胰島素泵的制作方法【專利摘要】本發明涉及一種用于控制胰島素泵的控制器單元和方法。所述控制器單元包括使用者輸入端，用于接收增益因數。所述增益因數已經基于與病人相關的歷史數據被計算出。所述控制器單元包括測量輸入端，用于接收表示病人的測量出的血糖水平的數據。控制器單元的處理邏輯被配置為：將測量出的血糖水平應用于胰腺的β細胞胰島素分泌計算模型，以預測胰島素輸出水平；將增益因數應用于預測的胰島素輸出水平，以確定病人胰島素缺乏水平；以及基于病人胰島素缺乏水平計算用于控制胰島素泵的胰島素輸出水平的控制信號。方法被提供用于基于與病人相關的歷史數據優化增益因數。【專利說明】胰島素泵【
技術領域：
】[0001]本發明涉及用于控制胰島素泵的方法和裝置。特別地，本發明涉及用于針對每個用戶控制和優化胰島素泵的性能的方法和裝置。【
背景技術：
】[0002]1型糖尿病（T1DM)是以內分泌胰腺的胰島素分泌β細胞的T細胞間接自身免疫破壞為特征的慢性代謝病。絕對胰島素缺乏會發生，導致高血糖。當前臨床實踐中用于治療1型糖尿病的方式主要基于皮下胰島素注射，以血糖水平的間歇測量值而確定的劑量每天幾次或者連續地進行皮下胰島素注射。血糖水平（或者血糖濃度）包括或表示動物或人類的血液中葡萄糖的量，并且根據國際標準以摩爾濃度（mmol/L)或者根據美國標準以質量濃度（mg/dL)進行測量。在以下的描述中使用后一種標準。[0003]糖尿病控制和并發癥試驗（DCCT)研究組在《NewEnglandJournalMedical》(1993,329(14)，977-986頁）中發表了他們對于糖尿病的強化治療帶給慢性糖尿病引發的長期并發癥的發展和進展方面的影響的研究結果，研究結果證明使用這種算法的強化管理減少微血管并發癥達50%-76%。然而，這是以處于低血糖狀態的時間會增加為代價的，尤其是血紅蛋白Ale的水平〈7.5%.[0004]在其他研究中，強化管理導致實驗對象一天中有30%的時間處于葡萄糖值>10mM(180mg/dl)的狀態，并且一天中有大于2小時的時間處于低血糖狀態，而且常常是在晚上，如B.W.Bode、S.Schwartz、H.A.Stubbs和J.E.Block的文章"Glycemiccharacteristicsincontinuouslymonitoredpanentswithtypelandtype2diabetes：normativevalues"中（《DiabetesCare》，2005,28(10)2361-6頁）所述。這導致自動血糖控制。[0005]在R.Hovorka的"Continuousglucosemomtormgandclosedloopsystems，'(《DiabMed.》，2005,23(l)，l-2頁）中描述了一種自動閉環系統，其中提供一種在避免低血糖的同時提高血紅蛋白Ale的潛在可能性。許多研究者發現，該類型系統需要連續的葡萄糖測量、控制裝置和用于胰島素輸送的泵。例如參見B.Kovatchev、S.Anderson、L.Heinemann和W.Clarke的"Comparisonofthenumericalandclinicalaccuracyoffourcontinuousglucosemomtors，'（《DiabetesCare》2008,31，1160-1164頁）；B.W.Bequette的"Acriticalassessmentofalgorithmsandchallengesinthedevelopmentofaclosed-looparttficialpancreas"（《DiabetesTechnolTher.》，2005,7,28頁）；或者R.Rowe的"Insulinpumptherapy"（《DiabeticMedicine》，2001，18,4-5頁）。[0006]在人工胰腺（AP)的情形下使用的閉環控制算法主要基于典型的控制工程技術，并且由比例積分微分（PID)控制（如G.M.Steil、K.Rebrin、C.Darwin、F.Hariri和M.F.Saad在"Feasibilityofautomatinginsulindeliveryforthetreatmentoftypeldiabetes"中（《Diabetes》，2006,55,3344-3350頁）所述）和模型推測控制（MPC)(如R.Hovorka在"Continuousglucosemomtormgandclosedloopsystems"（《DiabMed.》，2005,23(1)，1-12頁）中所述或者如F.H.ElKhatib、S.J.Russell、D.M.Nathan、R.G.Sutherlin和E.R.Damiano在"Abihormonalclosed---loopartificialpancreasfortypeldiabetes"（SciTranslMed.，2〇10,2(27)，27頁）中所述）來控制。[0007]基于經驗知識，也已經通過使用人工智能技術提出其他方法，如E.Atlas、R.Nimri、S.Miller、E.A.Grunberg和M.Philip在"MD-LogicArtificialPancreasSystem-Apilotstudyinadultswithtypeldiabetes"（DiabetesCare,2010,33(5),1072-1076頁）中所述以及如D.Campos-Delgado、M.Hernandez-Ordonez、R.Fermat和A.Gordillo-Moscoso在"Fuzzy-basedcontrollerforglucoseregulationintype-1diabeticpattentsbysubcutaneousroute"（IEEETransBiomedEng.,2006,53(11),2201-2210頁）中所述。[0008]用于解決醫學問題的受生物學啟發的方法已經被這樣的理念所推動，S卩，自然已經演變了數百萬年，以最優地和更有效地執行它的任務。因此，復制人體的功能能夠導致具有更大生理功能的系統，這是人體能夠接受的。用于人造器官的受生物學啟發的技術在包括耳蝸植入、視網膜植入和前庭植入的不同醫學領域中已經成功地被實施。C.Toumazou和J.A.Georgiou在"A126μWcochlearchipforatotallyimplantablesystem"（IEEEJournalSolidStateCircuits，2005,40(2)，430-43頁）中描述了一種模型化耳蝸基膜行為、從而能夠恢復聽力的方法。P.Degenaar、N.Grossman、M.A.Memon等人在"Optobionicvision-anewgeneticallyenhancedlightonretinalprosthesis,,(JNeuralEng.,2009,6,1741-2552頁）中描述了視網膜植入，所述視網膜植入模型化局部處理，該局部處理發生在視網膜的神經元回路中，以得到極快速度和低功率圖像恢復。Constandinou.T.G.、Georgiou.J.和Toumazou.C.在"AneuralimplantASICfortherestorationofbalanceinindividualswithvestibulardysfunction，'（CircuitsandSystems,2009,ISCAS2009.IEEEInternationalSymposiumon,641-644頁，2009年5月24-27)中展不了一種前庭植入，其復制人體的慣性測量，以恢復平衡。假設這些成功了，就會考慮：考慮一種用于基于胰腺的生物功能控制血糖的控制策略是有可能有某種益處的。[0009]受生物學啟發的控制系統能夠用于復制胰腺的功能，并且提供更生理性的解決方案，尤其是在修復器官的領域。用于血糖控制的受生物學啟發的方法是基于胰腺中來自β細胞的胰島素分泌的兩階段特性，這依賴于葡萄糖刺激的類型和大小，如A.Caumo和L.Luzi在"First-phaseinsulinsecretion:doesitexistinreallife?Considerationsonshapeandfuncnon"（AJP-End.，2004,287(3)，E371-E385)中描述的。動物和人類研究均表明，響應于靜脈葡萄糖的第一階段胰島素響應對葡萄糖新陳代謝的調整有有益影響。尤其地，第一階段對肝葡萄糖產生具有深遠、長期的抑制作用。同樣地，響應于攝入的葡萄糖的早期胰島素響應是餐后葡萄糖耐量的重要決定因素。[0010]圖1是示出對應于來自膳食的葡萄糖刺激、由β細胞進行的兩階段胰島素分泌的示例的圖示說明。上圖的y軸線表示血漿葡萄糖（mg/dL)，下圖的y軸線表示胰島素分泌(ug/min)，其中在兩個圖中的X軸線表示時間，以分鐘為單位。圖中示出由于快速改變的葡萄糖濃度而出現的急劇的第一階段（即，誘導效應），其后是持續的胰島素釋放所代表的第二階段。復制響應于葡萄糖刺激的β細胞行為可能會幫助控制T1DM實驗對象的血糖濃度。[0011]G.Μ.Steil等人在"Modelingb-CellInsulinSecretion-ImplicationsforClosed-LoopGlucoseHomeostasis"（DiabetesTechnology&Therapeutics,2003,5(6))中描述了使用用于血糖控制的受生物學啟發的方法，其使用胰島素分泌的最小模型，之前由E.Breda等人在"Insulinreleaseinimpairedglucosetolerance:oralminimalmodelpredictsnormalsensitivitytoglucosebutdefectiveresponsetimes，'（Diabetes,2002,51(1),S227S233)中描述。[0012]這種簡單的模型通過將胰島素分泌分解為分泌的靜態速率（這基本上依賴于血漿葡萄糖濃度）和動態分泌速率（第二階段）（這依賴于血漿葡萄糖濃度（第一階段）的變化速率。Steil等人將胰島素分泌的最小模型與PID控制器進行比較，得出：兩者都能夠模擬實驗數據。然而，在閉環控制的條件下，由于受生物學啟發的模型的簡單化，胰島素分泌模型比PID控制器的穩定性差。[0013]Oliver等人在"ABenchtopClosed-LoopSystemControlledbyaBio-InspiredSiliconlinplementationofthePancreaticβ-Cell''(JournalofDiabetesScienceandTechnology，2009,3(6))中使用用于閉環葡萄糖控制的β細胞電活動的模型，并且實施半導體ASIC，這形成"硅"β細胞。然而，模型缺少胰島素釋放的充分的細節。[0014]β細胞生理學的數學模型的一些近期的發展由M.G.Pedersen等人在"Intra-andinter-isletsynchronizationofmetabolicallydriveninsulinsecretion(BiophysJ.,2005,89(1),107-119頁）中；A.Bertuzzi等人在"Insulingranuletraffickinginbeta-cells:mathematicalmodelofglucose-inducedinsulinsecretion"（AmJPhysiolEndocrinolMetab.,2007,293,E396-E409)中；Yi-derChen等人在"IdentifyingtheTargetsoftheAmplifyingPathwayforInsulinSecretioninPancreaticβ-CellsbyKineticModellingofGranuleExocytosis"（BiophysicalJournal,2008,95(5),2226-2241頁）中；以及M.G.Pedersen等人在"Cellularmodeling:insightintooralminimalmodelsofinsulinsecretion"（AmJPhysiolEndocrinolMetab.,2010,298,E597-E601)中描述。這些文獻描述了分子水平上的葡萄糖誘導胰島素釋放，并且導致新種類的受生物學啟發的葡萄糖控制算法。[0015]然而，用于連續葡萄糖監測（CGM)和連續胰島素注入（CSII)的當前可用的技術使用皮下（s.c)路徑，盡管具有明顯的最小化侵入的優點，這些技術遠沒有達到生理性的，結果是未優化的。皮下路徑在葡萄糖感知和胰島素作用過程中在葡萄糖控制方面以時間延遲的形式引入附加的困難，以及引入測量誤差和高的可變性的附加困難。時間延遲由于葡萄糖感知（達到15分鐘）和胰島素作用（15-20分鐘）而被引入。這些延遲的可變性可以是高的，并且當前s.c葡萄糖傳感器的精確度遠遠沒有被優化，絕對平均差高達20%，尤其是低血糖，這是需要被避免的危險狀態。希望提出一種改進的能夠克服這些限制的用于控制胰島素泵的控制策略。【
發明內容】[0016]本發明的目的在于提供一種基于受生物學啟發的、用于優化至每個使用者或病人的胰島素傳輸的胰島素分泌計算模型控制胰島素泵的裝置和方法。[0017]根據本發明的第一方面，提供一種用于控制胰島素泵的裝置，所述裝置包括連接在一起的使用者輸入端、測量輸入端和處理邏輯。使用者輸入端用于接收增益因數，所述增益因數已經基于與病人相關的歷史數據被計算出。測量輸入端用于接收表示病人的測量出的血糖水平的數據。處理邏輯被配置為：將測量出的血糖水平應用于胰島素分泌計算模型，以預測胰島素輸出水平；將增益因數應用于預測的胰島素輸出水平，以確定病人胰島素缺乏水平；以及基于病人胰島素缺乏水平計算用于控制胰島素泵的胰島素輸出水平的控制信號。[0018]作為選擇，本發明還提供：將增益因數應用于預測的胰島素輸出水平并且應用病人攝取餐飯之后的一段第一時間段。可選地，本發明還包括：使用者輸入端接收第二和第三增益因數，第二和第三增益因數已經基于與病人相關的歷史數據被計算。處理邏輯被配置為：當病人的血糖水平等于或高于預定葡萄糖閾值時，將第二增益因數應用于預測的胰島素輸出水平；以及當第一時間段過去并且當病人的血糖水平低于預定的葡萄糖閾值時，將第三增益因數應用于預測的胰島素輸出水平。作為選擇，胰島素分泌計算模型是胰腺的β細胞計算模型和/或測量出的血糖水平由從皮下血糖傳感器、靜脈血糖傳感器和非侵入血糖傳感器組成的群組中選出的血糖傳感器來測量。所述裝置設置為集成電路。[0019]根據本發明的第二方面，提供一種病人使用的胰島素系統，包括用于病人的胰島素泵、用于病人的血糖傳感器和如所述用于控制胰島素泵的胰島素輸出水平的裝置，所述裝置連接至胰島素泵和血糖傳感器。作為選擇，血糖傳感器是從由皮下血糖傳感器、靜脈血糖傳感器和非侵入血糖傳感器組成的群組中選出的傳感器。[0020]根據本發明的第三方面，提供一種胰島素泵，包括如所述用于控制胰島素泵的泵單元的輸出胰島素水平的裝置。[0021]根據本發明的第四方面，提供一種用于控制胰島素泵的方法，所述方法包括：接收增益因數，所述增益因數已經基于與病人相關的歷史數據被計算；接收表示病人的測量出的血糖水平的數據；將測量出的血糖水平應用于胰島素分泌計算模型，以預測胰島素輸出水平；將增益因數應用于預測的胰島素輸出水平，以確定病人胰島素缺乏水平；以及基于病人胰島素缺乏水平計算用于控制胰島素泵的胰島素輸出水平的控制信號。[0022]作為選擇，本發明還提供步驟：將增益因數應用于預測的胰島素輸出水平并且應用病人攝取餐飯之后的一段第一時間段。可選地，本發明還包括步驟：接收第二和第三增益因數，第二和第三增益因數已經基于與病人相關的歷史數據被計算；當病人的血糖水平等于或高于預定葡萄糖閾值時，將第二增益因數應用于預測的胰島素輸出水平；以及當第一時間段過去并且當病人的血糖水平低于預定的葡萄糖閾值時，將第三增益因數應用于預測的胰島素輸出水平。作為選擇，胰島素分泌計算模型是胰腺的β細胞計算模型和/或測量出的血糖水平由從皮下血糖傳感器、靜脈血糖傳感器和非侵入血糖傳感器組成的群組中選出的血糖傳感器來測量。[0023]根據本發明的第五方面，提供一種用于控制病人體內的血糖水平的方法，所述方法包括：基于與病人相關的歷史數據計算病人的增益因數；測量病人的血糖水平；將測量出的血糖水平應用于胰島素分泌計算模型，以預測胰島素輸出水平；基于所述增益因數和預測的胰島素輸出水平計算病人胰島素缺乏水平；以及使用病人胰島素缺乏水平作為用于被配置將胰島素泵入病人體內的胰島素泵的控制輸入。作為選擇，胰島素分泌計算模型是胰腺的β細胞計算模型和/或測量出的血糖水平由從皮下血糖傳感器、靜脈血糖傳感器和非侵入血糖傳感器組成的群組中選出的血糖傳感器來測量。[0024]根據本發明的另一方面，提供一種用于確定用以控制如上所述裝置的一個或多個增益因數的方法，包括：基于與病人相關的歷史數據計算一個或多個增益因數，以及經由所述裝置的使用者輸入端來引入一個或多個增益因數。[0025]可選地，本發明還包括計算用于病人攝取餐飯之后的第一時間段的第一增益因數。附加地，本發明還包括：計算用于當病人的血糖水平等于或高于預定葡萄糖閾值時的第二增益因數；以及計算用于當第一時間段過去并且當病人的血糖水平低于預定的葡萄糖閾值時的第三增益因數。可選地，胰島素分泌計算模型是胰腺的β細胞計算模型，所述增益因數基于病人的歷史測量血糖水平而被計算。作為選擇，歷史測量血糖水平被測量為皮下血糖水平。【權利要求】1.一種用于控制胰島素泵的裝置，所述裝置包括：使用者輸入端，用于接收增益因數，所述增益因數已經基于與病人相關的歷史數據被計算出；測量輸入端，用于接收表示病人的測量出的血糖水平的數據；以及處理邏輯，被配置為：將測量出的血糖水平應用于胰島素分泌計算模型，以預測胰島素輸出水平；將增益因數應用于預測的胰島素輸出水平，以確定病人胰島素缺乏水平；以及基于病人胰島素缺乏水平計算用于控制胰島素泵的胰島素輸出水平的控制信號。2.根據權利要求1所述的裝置，其中，所述處理邏輯被配置用于將增益因數應用于預測的胰島素輸出水平并且應用病人攝取餐飯之后的一段第一時間段。3.根據權利要求2所述的裝置，其中，所述使用者輸入端接收第二和第三增益因數，所述第二和第三增益因數已經基于與病人相關的歷史數據被計算出，并且所述處理邏輯被配置為：當病人的血糖水平等于或高于預定葡萄糖閾值時，將第二增益因數應用于預測的胰島素輸出水平；以及當第一時間段過去并且當病人的血糖水平低于預定的葡萄糖閾值時，將第三增益因數應用于預測的胰島素輸出水平。4.根據權利要求1至3中任一項所述的裝置，其中，所述使用者輸入端被配置用于接收將被攝取的餐飯的指示，并且所述處理邏輯將所述指示應用胰島素分泌計算模型，以預測病人的胰島素輸出水平。5.根據權利要求4所述的裝置，其中，所述處理邏輯進一步被配置用于：基于測量出的血糖水平和將被攝取的餐飯的指示計算餐前胰島素水平；以及使用餐前胰島素水平計算病人缺乏水平和控制信號。6.根據權利要求5所述的裝置，其中，所述餐飯將被攝取的指示還包括表示將被攝取的餐飯的碳水化合物的量的數據。7.根據前述任一項權利要求所述的裝置，其中，所述處理邏輯還被配置用于：基于由胰島素泵的胰島素輸出水平估計血漿胰島素濃度來計算反饋胰島素水平；以及使用反饋胰島素水平計算病人缺乏水平和控制信號。8.根據前述任一項權利要求所述的裝置，其中，所述胰島素分泌計算模型是胰腺的β細胞計算模型。9.根據前述任一項權利要求所述的裝置，其中，所述裝置被設置為集成電路。10.根據前述任一項權利要求所述的裝置，其中，所述集成電路是互補金屬氧化物半導體器件或芯片。11.根據前述任一項權利要求所述的裝置，其中，所述測量出的血糖水平由從皮下血糖傳感器、靜脈血糖傳感器和非侵入血糖傳感器組成的群組中選出的血糖傳感器來測量。12.-種病人使用的胰島素系統，包括用于病人的胰島素泵、用于病人的血糖傳感器和如權利要求1至11中任一項所述的用于控制胰島素泵的胰島素輸出水平的裝置，所述裝置連接至胰島素泵和血糖傳感器。13.根據權利要求12所述的胰島素系統，其中，所述血糖傳感器是從由皮下血糖傳感器、靜脈血糖傳感器和非侵入血糖傳感器組成的群組中選出的傳感器。14.一種胰島素泵，包括如權利要求1至11中任一項所述的用于控制胰島素泵的輸出胰島素水平的裝置。15.-種用于控制胰島素泵的方法，所述方法包括：接收增益因數，所述增益因數已經基于與病人相關的歷史數據被計算出；接收表示病人的測量出的血糖水平的數據；將測量出的血糖水平應用于胰島素分泌計算模型，以預測胰島素輸出水平；將增益因數應用于預測的胰島素輸出水平，以確定病人胰島素缺乏水平；以及基于病人胰島素缺乏水平計算用于控制胰島素泵的胰島素輸出水平的控制信號。16.根據權利要求15所述的方法，其中，將所述增益因數應用于預測的胰島素輸出水平并且應用病人攝取餐飯之后的一段第一時間段。17.根據權利要求16所述的方法，還包括如下步驟：接收第二和第三增益因數，所述第二和第三增益因數已經基于與病人相關的歷史數據被計算出，所述方法還包括如下步驟：將第二增益因數應用于預測的胰島素輸出水平；以及當第一時間段過去并且當病人的血糖水平低于預定的葡萄糖閾值時，將第三增益因數應用于預測的胰島素輸出水平。18.根據權利要求15至17中任一項所述的方法，還包括如下步驟：接收將被攝取的餐飯的指示，其中所述應用測量出的血糖水平的步驟還包括將所述指示應用至胰島素分泌計算模型，以預測病人的胰島素輸出水平。19.根據權利要求18所述的方法，還包括如下步驟：基于測量出的血糖水平和將被攝取的餐飯的指示計算餐前胰島素水平；以及使用餐前胰島素水平計算病人缺乏水平和控制信號。20.根據權利要求19所述的方法，其中，將所述被攝取的餐飯的指示還包括表示將被攝取的餐飯的碳水化合物的量的數據。21.根據前述任一項權利要求所述的方法，還包括如下步驟：基于由胰島素泵的胰島素輸出水平估計血漿胰島素濃度來計算反饋胰島素水平；以及使用反饋胰島素水平計算病人缺乏水平和控制信號。22.-種用于控制病人體內的血糖水平的方法，所述方法包括如下步驟：基于與病人相關的歷史數據計算病人的增益因數；測量病人體內的血糖水平；將測量出的血糖水平應用于胰島素分泌計算模型，以預測胰島素輸出水平；以及基于所述增益因數和預測的胰島素輸出水平計算病人胰島素缺乏水平；以及使用病人胰島素缺乏水平作為用于被配置將胰島素泵入病人體內的胰島素泵的控制輸入。23.根據權利要求22所述的方法，其中，所述病人是糖尿病患者。24.根據權利要求15至23中任一項所述的方法，其中，所述胰島素分泌計算模型是胰腺的β細胞計算模型。25.根據權利要求15至24中任一項所述的方法，其中，所述測量出的血糖水平由從皮下血糖傳感器、靜脈血糖傳感器和非侵入血糖傳感器組成的群組中選出的血糖傳感器來測量。26.-種用于確定用以控制如權利要求1至11中任一項所述的裝置的一個或多個增益因數的方法，包括如下步驟：基于與病人相關的歷史數據計算一個或多個增益因數，以及經由所述裝置的使用者輸入端來引入所述一個或多個增益因數。27.根據權利要求26所述的方法，還包括如下步驟：計算用于病人攝取餐飯之后的第一時間段的第一增益因數。28.根據權利要求27所述的方法，還包括如下步驟：計算用于當病人的血糖水平等于或高于預定葡萄糖閾值時的第二增益因數；以及計算用于當第一時間段過去并且當病人的血糖水平低于預定的葡萄糖閾值時的第三增益因數。29.根據權利要求28所述的方法，其中，所述第二和第三增益因數與第一增益因數成比例。30.根據權利要求26至29中任一項所述的方法，其中，基于歷史數據和胰島素分泌計算模型計算所述增益因數。31.根據權利要求30所述的方法，其中，所述胰島素分泌計算模型是胰腺的β細胞計算模型。32.根據權利要求26至31中任一項所述的方法，其中，所述增益因數基于病人的歷史測量血糖水平而被計算出。33.根據權利要求26至32中任一項所述的方法，其中，通過基于給定葡萄糖特性中預定時間段上的歷史數據最小化預測的胰島素輸出水平價值函數來計算增益因數中的至少一個。35.根據權利要求26至34中任一項所述的方法，還包括計算由歷史數據和一組葡萄糖特性確定的一組增益因數。36.-種包括計算機指令的計算機可讀介質，當在處理器上被執行或者被處理邏輯執行時，所述計算機指令實施根據權利要求15至25中任一項所述的方法。37.-種計算機可讀介質，包括存儲在其上的計算機指令，當在計算機或處理器上被執行時，所述計算機指令實施根據權利要求26至35中任一項所述的方法。【文檔編號】G06F19/00GK104054081SQ201280050194【公開日】2014年9月17日申請日期:2012年8月10日優先權日:2011年8月12日【發明者】克里斯特弗·圖馬佐,潘泰利斯·喬治烏,波·埃雷羅·維納,卡爾文·西姆申請人:基因奧尼克斯有限公司