M，更好是1當量的E對2當量的M，最好是1當量的E對1當量的M。
本發明的方法是一種十分普通的方法，能與不同的多氮雜大環和親電子試劑有選擇地制備單-N-烷基化產物。稍為過量的多氮雜大環是可取的以保證親電子試劑轉化完全，總之，當采用有大量過量的多氮雜大環時，唯一不同的是在離析的產率上的不同。
在本發明中采用的多氮雜大環必須至少含有二個氮原子，總之，此多氮雜大環也可含有其他雜原子如氧原子(多氧雜氮雜大環)或硫原子(多硫雜氮雜大環)，在多氮雜大環中也包括任何對稱的環，如多氮雜大環、氮雜氧雜大環，或雙環多氮雜大環(即橋部份或稠環，但單-N-烷基化反應只發生在飽和環的氮原子上)，它能產生仲胺的能力?？扇〉氖谴酥侔范际腔瘜W等價的。大環最好是具有一個對稱面和雜原子的總數(O.S.N)應是整數。最后大環也含有亞甲基部份、(-CH2-)n，其中n是2-4，是作為雜原子間的間隔物。術語“多氮雜大環”是指那些具有雜環的，如1，4-二氮雜環己烷、1，3，7-三氮雜環壬烷、1，4，7，10-四氮雜環十二烷、1，4，8，11-四氮雜環十四烷、1，4，7，10，13-五氮雜環十五烷、1，4，7，10，13，16-六氮雜環十八烷、1，7，13-三氮雜-4，10，16-三氧雜環十八烷、1，7-二氮雜-4，11-二硫雜環十二烷和類似物。
在本方法中所采用的親電子試劑(RX)是一種能從多氮雜大環中的一個氮原子中接受電子對的力。從親電子試劑和多氮雜大環之間的反應產生共價鍵和具有選擇地產生單-N-烷基化產物。式中RX的R是一個產生所期望的單-N-烷基產物的部份，特別是任何烷基、烷芳基或烷基雜芳基功能團。R的一些例子是C1-C4烷基、氰基、吡啶基、CO2R1或CON(R1)2，式中R1是H、C1-C4烷基、C1-C4烷芳基，其中芳基部份可以是具有碳、硫、氮或氧原子的5或6環。X是任何離析基團。此離析基團在本領域中是已知的，例如氯基、溴基、碘基、醋酸酯、三氟醋酸酯、三氟酯(Triflate)、甲磺酰基酯、重氮基、對溴苯磺酸酯和其它類似的已知基團。一些適宜的親電子試劑是，例如d，l-2-溴-4-N-鄰苯二酰胺丁酸異丙酯、d，l-2-溴-4-(4-硝基苯基)丁酸異丙酯、d，l-2-溴-4-(4-硝基苯基)丁酸甲酯、4-硝基肉桂酰溴、4-硝基苯基乙基溴、4-硝基芐基溴、芐基溴和其他類似已知基團。
試劑的濃度對于本發明方法是沒有嚴格限制，但從經濟觀點和合理的反應時間來說，本方法最好在非稀釋條件下進行，例如每種試劑為1×10-3摩爾到2摩爾。在這種濃度下制備的單-N-烷基化會有意想不到的高選擇性和十分好的產率。單-N-烷基化的多氮雜大環對比于雙、三和/或四-N-烷基化產物，其選擇性最少為40%、較好為50到98%。
本方法所用的是一種非促進質子能夠的溶劑。合適的溶劑是一種相對為非極性，相對非質子傳
的溶劑，例如氯仿(CHCl3)、四氯化碳(CCl4)、二氯甲烷(CH2Cl2)、四氫呋喃、1，4-二惡烷和乙腈，或者一種相對為非極性，相對為非質子傳遞的烴類溶劑，例如，苯、環己烷、正-己烷和甲苯，或者是一種相對為非極性、非質子傳遞的醇類，例如，正-丁醇、叔-丁醇、異丙醇、正-己醇等類似物。較好的溶劑是相對非極性。相對非質子傳遞溶劑，特別好的是氯仿。術語“相對非質子傳遞”是指在此工藝條件下此溶劑不會給出質子到此反應中去。術語“相對非極性”是指此溶劑具有相對較低的偶極矩，請參閱上面所示的適宜溶劑的例子。
使用的溫度范圍從-78到100℃，較好為從-25到40℃，更好為從0到25℃。至于反應時間，在溫度為0到25℃時是10到24小時。反應時間是與溫度成反比的，總之，溫度越低越有利于所期望單-N-烷基化產物的選擇性。
反應的條件更換為不加入輔料是有助于防止手性親電子試劑的差向異構表異構化。這樣，采用本方法來制備光活性的單-N-烷基化是十分有利的。所制備的產物具有與起始的親電子試劑相反的光活性。例如，制備的單-N-烷基化多氮雜大環產物具有與光活性的α-鹵酸酯相反的光活性構型。
本發明并不要求有輔料的存在。雖然可以用這樣的痕跡量輔料。本工藝基本上是不存在著無機輔料，例如，氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等類似物，或有機輔料，例如三乙胺、三甲胺、吡啶、4-N，N-二乙胺吡啶、重氮雙環十二烷、重氮雙環壬烷及其類似物。
此外，不加入強的輔料和在低溫下容許與其他潛在功能團相結合進入多氮雜大環的外部，例如，酯和鄰苯二酰胺功能團在本工藝的溫和條件下是容許的，現有技術中〔M.Studer等人在Helv.Chim.Acta.69，2081-86(1986)〕是在極性非質傳遞溶劑如水溶液乙醇或甲醇中使用氫氧化鋰，可以期望來水解這些基團。
已經采用本工藝來制備有價值用于輻射藥品的合成母體的雙功能絡合劑分子〔參閱S.Baughman等人在沙特阿拉伯專利3277A的例子，發表于1989年10月10日和W.J.Kruper等人在EP-296，522，發表于1989年12月28日〕，是采用五步合成這些化合物，其中本方法的單-N-烷基化步驟是極為關鍵的，它是優于由M.K.Moi等人在美國化學會志110，6266-27(1988)所發表的9個步驟來制備其他藥物產物。
本發明的單-N-烷基化工藝所需的親電子試劑是很方便得到的。如取代α-鹵酸酯，可從市場買到的酸進行溴化和在反應鍋中采用N-溴琥珀酰亞胺分二步來轉化成酯〔參閱D.N.Harpp等人的有機化學雜志，40、3420-27(1975)〕。這種離子溴化工序是優于標準的Hellvollard-Zelinski工藝并容許唯一的烷鍵酸，即使含有反應的芐基進行α-鹵化作用。光活性的α-鹵酸，可使用最近先進的重氮化化學方法從相應的氨基酸很快的制得〔參閱B.Koppenhoefer等人的“有機合成”，Vol.66，Ed.C.Heathcock，pub.Willey-Interscience，N.Y.，PP，151-57(1988)〕。在本發明采用的其他親電子試劑可從現有技術已知的工序來制備或從市場購買。
多氮雜大環例如1，4，7，11-四氮雜環十二烷和類似的穴狀配體配位體可采用多步驟工序利用已知文獻的方法即模板效應的方法來制備，例如，參閱T.S.Adkins等人在“美國化學會志，”96，2268-70(1974)和T.J.Adkins等人的“有機合成”28，86-97(1978)的文章。由于這種通用方法的出現，大量這些對稱的大環，現在可在市場買到。
下面例子將對本發明作進一步說明，它們都是本發明典型例子。
一般實驗下面的例子所使用設備如下質譜儀是Finnigan的TSQ質譜儀或VGZAB-MS的高分辨質譜儀;
1H和13C NMR光譜儀是用Varian VXR-300的光譜儀，和IR是用NicoletSSXFT/IR的儀器。
在下面的例子中，所有溶劑是用費歇爾HPLC級的原料。所有的色譜儀所用的有機化合物是采用快速色譜儀的技術，參閱W.C.Still等人在“有機雜志”43，2923-2925(1978)的文章并采用如下的溶劑體系
溶劑體系1-CHCl3∶CH3OH∶濃的NH4OH2∶2∶1(V∶V∶V);
溶劑體系2-CHCl3∶CH3OH∶濃的NH4OH12∶4∶1(V∶V∶V);和溶劑體系3-CHCl3∶CH3OH∶濃的NH4OH16∶4∶1(V∶V∶V)。
Rf值是采用這些溶劑體系和可從市場買到的硅板;
1，4，7，10-四氮雜環十二烷和1，4，7，10，13-五氮雜環十五烷可從Parrish化學公司購買。
1，4，8，11-四氮雜環十四烷可從Aldrich化學公司購買。
下面在例子中所用的術語其定義如下濃-是指濃的;
分解-是指分解;和%-是指百分數。
親電子試劑的制備例Ad，l-2-溴-4-(4-硝基苯基)丁酸甲酯的制備在一個有5毫升的四氯化碳和15毫升的亞硫酰氯所組成的溶液中于氮氣下加入10.46克(0.05摩爾)4-(4-硝基苯基)丁酸。將此溶液迴流一小時并開始釋放出氯化氫和二氧化硫。釋放氣體后加入11.0克(0.06摩爾)N-溴-琥珀酰亞胺(溶于25毫升的四氯化碳中)和3滴液體溴化氫作催化劑到此熱溶液中，此時有溴放出。將此深紅色溶液再迴流15分鐘，冷卻并倒入在攪拌下的100毫升甲醇中。TLC(60∶40的醋酸乙酯∶正-己烷)指示出產物的特征為Rf＝0.69。除去過量的溶劑并將此深紅色油通過一個1英寸×6英寸(2.5厘米×15.2厘米)的快速硅膠板進行過濾，采用二氯甲烷作為脫析劑。蒸發此溶劑得出14.5克無色油，它是具有標題產物∶起始反應物的甲酯為85∶15的混合物，其特征如下1H NMR(CDCl3)δ8.16(d)、7.38(d)、4.20(dd)、3.79(s)、2.88(m);
13C NMR(CDCl3)δ169.6、147.5、129.123.7、53.0、44.4、35.5、33.0。
例B.d，l-2-溴-4-(4-硝基苯基)丁酸異丙酯的制備將粗酸氯化物用異丙醇驟冷和用色譜法提純后制得標題的酯是一種透明油，并且其產率為50%。產物(Rf＝0.73，二氯甲烷)未有任何未溴化的酯，進一步的特性如下1H NMR(CDCl3)δ8.16(d)、7.38(d)、5.05(七重峰)、4.14(dd)、2.88(m)、2.39(m)、1.29(d);
13C NMR(CDCl3)δ168.7、147.7、129.3、123.8、69.9、45.1、35.6、33.0、21.5、21.2。
例C.反式-對-硝基肉桂酰溴的制備在35毫升干乙腈中于氮氣下加入7.3克(27.9毫摩爾)三苯膦。在向此溶液中在15分鐘以上滴入4.31克溴(27.0毫摩爾)的同時也冷卻此反應混合物保持其溫度在0-10℃之間。將此溶液加熱到室溫(約22-25℃)并加入5.0克(27.9毫摩爾)對-硝基肉桂酰醇(Pfaultz&Bauer化學公司產品)(溶于50毫升乙腈中形成漿料)，由于是放熱反應，溫度的為45℃。產物是深紅色溶液，在攪拌下于60℃下加熱一小時然后倒入500毫升的乙醚中。在靜置過夜(約16小時)后從溶液中有三苯膦氧化物沉淀。將此溶液過濾并將15克快速硅膠加入此溶液，隨后除去溶劑。結果將所得的粉末基料放于3英寸×8英寸(7.6厘米×20.3厘米)的快速柱中并用己烷脫析此期望的產物，隨后用20%醋酸乙酯(于己烷中)就可得5.8克(23.9毫摩爾)的所期望的純反式產物，產率為86%(MP＝75-76℃，Rf＝0.81，60∶40醋酸乙酯∶正-己烷)，進一步特性是1H NMR(CDCl3)δ8.17(d)，7.51(d)，6.70(dd)，6.56(dt)，4.16(dd);
13C NMR(CDCl3)δ147.3，142.1，132.0，129.8，127.2123.9，31.8。
例D.d.l-2-溴-4-(N-鄰苯二酰胺)丁酸異丙酯的制備在一個帶有汽水閥和水冷卻器的燒瓶中放入14.8克(100毫摩爾)鄰苯二甲酸酐、10.3克(100毫摩爾)y-氨基丁酸(Aldrich化學公司產品)、1.3毫升三乙胺和150毫升甲苯。迴流此混合物并在1.5小時以上以共沸除去1.75毫升水。將此溶液進行冷卻并靜置過夜(約16小時)。結果有白色結晶并加以過濾和用己烷洗滌并干燥。然后將此粗晶體用250毫升液體氧化氫和100毫升冷水洗滌，干燥后得到19.0克(81.5毫摩爾)4-(N-鄰苯二酰胺)丁酸產率為82%(MP＝114.5-115.5℃，在30%甲醇的水溶液中再結晶)進一步的特性是1H NMR(CDCl3)δ7.84(dd)，7.72(dd)，6.05(bs)，3.77(t)，2.42(t)，2.02(P);
13C NMR(CDCl3)δ177.9，169.4，134.0，123.3，37.1，31.2，23.6。
上述所制備的4-(N-鄰苯二酰胺)丁酸是由例A和例B進行反應而得的白色固體標題的酯其產率為68%(MP＝72-74.5℃，Rf＝0.38，氯仿)，用快速硅膠色譜儀和采用氯仿作脫析劑，其進一步特性是1H NMR(CDCl3)δ7.85(dd)，7.73(dd)，5.04(七重峰)，4.23(dd)，3.85(dt)，2.51(m)，2.36(m)，1.29(d)，1.26(d)。
本發明的方法例1，1，4，7，10-四氮雜-1-〔(4-硝基苯基)甲基〕環十二烷的制備沒有加入輔料，將3.5克(20.3毫摩爾)1，4，7，10-四氮雜環十二烷和1.7克(7.87毫摩爾)對-硝基芐基溴在攪拌和氮氣下加入到50毫升的氯仿中，在25℃下反應24小時，然后將溴化氫鹽的氯仿料漿放在1英寸×17英寸(2.5厘米×43.2厘米)的快速硅膠柱上(溶劑體系3)。得到淺黃色固體的產物2.13克(6.93毫摩爾)(MP＝128-29℃，Rf＝0.58溶劑體系3)，產率為88%，進一步特性是1H NMR(CDCl3)δ8.18(d)，7.49(d)，3.69(s)，2.82(t)，2.70(t)，2.59(m);
13C NMR(CDCl3)δ147.2，128.4，123.8，58.8，51.7，47.1，46.3，45.1。
例21，4，7，10-四氮雜-1-〔2-(4-硝基苯基)乙基〕環十二烷的制備在攪拌下將3.5克(20.3毫摩爾)1，4，7，10-四氮雜環十二烷加入50毫升的用戊烯穩定的氯仿中，在5分鐘以上在強攪拌和在氮氣下滴入4.0克(17.4毫摩爾)1-溴-2-(4-硝基苯基)乙烷(Aldrich化學公司出產)。在25℃下續續攪拌過夜，從溶液中有結晶的胺基溴化氫沉淀。將燒瓶內物質置于1英寸×18英寸(2.5厘米×45.7厘米)快速硅膠柱上，預先用5%甲醇(于氯仿中)脫析和用200毫升此溶液作為脫析劑，接著用溶劑體系3進行脫析。用對-硝基苯乙烯(1.45克，9.7毫摩爾Rf＝0.98，溶劑體系2)離析能清楚地分離出2.27克(7.06毫摩爾)所期產品，是桔黃色油(產率為40.6%)，靜置固化(Rf＝0.73，溶劑體系2)。將此樣品從氯仿/環己烷中再結晶(MP＝146.5-148.5℃(dec)〕，進一步特性是1H NMR(CDCl3)δ8.14(d)，7.40(d)，2.91(t)，2.77(t)，2.72(t)，2.50(t)，2.60(s);
13C NMR(CDCl3)δ148.5，129.6，123.4，55.5，51.4，46.9，45.9，45.1，33.7。
例31，4，7，10-四氮雜-1-〔1-甲酯基-3-(4-硝基苯基)丙基〕環十二烷的制備。
在1.72克(10.0毫摩爾)1，4，7，10-四多雜環十二烷溶于17毫升用戊烯穩定的氯仿中，于攪拌下于氮氣下5分鐘以上加入2.07克(5.82毫摩爾)粗d，1-2-溴-4-(4-硝基苯基)丁酸甲酯(由例A程序制備的)。反應混合物在25℃下攪拌48小時和用TLC(溶劑體系2)指示出轉化為所期望的單烷基化產物(Rf＝0.73，茚三酮、碘和紫外線活性)。將黃色氯仿溶液置于1英寸×16英寸(2.5厘米×40.6厘米)的快速硅膠柱上，此柱預先用5%甲醇的氯仿脫析，接著用250毫升的預脫析溶劑體系進行脫析，然后用溶劑體系2脫析。分級物含有所期望的產物，蒸發后制備出2.15克(5.46毫摩爾)所期望的產物(MP＝156-159℃)，用氯仿乙醚再結晶，產率94%。進一步特性是。
1H NMR(CDCl3)δ8.14(d)，7.39(d)，3.71(s)，3.39(dd)，2.5-3.0(m)，2.08(m)，2.01(m);
13C NMR(CDCl3)δ172.7，149.3，146.4，129.2，123.6，62.3，51.2，48.9，47.2，45.8，45.4，32.8，30.9，例41，4，7，10，13-五氮雜-1-〔1-異丙酯-3-(4-硝基苯基)丙基〕-環十五烷的制備用硅膠色譜儀法來提純所制備的所期望的產物為淡黃色油，產率為77%(Rf＝0.82，溶劑體系2)，進一步特性是1H NMR(CDCl3)δ8.14(d)，7.49(d)，5.09(七重峰)，4.86(s)，3.38(dd，s)，2.5-3.0(m)，2.30(m)，2.11(m)，1.29(d);
13C NMR(CDCl3)δ171.9，149.1，146.5，129.5，123.668.7，61.9，49.5，46.8，46.7，45.5，45.3，32.9，32.1，22.1，22.0;
IR(CDCl3)Cm-13450，2860，1735，1350，915。
例5用對-硝基芐基溴(Aldrich化學公司出產)與1，4，7，10-四氮環十二烷來生成單-N-烷基化反應的產物。

例6采用本發明的工藝制備各種單-N-烷基多氮雜大環在下面表Ⅱ中，各種視電子試劑與多氮雜大環進行反應得出的所期望的產物，其選擇性高于40%用離析產率的百分數(%)來表示。本方法是采用當量進行反應，溶劑列于表Ⅱ并按例1-4程序進行。下面表Ⅲ是表明按表Ⅱ的反應而制得的所期望的單-N-烷基多氮雜大環的結構。
本發明的其他例子對于本領域的技術人員可從本發明所述的實例和說明中是顯而易見地得知的。這僅僅是對實例的說明，而本發明的真正范圍和構思可從下面的權利要求中加以說明。
權利要求
1.一種制備單-N-烷基化多氮雜大環的方法，其特征包括親電子試劑與1到5當量的多氮雜大環在非促進質子傳遞的溶劑中進行反應。
2.根據權利要求1的方法，其中的溶劑是一種相對非極性、相對非質子傳遞的溶劑。
3.根據權利要求2的方法，其中的溶劑是氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、四氫呋喃、1，4-二惡烷或乙腈。
4.根據權利要求2或3的方法，其中的溶劑是氯仿。
5.根據權利要求2的方法，其中的溶劑是一種烴類溶劑。
6.根據權利要求5的方法，其中的溶劑是苯、環己烷、正-己烷或甲苯。
7.根據權利要求1的方法，其中的溶劑是相對非極性、非質子傳遞醇類。
8.根據權利要求7的方法，其中的溶劑是正-丁醇、叔-丁醇、異丙醇或正-己醇。
9.根據權利要求1的方法，其中的多氮雜大環是對稱的。
10.根據權利要求9的方法，其中的多氮雜大環具有在雜原子間含有2-4個碳原子的亞甲基部份。
11.根據權利要求10的方法，其中的多氮雜大環是1，4-二氮雜環己烷、1，3，7-三氮雜環壬烷、1，4，7，10-四氮雜環十二烷、1，4，8，11-四氮雜環十四烷、1，4，7，10，13-五氮雜環十五烷、1，4，7，10，13，16-六氮雜環十八烷、1，7，13-三氮雜-4，10，16-三氧雜環十八烷或1，7-二氮雜-4，11-二硫雜環十二烷。
12.根據權利要求1的方法，其中的親電子試劑的通式為RX，其中R是一個任何烷基或烷芳基功能團的部份，它將產生所期望的單-N-烷基化產物，和X是任何離去基團。
13.根據權利要求12的方法，其中X是氯基、溴基、碘基、醋酸酯、三氟醋酸酯、三氟酯(Triflate)甲磺?；?、重氮基或對-溴苯磺酸酯。
14.根據權利要求13的方法，其中的親電子試劑是d，l-2-溴-4-N-鄰苯二酰胺丁酸異丙酯、d，1-2-溴-4-(4-硝基苯基)丁酸異丙酯、d，1-2-溴-4-(4-硝基苯基)丁酸甲酯、4-硝基肉桂酰溴、4-硝基苯乙基溴、4-硝基芐基溴或芐基溴。
15.根據權利要求12的方法，其中R是一種光活性的α-鹵酸酯。
16.根據權利要求15的方法，其中產生的單-N-烷基化多氮雜大環產物具有與光活性α-鹵酸酯的反光構型。
17.根據權利要求1的方法，其中的溫度是從-78到100℃。
18.根據權利要求17的方法，其中的溫度是從-25到40℃。
19.根據權利要求18的方法，其中的溫度是從0到25℃。
20.根據權利要求1的方法，其中相對于親電子試劑是采用1到3當量的多氮雜大環。
21.根據權利要求1的方法，其中相對于親電子試劑是采用1到2當量的多氮雜大環。
22.根據權利要求1的方法，其中相對于親電子試劑是采用1當量的多氮雜大環。
23.根據權利要求1的方法，其中所得的單-N-烷基化多氮雜大環的選擇性至少為40%。
24.根據權利要求1的方法，其中所得的單-N-烷基化多氮雜大環的選擇性是從50到98%。
全文摘要
本發明涉及一種新的制備選擇性的單-N-烷基化多氮雜大環的方法，它要求親電子試劑與1到5當量的適宜大環在非促進質子傳遞的溶劑中進行反應。
文檔編號H03K3/3565GK1044096SQ8910981
公開日1990年7月25日 申請日期1989年12月21日 優先權日1988年12月22日
發明者小威廉·J·克魯帕 申請人:唐化學原料公司