專(zhuān)利名稱(chēng):一種通過(guò)基因組表達(dá)譜檢測(cè)藥物不良反應(yīng)的方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明屬臨床醫(yī)學(xué)藥物安全性評(píng)估檢測(cè)領(lǐng)域,特別涉及一種通過(guò)基因組表達(dá)譜檢測(cè)藥物不良反應(yīng)的方法。
背景技術(shù):
由于引起服藥者的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng),許多藥物在臨床研發(fā)的早期階段會(huì)被放棄,或在上市后受到監(jiān)管部門(mén)的銷(xiāo)售禁令或安全警告。當(dāng)前,對(duì)藥物不良反應(yīng)的預(yù)防和監(jiān)控主要包括兩方面的手段。一方面,在藥物開(kāi)發(fā)的早期階段,可以通過(guò)化合物構(gòu)效關(guān)系或動(dòng)物毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)等手段提前預(yù)測(cè)藥物的安全性風(fēng)險(xiǎn),及早放棄高風(fēng)險(xiǎn)的候選藥物。然而實(shí)踐證明,研發(fā)早期的風(fēng)險(xiǎn)篩查并不能完全避免不良反應(yīng)的發(fā)生,仍然有相當(dāng)一部分風(fēng)險(xiǎn)藥物進(jìn)入了大規(guī)模臨床試驗(yàn)甚至進(jìn)入上市階段。另一方面,在大規(guī)模臨床試驗(yàn)中或在藥物上市后可以通過(guò)監(jiān)控特定不良反應(yīng)的發(fā)生頻率來(lái)實(shí)現(xiàn)特定藥物的安全性警告和干預(yù),但這類(lèi)回顧性的監(jiān)控手段往往具有明顯的滯后性,在安全性問(wèn)題被發(fā)現(xiàn)之前,相當(dāng)程度的人身傷害和經(jīng)濟(jì)損失往往已經(jīng)無(wú)法避免。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種通過(guò)基因組表達(dá)譜檢測(cè)藥物不良反應(yīng)的方法,本發(fā)明的檢測(cè)方法可通用于所有藥物品種,不受藥物種類(lèi)的限制;該檢測(cè)方法簡(jiǎn)單易操作,在不以實(shí)際人身傷害為代價(jià)的前提下,間接預(yù)計(jì)目標(biāo)藥物的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn),對(duì)臨床藥物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有著良好的應(yīng)用前景。本發(fā)明的一種通過(guò)基因組表達(dá)譜檢測(cè)藥物不良反應(yīng)的方法,包括如下步驟:( I)查詢(xún)(如美國(guó)食品藥物管理局FDA權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)等)確認(rèn)已知能夠引起特定不良反應(yīng)的藥物,即風(fēng)險(xiǎn)藥物;(2)統(tǒng)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)藥物引起不良反應(yīng)的發(fā)生頻率(查詢(xún)?nèi)缑绹?guó)FDA管理的AdverseEvents Reporting System (AERS)數(shù)據(jù)庫(kù)等);(3)使用風(fēng)險(xiǎn)藥物和目標(biāo)藥物分別處理人類(lèi)或動(dòng)物細(xì)胞系,并通過(guò)基因組表達(dá)芯片技術(shù)平臺(tái)獲得細(xì)胞系的全基因組表達(dá)譜;(4)計(jì)算目標(biāo)藥物與各風(fēng)險(xiǎn)藥物在基因組表達(dá)譜上的相似度,并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)藥物的不良反應(yīng)相對(duì)發(fā)生頻率對(duì)表達(dá)譜相似度進(jìn)行加權(quán)計(jì)算;(5)將目標(biāo)藥物與各風(fēng)險(xiǎn)藥物的加權(quán)計(jì)算結(jié)果進(jìn)行求和計(jì)算,從而得到目標(biāo)藥物引起不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù),求和公式如下:Risk Score = E (RiXPi)其中,Ri代表第i個(gè)風(fēng)險(xiǎn)藥物的不良反應(yīng)相對(duì)發(fā)生頻率;Pi代表檢驗(yàn)藥物與第i個(gè)風(fēng)險(xiǎn)藥物的基因組表達(dá)譜相似度;(6)根據(jù)目標(biāo)藥物的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù),判斷該系數(shù)高于50%以上已知的風(fēng)險(xiǎn)藥物,則可視為具有潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)。
所述的不良反應(yīng)是指按正常用法、用量應(yīng)用藥物預(yù)防、診斷或治療疾病過(guò)程中,發(fā)生與治療目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng),包括但不限于心肌梗死、肝毒、腎毒、藥物過(guò)敏等等;所述的藥物指能影響機(jī)體生理、生化和病理過(guò)程,用以預(yù)防、診斷、治療疾病和計(jì)劃生育的化學(xué)物質(zhì),包括未上市實(shí)驗(yàn)藥物,上市藥物或退市藥物;所述的風(fēng)險(xiǎn)藥物是指因不良反應(yīng)而被各國(guó)藥物安全監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求退市、加以安全警告或在生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究中被指出具有不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的藥物;所述的目標(biāo)藥物是指不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)未知或未被各國(guó)藥物安全監(jiān)管機(jī)構(gòu)承認(rèn),從而有待于通過(guò)本方法加以檢驗(yàn)的上市或研發(fā)中的藥物;所述不良反應(yīng)的發(fā)生頻率是指風(fēng)險(xiǎn)藥物引起目標(biāo)不良反應(yīng)的案例數(shù)與所有服藥人數(shù)的比率,或者目標(biāo)不良反應(yīng)(如心肌不良反應(yīng))的案例數(shù)與目標(biāo)不良反應(yīng)之外的其他不良反應(yīng)(如除心肌不良反應(yīng)之外的其他各種不良反應(yīng))的案例數(shù)的比率;所述的細(xì)胞系是指源于人類(lèi)或動(dòng)物的原代細(xì)胞培養(yǎng)物經(jīng)傳代成功后所繁殖的細(xì)胞群體;所述的基因組表達(dá)芯片是指利用與標(biāo)記的生物樣品進(jìn)行雜交,從而對(duì)樣品的基因組表達(dá)譜進(jìn)行快速定量分析的技術(shù)設(shè)備,包括但不限于Affymetrix和Luminex等公司出品的基因芯片;所述的基因組表達(dá)譜相似度是指兩個(gè)基因組表達(dá)譜之間在若干個(gè)基因的表達(dá)水平上的相似程度,其衡量標(biāo)準(zhǔn)包括但不限于皮爾森相關(guān)系數(shù)和歐氏距離等;所述的皮爾森相關(guān)系數(shù),其計(jì)算公式為:
權(quán)利要求
1.一種通過(guò)基因組表達(dá)譜檢測(cè)藥物不良反應(yīng)的方法,包括如下步驟: (1)查詢(xún)確認(rèn)已知能夠引起特定不良反應(yīng)的藥物,即風(fēng)險(xiǎn)藥物; (2)統(tǒng)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)藥物引起不良反應(yīng)的發(fā)生頻率; (3)使用風(fēng)險(xiǎn)藥物和目標(biāo)藥物分別處理人類(lèi)或動(dòng)物細(xì)胞系,并通過(guò)基因組表達(dá)芯片技術(shù)平臺(tái)獲得細(xì)胞系的全基因組表達(dá)譜; (4)計(jì)算目標(biāo)藥物與各風(fēng)險(xiǎn)藥物在基因組表達(dá)譜上的相似度,并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)藥物的不良反應(yīng)相對(duì)發(fā)生頻率對(duì)表達(dá)譜相似度進(jìn)行加權(quán)計(jì)算; (5)將目標(biāo)藥物與各風(fēng)險(xiǎn)藥物的加權(quán)計(jì)算結(jié)果進(jìn)行求和計(jì)算,從而得到目標(biāo)藥物引起不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù); (6)根據(jù)目標(biāo)藥物的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù),判斷該系數(shù)高于50%以上已知的風(fēng)險(xiǎn)藥物,則可視為具有潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種通過(guò)基因組表達(dá)譜檢測(cè)藥物不良反應(yīng)的方法,其特征在于:所述的不良反應(yīng)是指按正常用法、用量應(yīng)用藥物預(yù)防、診斷或治療疾病過(guò)程中,發(fā)生與治療目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種通過(guò)基因組表達(dá)譜檢測(cè)藥物不良反應(yīng)的方法,其特征在于:所述的不良反應(yīng)為心肌梗死、肝毒、腎毒或藥物過(guò)敏。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種通過(guò)基因組表達(dá)譜檢測(cè)藥物不良反應(yīng)的方法,其特征在于:所述的風(fēng)險(xiǎn)藥物是指因不良反應(yīng)而被各國(guó)藥物安全監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求退市、加以安全警告或在生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究中被指出具有不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種通過(guò)基因組表達(dá)譜檢測(cè)藥物不良反應(yīng)的方法,其特征在于:所述的目標(biāo)藥物是指不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)未知或未被各國(guó)藥物安全監(jiān)管機(jī)構(gòu)承認(rèn),從而有待于通過(guò)本方法加以檢驗(yàn)的上市或研發(fā)中的藥物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種通過(guò)基因組表達(dá)譜檢測(cè)藥物不良反應(yīng)的方法,其特征在于:所述不良反應(yīng)的發(fā)生頻率是指風(fēng)險(xiǎn)藥物引起目標(biāo)不良反應(yīng)的案例數(shù)與所有服藥人數(shù)的比率,或者目標(biāo)不良反應(yīng)的案例數(shù)與目標(biāo)不良反應(yīng)之外的其他不良反應(yīng)的案例數(shù)的比率。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種通過(guò)基因組表達(dá)譜檢測(cè)藥物不良反應(yīng)的方法,其特征在于:所述的細(xì)胞系是指源于人類(lèi)或動(dòng)物的原代細(xì)胞培養(yǎng)物經(jīng)傳代成功后所繁殖的細(xì)胞群體。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種通過(guò)基因組表達(dá)譜檢測(cè)藥物不良反應(yīng)的方法,其特征在于:所述的基因組表達(dá)譜相似度是指兩個(gè)基因組表達(dá)譜之間在若干個(gè)基因的表達(dá)水平上的相似程度,其衡量標(biāo)準(zhǔn)包括但不限于皮爾森相關(guān)系數(shù)和歐氏距離。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種通過(guò)基因組表達(dá)譜檢測(cè)藥物不良反應(yīng)的方法,其特征在于:所述的皮爾森相關(guān)系數(shù),其計(jì)算公式為: / —1 =1 Sx Sy 其中X1^P Yn分別代表500個(gè)基因中的第n個(gè)基因在目標(biāo)藥物和風(fēng)險(xiǎn)藥物處理后的表達(dá)變化倍數(shù)和F分別代表在目標(biāo)藥物和風(fēng)險(xiǎn)藥物處理后的表達(dá)變化倍數(shù)均值;sx和sY分別代表分別代表在目標(biāo)藥物和風(fēng)險(xiǎn)藥物處理后的表達(dá)變化倍數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差;其中,所述的500個(gè)基因是指表達(dá)譜中表達(dá)水平上調(diào)和下調(diào)倍數(shù)最高的各250個(gè)基因。
10.根據(jù)權(quán)利要求 1所述的一種通過(guò)基因組表達(dá)譜檢測(cè)藥物不良反應(yīng)的方法,其特征在于:所述的加權(quán)計(jì)算是指根據(jù)各個(gè)風(fēng)險(xiǎn)藥物的不良反應(yīng)發(fā)生頻率設(shè)置權(quán)重的加權(quán)平均算法。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過(guò)基因組表達(dá)譜檢測(cè)藥物不良反應(yīng)的方法,包括查詢(xún)確認(rèn)已知能夠引起特定不良反應(yīng)的藥物,即風(fēng)險(xiǎn)藥物;統(tǒng)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)藥物引起不良反應(yīng)的發(fā)生頻率;使用風(fēng)險(xiǎn)藥物和目標(biāo)藥物分別處理人類(lèi)或動(dòng)物細(xì)胞系,并通過(guò)基因組表達(dá)芯片技術(shù)平臺(tái)獲得細(xì)胞系的全基因組表達(dá)譜;計(jì)算目標(biāo)藥物與各風(fēng)險(xiǎn)藥物在基因組表達(dá)譜上的相似度,并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)藥物的不良反應(yīng)相對(duì)發(fā)生頻率對(duì)表達(dá)譜相似度進(jìn)行加權(quán)計(jì)算,從而對(duì)目標(biāo)藥物引起不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行打分判斷。本發(fā)明的檢測(cè)方法可通用于所有藥物品種,不受藥物種類(lèi)的限制;該檢測(cè)方法簡(jiǎn)單易操作,在不以實(shí)際人身傷害為代價(jià)的前提下,間接預(yù)計(jì)目標(biāo)藥物的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn),對(duì)臨床藥物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有著良好的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)G06F19/00GK103150467SQ201310045029
公開(kāi)日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2013年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月5日
發(fā)明者王可鑒, 楊侖, 賀林 申請(qǐng)人:上海交通大學(xué)