一種預(yù)測(cè)苯酚類(lèi)化合物對(duì)大型溞繁殖毒性的方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種采用交叉參照法來(lái)預(yù)測(cè)苯酚類(lèi)化合物對(duì)大型溞繁殖毒性的方法，屬于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估預(yù)測(cè)技術(shù)。所述方法依據(jù)苯酚類(lèi)化合物的共同功能基團(tuán)、理化性質(zhì)、終點(diǎn)數(shù)據(jù)和毒性作用機(jī)制，建立苯酚類(lèi)化合物的數(shù)據(jù)信息集，根據(jù)化學(xué)物質(zhì)相似度以及終點(diǎn)變化的規(guī)律，選擇交叉參照方法對(duì)苯酚類(lèi)化學(xué)品對(duì)大型溞繁殖毒性終點(diǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測(cè)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種預(yù)測(cè)苯酚類(lèi)化合物對(duì)大型潘繁殖毒性的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種預(yù)測(cè)方法，具體來(lái)說(shuō)涉及一種采用交叉參照法來(lái)預(yù)測(cè)苯酚類(lèi)化合 物對(duì)大型潘繁殖毒性的方法，屬于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估預(yù)測(cè)技術(shù)。 技術(shù)背景
[0002] 伴隨工業(yè)的快速發(fā)展，生產(chǎn)、使用和排放到環(huán)境中的有毒化學(xué)品物質(zhì)，數(shù)量和種類(lèi) 都在大幅度增加，對(duì)人體健康以及生態(tài)環(huán)境造成了越來(lái)越嚴(yán)重的威脅，常規(guī)的生物試驗(yàn)方 法難以快速有效地確認(rèn)化學(xué)物質(zhì)在環(huán)境中的"安全"濃度，導(dǎo)致其致毒效應(yīng)與暴露水平之間 的關(guān)系往往難以確定。另一方面，我國(guó)的新化學(xué)物質(zhì)生態(tài)影響評(píng)價(jià)主要通過(guò)實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)、專(zhuān)家 評(píng)審方法，但實(shí)測(cè)方法花費(fèi)大、周期長(zhǎng)，難以通過(guò)實(shí)測(cè)方法快速獲得"數(shù)據(jù)"，采用交叉參照 法用于苯酚類(lèi)化合物大型潘繁殖毒性預(yù)測(cè)，對(duì)于實(shí)現(xiàn)科學(xué)、客觀(guān)、快捷地評(píng)判新化學(xué)物質(zhì)具 有重要意義。
[0003] 基于分子結(jié)構(gòu)性質(zhì)預(yù)測(cè)化合物的理化性質(zhì)（LogKow)、環(huán)境行為（水解速率常數(shù)、 生物富集系數(shù)）或毒理學(xué)參數(shù)（急性毒性、繁殖毒性、雌激素干擾效應(yīng)）等終點(diǎn)數(shù)據(jù)是一種 重要的預(yù)測(cè)環(huán)境遷移轉(zhuǎn)化行為參數(shù)的技術(shù)。但是QSAR在環(huán)境機(jī)制解釋方面不透徹，建模方 法的不確定性以及預(yù)測(cè)方法的實(shí)用性也未得到解決，而交叉參照方法針對(duì)生物活性和生態(tài) 影響預(yù)測(cè)評(píng)價(jià)中的瓶頸問(wèn)題進(jìn)行重點(diǎn)突破得到應(yīng)用。
[0004] 交叉參照方法在化學(xué)物質(zhì)結(jié)構(gòu)、終點(diǎn)數(shù)據(jù)、代謝途徑和作用機(jī)理的基礎(chǔ)上，采用定 量構(gòu)效關(guān)系模型、趨勢(shì)分析方法，結(jié)合專(zhuān)家系統(tǒng)知識(shí)，存在數(shù)據(jù)集靈活和算法透明，應(yīng)用域 表征和機(jī)理解釋具有較大的優(yōu)越性的特點(diǎn)。
[0005] 目前定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（QSAR)、交叉參照、專(zhuān)家聲明等方法產(chǎn)生的數(shù)據(jù)在歐盟得 到廣泛應(yīng)用，用于預(yù)測(cè)未知化合物的終點(diǎn)數(shù)據(jù)，降低了測(cè)試成本，填補(bǔ)了化學(xué)物質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 所需數(shù)據(jù)的空缺。
[0006] 原子中心碎片法交叉參照法得到廣泛關(guān)注并在REACH法規(guī)下該方法的預(yù)測(cè)得到 應(yīng)用。文獻(xiàn)"Environmental Science&Technology"采用原子中心碎片法交叉參照法評(píng)估 化學(xué)物質(zhì)結(jié)構(gòu)相似性并且引入辛醇水分配系數(shù)參數(shù)建立了 692個(gè)有機(jī)化合物黑頭呆魚(yú)的 急性毒性（96h-LC5(l)定量預(yù)測(cè)模型，根據(jù)結(jié)構(gòu)相似性三個(gè)閾值（最相似、中等相似、最小相 似），相關(guān)系數(shù)R2分別達(dá)到〇. 73、0. 78、0. 87,均方根誤差RMSE達(dá)到0. 73、0. 60、0. 39,得到 可靠地魚(yú)類(lèi)急性毒性預(yù)測(cè)模型。文獻(xiàn)"Molecular informatics. 2013, 32, 108-120"，也采用 原子中心碎片（ACFs)交叉參照法評(píng)估化學(xué)物質(zhì)結(jié)構(gòu)相似性分別建立了 1365個(gè)化合物基于 (辛醇/水分配系數(shù)、線(xiàn)性溶劑化能）的大型潘急性毒性預(yù)測(cè)模型，相似度56%的757個(gè)化 合物預(yù)測(cè)模型相關(guān)系數(shù)R2達(dá)到〇. 85, RMSE達(dá)到0. 66 ;相似度23 %的318個(gè)化合物在模型 應(yīng)用域內(nèi)，相似度21 %的290個(gè)化合物在模型應(yīng)用域之外?；瘜W(xué)物質(zhì)結(jié)構(gòu)相似性增加，預(yù)測(cè) 模型的穩(wěn)定性增加，應(yīng)用域減小。文獻(xiàn)" Chem. Res. Toxicol. 2008, 21，513 - 520"，采用交叉 參照方法，結(jié)合邁克爾加成作用機(jī)理預(yù)測(cè)皮膚敏感性，交叉參照預(yù)測(cè)方法為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估監(jiān)管 者提供了簡(jiǎn)單有效的皮膚致敏性預(yù)測(cè)方法。
[0007] 近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者根據(jù)已有數(shù)據(jù)并且使用QSAR預(yù)測(cè)技術(shù)，以分子結(jié)構(gòu)拓?fù)湫?息、量子化學(xué)描述符基礎(chǔ)上，結(jié)合3D-QSAR技術(shù)，建立了大量的具有較好預(yù)測(cè)能力的多氯二 苯并二惡英（PCDDs)、多氯二苯并呋喃（PCDFs)、多氯聯(lián)苯（PCBs)物質(zhì)的預(yù)測(cè)模型，但是，目 前還沒(méi)有一個(gè)系統(tǒng)的簡(jiǎn)單快速的苯酚類(lèi)化合物預(yù)測(cè)方法，因此，需要加以深入研究。
[0008] 本專(zhuān)利涉及交叉參照法來(lái)預(yù)測(cè)苯酚類(lèi)化合物對(duì)大型潘繁殖毒性的方法屬于風(fēng)險(xiǎn) 評(píng)估預(yù)測(cè)技術(shù)，其在國(guó)內(nèi)環(huán)境管理領(lǐng)域仍是空白。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0009] 本發(fā)明的目的是針對(duì)上述不足之處，提供一種簡(jiǎn)單、快捷、有效的苯酚類(lèi)化合物對(duì) 大型潘繁殖毒性預(yù)測(cè)方法，依據(jù)苯酚類(lèi)化合物的共同功能基團(tuán)、理化性質(zhì)、終點(diǎn)數(shù)據(jù)和毒性 作用機(jī)制，建立苯酚類(lèi)化合物的數(shù)據(jù)信息集，根據(jù)化學(xué)物質(zhì)相似度以及終點(diǎn)變化的規(guī)律，選 擇交叉參照方法對(duì)苯酚類(lèi)化學(xué)品對(duì)大型潘繁殖毒性終點(diǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測(cè)。
[0010] 本發(fā)明交叉參照法用于苯酚類(lèi)化合物對(duì)大型潘繁殖毒性預(yù)測(cè)及其預(yù)測(cè)方法是采 取以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0011] 一種預(yù)測(cè)苯酚類(lèi)化合物對(duì)大型潘繁殖毒性的方法，其特征在于，所述方法包括如 下步驟：
[0012] 步驟一、建立苯酚化合物數(shù)據(jù)信息表：從收集現(xiàn)有苯酚類(lèi)化合物數(shù)據(jù)信息，包括分 子量、熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、蒸汽壓、水溶性、正辛醇/水分配系數(shù)、亨利常數(shù)，以及相應(yīng)的對(duì)大型潘繁 殖毒性參數(shù)；
[0013]
【權(quán)利要求】
1. 一種預(yù)測(cè)苯酚類(lèi)化合物對(duì)大型潘繁殖毒性的方法，其特征在于，所述方法包括如下 步驟： 步驟一、建立苯酚化合物數(shù)據(jù)信息表：從收集現(xiàn)有苯酚類(lèi)化合物數(shù)據(jù)信息，包括分子 量、熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、蒸汽壓、水溶性、正辛醇/水分配系數(shù)、亨利常數(shù)，以及相應(yīng)的對(duì)大型潘繁殖 毒性參數(shù)；
步驟二、苯酚類(lèi)化合物相似度獲?。菏褂肈RAGON軟件計(jì)算步驟一的48個(gè)化學(xué)物質(zhì)的 原子中心碎片和功能團(tuán)常數(shù)，計(jì)算化合物歐幾里得距離，得到化合物結(jié)構(gòu)相似性，將結(jié)構(gòu)相 似性>50%化合物用于建立模型；其中，歐幾里德距離使用AMBITDiscoveryvO. 04軟件計(jì) 算；歐幾里德距離（DE)和結(jié)構(gòu)相似性（S)由下式計(jì)算得到：
S = 1/(1+De(x, u)) (2) 步驟三、建立趨勢(shì)分析模型：篩選結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)相似性>50%，分子量、熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、蒸汽壓、 水溶性、正辛醇/水分配系數(shù)或亨利常數(shù)相近的化合物質(zhì)用于建立模型，所述相近程度 >50%，采用線(xiàn)性回歸（MLR)方法建立線(xiàn)性模型； 模型如下： 趨勢(shì)分析方程： LOGN0EC= 2. 56+0. 838*LOGK0ff R2 = 0? 866 ;R2adJ = 0? 799;s= 0? 264 ;95%殘差彡 0? 220 其中，R2為相關(guān)系數(shù)，R2adj為校正決定系數(shù)，s為標(biāo)準(zhǔn)偏差。結(jié)果顯示，模型具有較好的 擬合能力。 步驟四：預(yù)測(cè)未知化合物：從用于建模的化學(xué)物質(zhì)中，根據(jù)相似性指標(biāo)選取未知化學(xué) 物質(zhì)臨近奇數(shù)個(gè)化學(xué)物質(zhì)的大型潘繁殖毒性進(jìn)行交叉參照，所述奇數(shù)化學(xué)物質(zhì)大于3個(gè)， 獲得大型潘繁殖毒性預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)。
【文檔編號(hào)】G06F19/00GK104408321SQ201410737009
【公開(kāi)日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2014年12月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月4日
【發(fā)明者】范德玲, 劉濟(jì)寧, 王蕾, 石利利 申請(qǐng)人:環(huán)境保護(hù)部南京環(huán)境科學(xué)研究所