一種可降解高分子材料降解過程的建模與仿真方法

一種可降解高分子材料降解過程的建模與仿真方法
【專利摘要】本發明提供一種可降解高分子材料降解過程的建模與仿真方法，建立微觀、介觀和宏觀三個不同尺度相耦合的建模方法模擬可降解高分子材料的降解過程。所述方法包括：S1，將宏觀上的高分子材料離散為介觀的元胞，其中，每個元胞內包括至少一條高分子鏈；S2，在所述元胞上模擬微觀高分子鏈降解反應使得元胞中的高分子鏈斷裂、結晶，并將高分子鏈斷裂、結晶結果耦合到對應的元胞上，改變對應元胞的狀態和鏈數；S3，在宏觀上模擬所述對應元胞中低聚體的擴散及所述對應元胞中小分子的溶解，并更新所述對應元胞的鏈數及分子量；S4，返回S2，進入下一輪迭代繼續模擬微觀高分子鏈降解反應直至滿足預設的終止條件。本發明適用于可降解高分子材料技術領域。
【專利說明】
一種可降解高分子材料降解過程的建模與仿真方法
技術領域
[0001] 本發明涉及可降解高分子材料技術領域，特別是醫用藥物緩釋系統、組織工程支 架等領域使用的可降解高分子材料降解過程的建模與仿真方法。
【背景技術】
[0002] 近年來，生物可降解高分子聚合物，例如，聚乳酸(polylactic acid，PLA)、聚乙醇 酸(?6六，？〇17817(3〇1;^3(^(1〇)等及其共聚物，由于其在生物體吸收性縫合材料、骨科固定、 藥物緩釋系統及組織工程支架中的顯著優點而備受廣泛關注。由可降解高分子材料（由高 分子聚合物制成的材料，所述可降解高分子材料下文簡稱高分子材料)做的螺釘(所述螺釘 是由高分子材料制成，屬于高分子器件，）用于骨折手術的固定，在骨頭愈合好后，骨釘可自 行降解，省去了病人再手術取出骨釘的二次痛苦；由可降解高分子聚合物制成的支架用于 細胞生長成自體組織，是未來醫學的重大革新，而這些應用能否成功使用于臨床，在很大程 度上取決于高分子聚合物的降解速率能否與藥物緩釋速率、骨生長速度或細胞組織的生長 速度相一致，即可降解高分子聚合物的降解速率能否得到控制。
[0003] 高分子聚合物(簡稱，高聚物）的降解過程一般認為是經歷兩個過程:首先是在水 分子的攻擊下，高分子長鏈水解斷裂成短鏈，然后再在酶的作用下進一步降解，最終生成無 害的水和二氧化碳。其中第一階段水解反應將直接影響高聚物的形狀及強度變化，所以高 聚物降解率的控制主要取決于第一階段即水解階段。實驗的方法研究高聚物的降解過程周 期太長，且水解過程中的自催化反應使得不同尺寸的高聚物降解速率都不一樣，從而增加 了很多工作量與不確定性。計算機建模的方法可以使周期縮短，且可以提供更豐富的降解 過程數據引起了很多科研工作者的關注。
[0004] 現有技術中，可降解高分子材料降解過程的建模方法也從傳統的單一的擴散、化 學反應、質量傳遞等現象出發的宏觀機理模型，微(或介)觀的蒙特卡洛模型(MC)、元胞自動 機模型(CA)等發展到宏觀與微(或介)觀相結合或隨機與質量傳遞相結合的模型。但是，上 述建模方法一般從單一尺度對可降解高分子材料降解過程進行建模，不能反映可降解高分 子材料真實的降解過程。

【發明內容】

[0005] 本發明要解決的技術問題是提供一種可降解高分子材料降解過程的建模與仿真 方法，能夠從微觀、介觀和宏觀三個尺度模擬可降解高分子材料的降解過程。
[0006] 為解決上述技術問題，本發明實施例提供一種降解高分子材料降解過程的建模與 仿真方法，包括：
[0007] S1，將宏觀上的高分子材料離散為介觀的元胞，其中，每個元胞內包括至少一條高 分子鏈；
[0008] S2,在所述元胞上模擬微觀高分子鏈降解反應使得元胞中的高分子鏈斷裂、結晶， 并將所述高分子鏈斷裂、結晶結果耦合到對應的元胞上，改變對應元胞的狀態和鏈數；
[0009] S3,在宏觀上模擬所述對應元胞中低聚體的擴散及所述對應元胞中小分子的溶 解，并更新所述對應元胞的鏈數及分子量；
[0010] S4,返回S2,進入下一輪迭代繼續模擬微觀高分子鏈降解反應直至滿足預設的終 止條件。
[0011] 進一步地，所述在所述元胞上模擬微觀高分子鏈降解反應使得元胞中的高分子鏈 斷裂，并將所述高分子鏈斷裂結果耦合到對應的元胞上，改變對應元胞的狀態和鏈數之前， 包括：
[0012] 采用蒙特卡洛方法，通過隨機數隨機獲取下一個所述微觀高分子鏈降解反 應的時刻At及參加所述下一個微觀高分子鏈降解反應的高分子鏈μ:
[0015] 式中，ri、r2屬于(0,1]，
中av = JivXvXw，jtv表不參加第v個微觀高分子鏈降解反 應的速率常數，Xv表示參加第v個微觀高分子鏈降解反應的高分子聚合物的分子數，XW表示 水量，Μ表不高分子材料中高分子鏈的最大數目；
[0016] 將獲取的參加下一個所述微觀高分子鏈降解反應的所述高分子鏈映射到對應的 元胞；
[0017] 其中，所述在所述元胞上模擬微觀高分子鏈降解反應使得元胞中的高分子鏈斷 裂，并將所述高分子鏈斷裂結果耦合到對應的元胞上，改變對應元胞的狀態和鏈數之前，還 包括：
[0018] 判斷所述對應的元胞及其鄰居元胞中是否存在低聚體；
[0019] 若不存在低聚體，則參加所述微觀高分子鏈降解反應的高分子鏈μ的斷裂方式為 末端斷裂；
[0020] 若存在低聚體，則參加所述微觀高分子鏈降解反應的高分子鏈μ的斷裂方式為隨 機斷裂；
[0021] 其中，所述低聚體為高分子鏈斷裂產生的聚合度小于第一預定閾值的短鏈。
[0022] 進一步地，所述元胞的狀態包括:無定型狀態、鏈斷裂狀態、孔洞狀態或結晶狀態；
[0023] 所述在所述元胞上模擬微觀高分子鏈降解反應使得元胞中的高分子鏈斷裂，并將 所述高分子鏈斷裂結果耦合到對應的元胞上，改變對應元胞的狀態和鏈數，包括：
[0024] 在所述對應的元胞上模擬微觀高分子鏈降解反應使得所述對應的元胞中的高分 子鏈μ斷裂，并記錄所述微觀高分子鏈降解反應產生的所述對應元胞中的鏈數變化，并將所 述鏈數變化的信息耦合到介觀的元胞上，更新元胞的狀態和鏈數，其中，所述鏈數包括:高 分子鏈的數目及結晶鏈的數目。
[0025 ]進一步地，所述記錄所述微觀高分子鏈降解反應產生的所述對應元胞中的結晶鏈 的數目，包括：
[0026]獲取所述對應元胞內斷裂的高分子鏈的數目；
[0027] 將獲取的所述對應元胞內斷裂的高分子鏈總數與預定的概率相乘，得到元胞內結 晶鏈的數目。
[0028] 進一步地，所述得到元胞內結晶鏈的鏈數之后，包括：
[0029] 若所述對應元胞內結晶鏈的數目與所述對應元胞內高分子鏈的數目的比值大于 第二預定閾值，則所述對應元胞的狀態為結晶態。
[0030] 進一步地，所述在宏觀上模擬所述對應元胞中低聚體的擴散，包括：
[0031] 依據介觀到宏觀低聚體的擴散方程獲取所述對應元胞中低聚體的擴散量;其中， 所述擴散方程表示為：
[0033] 式中，1^表示微觀高分子鏈降解反應生成的低聚體的數目，Ccil表示低聚體濃度，D 表示擴散系數；
[0034] 其中，所述介觀到宏觀低聚體的擴散方程采用差分運算，采用比元胞大若干倍數 的粗網格計算以保持連續性，且采用的時間步長大于蒙特卡洛方法采用的時間步長。
[0035]進一步地，所述擴散系數D表示為：
[0036] D = Dp+(l.3ε2-〇.3ε3) X (De-Dp)；
[0037] 其中，DP = D〇a-Xc)，DP表示低聚體在聚合物基質內的擴散系數，Do表示高分子聚合 物基質無定型區域的擴散系數，Xc表示結晶度;D E表示低聚體在孔洞中的擴散系數，ε表示孔 隙率。
[0038]進一步地，t時刻的孔隙率e(t)表示為：
[0042]其中，iKi, j，t) = l表示t時刻的元胞（i, j)狀態是孔洞，iKi, j，t) = 0表示t時刻的 元胞(i，j)狀態不是孔洞;Z(t)表示t時刻狀態為孔洞的元胞數目，η表示每一列或每一行網 格/元胞數目。
[0043] 進一步地，所述根據獲取的所述對應元胞中低聚體的擴散量及所述對應元胞中小 分子的溶解量，反饋到介觀元胞，更新元胞的鏈數及分子量之后，包括：
[0044] 通過所有元胞計算平均分子量，得到高分子材料的分子量:
[0046] 其中，Mn〇是高分子材料的初始分子量，Mn(i , j , t)表示t時刻元胞(i , j)的分子量。
[0047] 本發明的上述技術方案的有益效果如下：
[0048] 上述方案中，通過將宏觀上的可降解高分子材料離散為介觀的元胞;接著，在所述 元胞上模擬微觀高分子鏈降解反應使得元胞中的高分子鏈斷裂，并將所述高分子鏈斷裂結 果親合到對應的元胞上，改變對應元胞的狀態和鏈數;還需進一步實現介觀到宏觀的親合， 在宏觀上模擬所述對應元胞中低聚體的擴散及所述對應元胞中小分子的溶解，并更新所述 對應元胞的鏈數及分子量;最后，判斷是否滿足預設的終止條件，若不滿足預設的終止條 件，則進入下一輪迭代繼續模擬微觀高分子鏈降解反應直至滿足預設的終止條件。由此實 現微觀、介觀、宏觀三個不同尺度相耦合的建模，從而仿真可降解高分子材料真實的降解過 程、為可降解高分子材料的應用提供支持。
【附圖說明】
[0049] 圖1為本發明實施例一提供的可降解高分子材料降解過程的建模與仿真方法的流 程圖；
[0050] 圖2為本發明實施例提供的可降解高分子材料降解過程的建模與仿真方法的示意 圖；
[0051] 圖3為本發明實施例提供的可降解高分子材料降解過程的建模與仿真方法的實施 流程圖；
[0052] 圖4(a)為本發明實施例二模擬降解過程在元胞初始形態示意圖；
[0053] 圖4(b)為本發明實施例二模擬降解過程在5周時元胞形態示意圖；
[0054]圖4(c)為本發明實施例二模擬降解過程在10周時元胞形態示意圖；
[0055]圖4(d)為本發明實施例二模擬降解過程在15周時元胞形態示意圖；
[0056]圖4(e)為本發明實施例二模擬降解過程在20周時元胞形態示意圖；
[0057]圖4(f)為本發明實施例二模擬降解過程在25周時元胞形態示意圖；
[0058]圖4(g)為本發明實施例二模擬降解過程在30周時元胞形態示意圖；
[0059] 圖5為本發明實施例二模擬降解過程分子量隨時間的變化圖；
[0060] 圖6(a)為本發明實施例三模擬降解過程在元胞初始形態示意圖；
[0061]圖6(b)為本發明實施例三模擬降解過程在30天時元胞形態示意圖；
[0062]圖6(c)為本發明實施例三模擬降解過程在60天時元胞形態示意圖；
[0063]圖6(d)為本發明實施例三模擬降解過程在120天時元胞形態示意圖；
[0064]圖6(e)為本發明實施例三模擬降解過程在210天時元胞形態示意圖；
[0065]圖6(f)為本發明實施例三模擬降解過程在240天時元胞形態示意圖；
[0066]圖6(g)為本發明實施例三模擬降解過程在270天時元胞形態示意圖；
[0067]圖7(a)為本發明實施例三模擬降解過程分子量隨時間變化示意圖；
[0068] 圖7(b)為本發明實施例三模擬降解過程結晶度隨時間變化示意圖；
[0069] 圖8(a_l)為本發明實施例三模擬降解過程分子量在元胞的原始分布示意圖；
[0070] 圖8(a-2)為本發明實施例三模擬降解過程分子量原始分布密度示意圖；
[0071 ]圖8(b_l)為本發明實施例三模擬降解過程在120天時分子量在元胞的分布示意圖； [0072]圖8(b_2)為本發明實施例三模擬降解過程在120天時分子量分布密度示意圖； [0073]圖8(c_l)為本發明實施例三模擬降解過程在210天時分子量在元胞的分布示意圖； [0074]圖8(c_2)為本發明實施例三模擬降解過程在210天時分子量分布密度示意圖； [0075]圖8(d-l)為本發明實施例三模擬降解過程在300天時分子量在元胞的分布示意圖； [0076]圖8(d-2)為本發明實施例三模擬降解過程在300天時分子量分布密度示意圖。
【具體實施方式】
[0077]為使本發明要解決的技術問題、技術方案和優點更加清楚，下面將結合附圖及具 體實施例進行詳細描述。
[0078] 實施例一
[0079] 參看圖1所示，本發明實施例提供的一種可降解高分子材料降解過程的建模與仿 真方法，包括：
[0080] S1，將宏觀上的高分子材料離散為介觀的元胞，其中，每個元胞內包括至少一條高 分子鏈；
[0081] 本發明實施例中，例如，可以將宏觀的高分子材料以元胞自動機方法離散為η Xn 個介觀的元胞/網格，如圖2所示，建立高分子材料的介觀模型，每個元胞內包括至少一條高 分子鏈，其中，η表示每一列或每一行的網格數目，每個網格代表一個元胞，位于第i行第j列 的元胞可以表示為(i，j )，網格劃分的越細，尺度便越小，計算量也越大。劃分好的元胞通過 元胞含有的物理、化學機制而構成動態/迭代演化系統，其中，所述動態演化系統具有如下 幾個要素：
[0082] (1)元胞
[0083]元胞是這個動態演化系統的基本單元，每個元胞都有自己的狀態，所有元胞可能 出現的狀態構成的集合稱為元胞狀態空間。每個元胞含有的物理、化學量構成元胞的屬性， 元胞離散的分布在線性，平面或空間維度上，根據鄰居元胞的狀態和預定的轉化規則在離 散的時間距離上進行狀態變化。
[0084] (2)元胞狀態
[0085] -般情況下，在真實的計算模擬應用中，元胞狀態被定義為一個整數形式的離散 集...，1^上}，其中v是所有可能出現的狀態數。每一個k v都有一個被映射的現實 意義。例如，本發明實施例中元胞演化過程出現4個狀態，例如，狀態"Γ可以代表高分子材 料中未降解的無定型區域，狀態"〇"可以表示元胞中發生了鏈斷裂反應，狀態"-Γ可以代表 高分子材料中短鏈的擴散而形成了孔，狀態"_2"可以代表高分子材料中的結晶區域，以X代 表元胞(i，j)在t時刻的狀態，可以表示為：
[0087] (3)元胞空間及元胞鄰居
[0088]元胞空間是指將元胞以網點的形式排列在線性，平面或三維歐幾里德空間之上所 形成的集合。自身元胞的周圍稱為元胞鄰居，常見的，如4鄰居結構、8鄰居結構等，優選地， 本發明實施例采用4鄰居結構進行演化迭代。
[0089] (4)元胞屬性
[0090]元胞的動態演化系統中的物理、化學過程的演化是整個建模與仿真方法的核心。 本發明實施例在元胞自動機方法的基礎上引入了元胞所具有的物理、化學屬性來參與元胞 的動態演化過程，以此來反應真實降解過程中的物理、化學變化，使得仿真結果更為可靠； 本發明實施例中將元胞所含有的物理、化學參量稱為元胞屬性。所述元胞屬性包括:每個元 胞具有的分子量Mn(i，j，t)、鏈數N( i，j，t)，所有元胞結晶態統計的結晶度X。(t)，其中，元胞 各時刻的鏈數可以統計出降解過程各時刻的兀胞分子量及其分布。
[0091] (5)轉換規則
[0092] 轉換規則是指根據當前時刻自身元胞及其鄰居元胞的演化情況來推算下一時刻 的元胞演化過程的規則;此處轉換規則是結合元胞演化過程中物理與化學屬性的變化而制 定的，其中，指定的轉化規則可以為：
[0093] a)元胞初始無定型區域的狀態設為"Γ，結晶區域的狀態設為"_2" ；
[0094] b)元胞內有鏈斷裂化學反應發生，該元胞狀態改為"0" ；
[0095] c)如果一個元胞內鏈結晶的程度大于90%，則該元胞狀態轉變為結晶態"_2" ；
[0096] d)如果該元胞的重量損失至不足原始重量的40%，認為該元胞轉變為孔洞態 1"。
[0097] S2,在所述元胞上模擬微觀高分子鏈降解反應使得元胞中的高分子鏈斷裂，并將 所述高分子鏈斷裂結果耦合到對應的元胞上，改變對應元胞的狀態和鏈數；
[0098] S3,在宏觀上模擬所述對應元胞中低聚體的擴散及所述對應元胞中小分子的溶解 產生的重量損失，并更新所述對應元胞的鏈數及分子量；
[0099] 本發明實施例中，通過研究表明，在降解過程中，高分子材料的重量損失不僅由于 元胞中低聚體的擴散引起的，還可以由高分子鏈斷裂形成的小分子溶解導致的;其中，所述 小分子是指高分子鏈斷裂形成的聚合度小于預設的臨界值的短鏈。
[0100] S4,返回S2,進入下一輪迭代繼續模擬微觀高分子鏈降解反應直至滿足預設的終 止條件。
[0101] 本發明實施例所述的可降解高分子材料降解過程的建模與仿真方法，通過將宏觀 上的可降解高分子材料離散為介觀的元胞;接著，在所述元胞上模擬微觀高分子鏈降解反 應使得元胞中的高分子鏈斷裂，并將所述高分子鏈斷裂結果耦合到對應的元胞上，改變對 應元胞的狀態和鏈數;還需進一步實現介觀到宏觀的親合，在宏觀上模擬所述對應元胞中 低聚體的擴散及所述對應元胞中小分子的溶解產生的重量損失，并更新所述對應元胞的鏈 數及分子量;最后，判斷是否滿足預設的終止條件，若不滿足預設的終止條件，則進入下一 輪迭代繼續模擬微觀高分子鏈降解反應直至滿足預設的終止條件。由此實現微觀、介觀、宏 觀三個不同尺度相耦合的建模，從而仿真可降解高分子材料真實的降解過程、為可降解高 分子材料的應用提供支持。
[0102] 在前述可降解高分子材料降解過程的建模與仿真方法的【具體實施方式】中，進一步 地，所述在所述元胞上模擬微觀高分子鏈降解反應使得元胞中的高分子鏈斷裂，并將所述 高分子鏈斷裂結果親合到對應的元胞上，改變對應元胞的狀態和鏈數之前，包括：
[0103] 采用蒙特卡洛方法，通過隨機數r#Pr2隨機獲取下一個所述微觀高分子鏈降解反 應的時刻At及參加所述下一個微觀高分子鏈降解反應的高分子鏈：

[0106] 式中，ri、r2屬于(0,1]
中av = JivXvXw，jtv表示參加第v個微觀高分子鏈降解反 應的速率常數，Xv表示參加第v個微觀高分子鏈降解反應的高分子聚合物的分子數，XW表示 水量，Μ表不高分子材料中高分子鏈的最大數目；
[0107] 將獲取的參加下一個所述微觀高分子鏈降解反應的所述高分子鏈映射到對應的 元胞。
[0108] 本發明實施例中，在介觀尺度的每個元胞內，假設有一條或多條高分子鏈，高分子 鏈的降解反應可以以水解反應為例，水解反應是二級反應，即水分子攻擊高分子鏈，使得高 分子長鏈斷裂為較短的短鏈，發生在鏈尺度的模擬屬于微觀尺度的建模;其中，高分子鏈水 解反應的反應式可以表示為：
[0109] P2+ff^2Pi
[0110] P3+ff^Pi+P2
[0111] ···
[0112] Pn+W-Pn-r+Pr (r = 1，2，…，N-1)
[0113] 式中，W代表水分子，P2，P3，…，PN代表聚合度為2，3，…，N的高分子聚合物。
[0114] 本發明實施例中，以水解反應為例，高分子鏈在何時斷裂及哪條高分子鏈會被水 分子攻擊而斷裂是一個隨機性問題，對這個隨機性問題可以采用蒙特卡洛方法獲取下一個 水解反應的時刻At及參加所述下一個水解反應的高分子鏈μ，并將將獲取的參加下一個水 解反應的所述高分子鏈映射到對應的元胞，其中，At和μ滿足：
[0117] 式中，ri、r2屬于(0,1]的隨機數，
中av = JivXvXw，jtv表示參加第v個水解反應的 速率常數，Xv表不參加第v個水解反應的高分子聚合物的分子數，Xw表不水量，假設水量是充 足的，Μ表不高分子材料中高分子鏈的最大數目；
[0118] 在前述可降解高分子材料降解過程的建模與仿真方法的【具體實施方式】中，進一步 地，所述在所述元胞上模擬微觀高分子鏈降解反應使得元胞中的高分子鏈斷裂，并將所述 高分子鏈斷裂結果親合到對應的元胞上，改變對應元胞的狀態和鏈數之前，還包括：
[0119] 判斷所述對應的元胞及其鄰居元胞中是否存在低聚體；
[0120] 若不存在低聚體，則參加所述微觀高分子鏈降解反應的高分子鏈μ的斷裂方式為 末端斷裂；
[0121] 若存在低聚體，則參加所述微觀高分子鏈降解反應的高分子鏈μ的斷裂方式為隨 機斷裂；
[0122] 其中，所述低聚體為高分子鏈斷裂產生的聚合度小于第一預定閾值的短鏈。
[0123] 本發明實施例中，在微觀尺度，可以采用蒙特卡洛方法，獲取下一個所述微觀高分 子鏈降解反應的時刻及參加所述下一個微觀高分子鏈降解反應的高分子鏈，但是不能確定 高分子鏈斷裂方式(例如，所述高分子鏈的斷裂方式包括:隨機斷裂或末端斷裂），也就是沒 有考慮降解過程的自催化反應。而實際上高分子鏈的斷裂方式是決定降解速率的關鍵因 素，在降解過程高分子鏈斷裂產生的短鏈聚集會引起微環境酸性，酸性環境會促進水解的 進一步反應，因而出現降解過程的自催化反應，這也是尺寸大的器件反而降解快的原因。
[0124] 本發明實施例中，每個元胞的高分子鏈及斷裂產生的新鏈(包括低聚體，其中，所 述低聚體為高分子鏈斷裂產生的聚合度小于第一預定閾值的短鏈，所述第一預定閾值可以 為8)都可以通過元胞對應的可變數組進行存儲記錄，每次的高分子鏈斷裂都對應于各元 胞，從而實現介觀尺度與微觀尺度的耦合。根據所述介觀尺度與微觀尺度的耦合，還可以判 定高分子鏈的斷裂方式，具體的，各元胞記錄了隨著降解反應過程而不斷變化的鏈數，例 如，記錄降解反應過程中產生的低聚體，這就等于記錄了介觀構造的微環境，可以根據所述 介觀構造的微環境來決定是否發生自催化反應。具體的，當某條高分子鏈被選出將發生降 解反應時，以該高分子鏈對應的自身元胞及其鄰居元胞中是否有低聚體作為是否發生自催 化反應的判斷依據，若有低聚體，則說明沒有自催化反應，該高分子鏈發生隨機斷裂;若沒 有低聚體，則說明有自催化反應，該高分子鏈發生末端斷裂。
[0125] 在前述可降解高分子材料降解過程的建模與仿真方法的【具體實施方式】中，進一步 地，所述在所述元胞上模擬微觀高分子鏈降解反應使得元胞中的高分子鏈斷裂，并將所述 高分子鏈斷裂結果親合到對應的元胞上，改變對應元胞的狀態和鏈數，包括：
[0126] 在所述對應的元胞上模擬所述對應的元胞中的高分子鏈μ的微觀斷裂，并記錄所 述微觀高分子鏈降解反應產生的所述對應元胞中的鏈數變化，并將所述鏈數變化的信息耦 合到介觀的元胞上，對所述對應元胞的狀態和鏈數進行更新，其中，所述鏈數包括:高分子 鏈的數目及結晶鏈的數目。
[0127] 進一步地，所述記錄所述微觀高分子鏈降解反應產生的所述對應元胞中的結晶鏈 的數目，包括:獲取所述對應元胞內斷裂的高分子鏈的數目；將獲取的所述對應元胞內斷裂 的高分子鏈總數與預定的概率相乘，得到元胞內結晶鏈的數目。
[0128] 本發明實施例中，隨著高分子鏈斷裂，導致了一些由高分子鏈斷裂而引起的結晶， 可以采用一個預定的概率Ρ獲取結晶的鏈數，例如，所述對應元胞內斷裂的高分子鏈鏈總數 為Rs，所述對應元胞內結晶鏈的數目為Ν。，則Rs和Ν。滿足:N。= pRs。
[0129] 本發明實施例中，在微觀尺度上記錄每個元胞內隨降解反應而不斷變化的鏈數 (所述鏈數包括:高分子鏈數、結晶鏈數），并根據微觀尺度的鏈數計算，介觀模型可以獲得 各元胞的分子量、結晶度等元胞屬性，及推演出元胞的狀態變化，從而實現介觀尺度與微觀 尺度的耦合。
[0130] 在前述可降解高分子材料降解過程的建模與仿真方法的【具體實施方式】中，進一步 地，所述得到元胞內結晶鏈的鏈數之后，包括：
[0131]若所述對應元胞內結晶鏈的數目與所述對應元胞內高分子鏈的數目的比值大于 第二預定閾值，則所述對應元胞的狀態為結晶態。
[0132] 本發明實施例中，可以根據處于結晶態元胞的數目算出結晶度Xc。
[0133] 在前述可降解高分子材料降解過程的建模與仿真方法的【具體實施方式】中，進一步 地，所述在宏觀上模擬所述對應元胞中低聚體的擴散，包括：
[0134]依據介觀到宏觀低聚體的擴散方程獲取所述對應元胞中低聚體的擴散量;其中， 所述擴散方程表示為：
[0136] 式中，1^表示微觀高分子鏈降解反應生成的低聚體的數目，Ccil表示低聚體濃度，D 表示擴散系數；
[0137] 其中，所述介觀到宏觀低聚體的擴散方程采用差分運算，且采用的時間步長大于 蒙特卡洛方法采用的時間步長。
[0138] 本發明實施例中，隨著低聚體的聚集形成濃度差，低聚體會按照Fick第二定律向 高分子材料外擴散，其中，所述Fick第二定律的擴散方程作為介觀到宏觀低聚體的擴散方 程，可以表示為：
[0141] 式中，Nk(t)是在t時刻元胞(i，j)記錄的聚合度小于m的低聚體(例如，m = 8) ;R〇i表 示微觀高分子鏈降解反應生成的低聚體的數目，Ccil表示低聚體濃度，D表示擴散系數。
[0142] 本發明實施例中，根據所述擴散方程可以計算出擴散以后高分子材料中的低聚體 數目，所述擴散方程的計算采用差分運算，可以將若干元胞合并成一組，將原來的網格劃分 變粗，以粗網格來防止連續擴散方程求解中出現不連續的問題，例如，元胞內出現孔洞導致 的不連續問題。
[0143] 本發明實施例中，擴散方程的計算與蒙特卡洛方法的計算采用異步的方法進行， 具體的，所述擴散方程的時間步長要大于蒙特卡洛方法的時間步長，這樣，能夠在保證計算 精度的情況下，減少計算量。
[0144] 本發明實施例中，通過擴散的低聚體與溶解的小分子導致高分子材料內剩余的低 聚體數目記為R〇i(t+l)，將此新的Rca(t+1)反饋給各個元胞，使得各元胞的鏈數N(i，j，t+1) 和重量損失得以更新，以便進行下一時刻At選哪條高分子鏈進行微觀高分子鏈降解反應。 至此，宏觀、介觀、微觀三個尺度的反應相互耦合，共同揭示高分子材料降解過程的機理。
[0145] 在前述可降解高分子材料降解過程的建模與仿真方法的【具體實施方式】中，進一步 地，所述擴散系數D表示為：
[0146] D = Dp+(l.3ε2-〇.3ε3) X (De-Dp)；
[0147]其中，Dp = Do(l_Xc)，Dp表不低聚體在聚合物基質內的擴散系數，Do表不高分子聚合 物基質無定型區域的擴散系數，Xc表示結晶度;DE表示低聚體在孔洞中的擴散系數，ε表示孔 隙率。
[0148] 本發明實施例中，可以根據處于結晶態元胞的數目算出結晶度Xc;
[0149] 在前述可降解高分子材料降解過程的建模與仿真方法的【具體實施方式】中，進一步 地，t時刻的孔隙率Kt)表示為：
[0153] 其中，iKi, j，t) = l表示t時刻的元胞(i, j)狀態是孔洞，iKi, j，t) = 0表示t時刻的 元胞(i，j)狀態不是孔洞;Z(t)表示t時刻狀態為孔洞的元胞數目，n表示每一列或每一行網 格/元胞數目。
[0154] 在前述可降解高分子材料降解過程的建模與仿真方法的【具體實施方式】中，進一步 地，所述根據獲取的所述對應元胞中低聚體的擴散量及所述對應元胞中小分子的溶解量， 更新元胞的鏈數及分子量之后，可以進行下一次微觀鏈斷反應、結晶等計算，以模擬高分子 材料的降解過程，包括：
[0155] 根據介觀模型得到各元胞的分子量Mn(i，j，t)，通過所有元胞計算平均分子量，得 到高分子材料的分子量#?(0 :
[0157] 其中，Mn〇是高分子材料的初始分子量，Mn(i，j，t)表示t時刻元胞(i，j)的分子量。
[0158] 實施例二
[0159] 本發明實施例中，將可降解高分子聚合物聚乳酸(PDLLA)制成的2mm盤置于磷酸鹽 緩釋液(pH 7.4,37°C)中，利用本發明實施例提供的可降解高分子材料降解過程的建模與 仿真方法對所述盤的降解過程進行仿真；其中，所述盤的初始數均分子量(MnQ)為2.883 X 105g/mol，參加第1個微觀高分子鏈降解反應的速率
，D〇 = 2 X 10 - 91112/\￥661^，0￡ = 1000\0()，每一列或每一行網格/元胞數目11=1000。執行圖3所示的流 程圖，圖3中，ts為蒙特卡洛方法采用的時間步長，Atd為擴散方程采用的時間步長，此實施 例中結晶現象不明顯，忽略結晶，執行步驟可以簡化為：
[0160] 1)初始化:初始化每個元胞的鏈數與分子量(按正態分布），每一個元胞代表一條 單獨的高分子鏈，元胞狀態均設為無定型狀態(以1」）=1)，令1 = 0，并設置反應的總時間 Ttotal ；
[0161] 2)確定下一個微觀高分子鏈降解反應的時刻△ t及參加所述下一個微觀高分子鏈 降解反應的高分子鏈μ;
[0162] 3)將參加所述下一個微觀高分子鏈降解反應的高分子鏈μ映射到元胞(i，j);
[0163] 4)元胞(i，j)發生高分子鏈斷裂，計算元胞(i，j)鏈數，并更新元胞(i，j)狀態
[0164] 5)計算元胞中低聚體的擴散量，小分子的溶解量，并更新元胞鏈數及分子量；
[0165] 6)更新時間t = t+ Δ td，如果1:〈1'1；。1；31，返回步驟2，否則結束。
[0166]本發明實施例中，圖4(a)-圖4(g)為模擬盤降解過程中元胞狀態隨時間變化的示 意圖，圖5為模擬盤降解過程中元胞分子量隨時間變化的示意圖，根據模擬結果與真實實驗 值比對可知，本發明實施例提供的可降解高分子材料降解過程的建模與仿真方法模擬盤的 降解過程是正確可行的。
[0167] 實施例三
[0168] 本發明實施例中，對可降解高分子聚合物PLLA在磷酸鹽緩沖液(pH 7.4，37°C )中 的降解實驗為例，利用本發明實施例提供的可降解高分子材料降解過程的建模與仿真方法 對所述聚乳酸的降解過程進行仿真。其中，初始數據和計算參數為：單體分子量Mo = 72g/ 111〇1具()=2.003\1(^/111〇1，初始結晶度乂。() = 0.448，參加第1個微觀高分子鏈降解反應的
，第一預定閾值m = 8,每一列或每一行網格/元胞數目n = 1000，預定的概率p = 0.01。
[0169] 本發明實施例中，執行圖3的流程，圖6(a)-圖6(g)為模擬聚乳酸降解過程中元胞 狀態隨時間變化的示意圖；圖7(a)-圖7(b)為模擬聚乳酸降解過程中分子量和結晶度隨時 間變化的示意圖，圖8(a-l)_圖8(d-2)為模擬聚乳酸降解過程中分子量的分布示意圖。在圖 6(a)-圖6(g)中，對于1000X1000如此多的元胞難以顯示具體的演化，可以采用局部區域放 大的辦法顯示。并采用不同的顏色表征元胞降解過程中出現的不同狀態，其中，綠色表示初 始的無定型狀態(x(i，j，〇) = l)，藍色表示元胞的鏈有鏈斷裂狀態(x(i，j，t)=〇)，黑色表 示元胞出現孔洞狀態(x(i，j，t)=-l)，粉色表示元胞出現結晶狀態(X(i，j，t) = -2)。執行 圖3的流程得到的分子量和結晶度與真實實驗值對比圖見圖7(a)-圖7(b)，圖7(a)-圖7(b) 表明模擬仿真結果與真實實驗值相吻合，計算準確度高。由本發明實施例提供的可降解高 分子材料降解過程的建模與仿真方法可以得到任何時刻的分子量分布（如圖8(a-l)_圖8 (d-2))和云胞狀態變化(如圖6(a)-圖6(g))，這是真實實驗難以達到的實驗量。
[0170]以上所述是本發明的優選實施方式，應當指出，對于本技術領域的普通技術人員 來說，在不脫離本發明所述原理的前提下，還可以作出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也 應視為本發明的保護范圍。
【主權項】
1. 一種可降解高分子材料降解過程的建模與仿真方法，其特征在于，包括： S1，將宏觀上的高分子材料離散為介觀的元胞，其中，每個元胞內包括至少一條高分子 鏈； 52, 在所述元胞上模擬微觀高分子鏈降解反應使得元胞中的高分子鏈斷裂、結晶，并將 所述高分子鏈斷裂、結晶結果耦合到對應的元胞上，改變對應元胞的狀態和鏈數； 53, 在宏觀上模擬所述對應元胞中低聚體的擴散及所述對應元胞中小分子的溶解，并 更新所述對應元胞的鏈數及分子量； S4，返回S2，進入下一輪迭代繼續模擬微觀高分子鏈降解反應直至滿足預設的終止條 件。2. 根據權利要求1所述的可降解高分子材料降解過程的建模與仿真方法，其特征在于， 所述在所述元胞上模擬微觀高分子鏈降解反應使得元胞中的高分子鏈斷裂，并將所述高分 子鏈斷裂結果親合到對應的元胞上，改變對應元胞的狀態和鏈數之前，包括： 采用蒙特卡洛方法，通過隨機數r#Pr2隨機獲取下一個所述微觀高分子鏈降解反應的 時刻At及參加所述下一個微觀高分子鏈降解反應的高分子鏈μ:式中，ri、r2屬于(0,1]，之《中av = JivXvXw，jiv表示參加第ν個微觀高分子鏈降解反應的 速率常數，Xv表不參加第V個微觀高分子鏈降解反應的高分子聚合物的分子數，Xw表不水量， Μ表不高分子材料中高分子鏈的最大數目； 將獲取的參加下一個所述微觀高分子鏈降解反應的所述高分子鏈映射到對應的元胞； 其中，所述在所述元胞上模擬微觀高分子鏈降解反應使得元胞中的高分子鏈斷裂，并 將所述高分子鏈斷裂結果耦合到對應的元胞上，改變對應元胞的狀態和鏈數之前，還包括： 判斷所述對應的元胞及其鄰居元胞中是否存在低聚體； 若不存在低聚體，則參加所述微觀高分子鏈降解反應的高分子鏈μ的斷裂方式為末端 斷裂； 若存在低聚體，則參加所述微觀高分子鏈降解反應的高分子鏈μ的斷裂方式為隨機斷 裂； 其中，所述低聚體為高分子鏈斷裂產生的聚合度小于第一預定閾值的短鏈。3. 根據權利要求2所述的可降解高分子材料降解過程的建模與仿真方法，其特征在于， 所述元胞的狀態包括:無定型狀態、鏈斷裂狀態、孔洞狀態或結晶狀態； 所述在所述元胞上模擬微觀高分子鏈降解反應使得元胞中的高分子鏈斷裂，并將所述 高分子鏈斷裂結果親合到對應的元胞上，改變對應元胞的狀態和鏈數，包括： 在所述對應的元胞上模擬微觀高分子鏈降解反應使得所述對應的元胞中的高分子鏈μ 斷裂，并記錄所述微觀高分子鏈降解反應產生的所述對應元胞中的鏈數變化，并將所述鏈 數變化的信息耦合到介觀的元胞上，更新元胞的狀態和鏈數，其中，所述鏈數包括:高分子 鏈的數目及結晶鏈的數目。4. 根據權利要求3所述的可降解高分子材料降解過程的建模與仿真方法，其特征在于， 所述記錄所述微觀高分子鏈降解反應產生的所述對應元胞中的結晶鏈的數目，包括： 獲取所述對應元胞內斷裂的高分子鏈的數目； 將獲取的所述對應元胞內斷裂的高分子鏈總數與預定的概率相乘，得到元胞內結晶鏈 的數目。5. 根據權利要求4所述的可降解高分子材料降解過程的建模與仿真方法，其特征在于， 所述得到元胞內結晶鏈的鏈數之后，包括： 若所述對應元胞內結晶鏈的數目與所述對應元胞內高分子鏈的數目的比值大于第二 預定閾值，則所述對應元胞的狀態為結晶態。6. 根據權利要求1所述的可降解高分子材料降解過程的建模與仿真方法，其特征在于， 所述在宏觀上模擬所述對應元胞中低聚體的擴散，包括： 依據介觀到宏觀低聚體的擴散方程獲取所述對應元胞中低聚體的擴散量;其中，所述 擴散方程表不為：式中，Roi表示微觀高分子鏈降解反應生成的低聚體的數目，Col表示低聚體濃度，D表示 擴散系數； 其中，所述介觀到宏觀低聚體的擴散方程采用差分運算，采用比元胞大若干倍數的粗 網格計算以保持連續性，且采用的時間步長大于蒙特卡洛方法采用的時間步長。7. 根據權利要求1所述的可降解高分子材料降解過程的建模與仿真方法，其特征在于， 所述擴散系數D表示為： D = Dp+(1.3e2-〇.3e3)X (De-Dp)； 其中，Dp = Do(l_Xc)，Dp表不低聚體在聚合物基質內的擴散系數，Do表不高分子聚合物基 質無定型區域的擴散系數，Xc表示結晶度;DE表示低聚體在孔洞中的擴散系數，ε表示孔隙 率。8. 根據權利要求1所述的可降解高分子材料降解過程的建模與仿真方法，其特征在于， t時刻的孔隙率e(t)表示為：其中，(6(1, j，t) = l表示t時刻的元胞（i，j)狀態是孔洞，φ(?，j，t)=〇表示t時刻的元胞 (i，j)狀態不是孔洞;Z(t)表示t時刻狀態為孔洞的元胞數目，η表示每一列或每一行網格/ 元胞數目。9. 根據權利要求1所述的可降解高分子材料降解過程的建模與仿真方法，其特征在于， 所述根據獲取的所述對應元胞中低聚體的擴散量及所述對應元胞中小分子的溶解量，反饋 到介觀元胞，更新元胞的鏈數及分子量之后，包括： 通過所有元胞計算平均分子量，得到高分子材料的分子量&η(?>:其中，Μη〇是高分子材料的初始分子量，Mn(i，j，t)表示t時刻元胞(i，j )的分子量。
【文檔編號】G06F19/00GK105868563SQ201610204070
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年4月1日
【發明人】張桃紅, 高曉浩, 周紹楠, 楊智勇, 張德政, 謝永紅, 孫義, 阿孜古麗, 吳鑫泉
【申請人】北京科技大學