專利名稱：對拉伸分子動力學模擬中拉伸方向優化的方法及裝置的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種對拉伸分子動力學模擬中優化拉伸方向的方法及 裝置，適用于分析配體與受體間的相互作用、配體誘導蛋白質的構象 變化、配體和受體的選擇性結合與最優結合路徑的判定。
背景技術：
分子動力學模擬(Molecular Dynamics Simulation) (Rahman, A. and F. H. Stillinger (1971). "Molecular dynamics study of liquid water." J Chem Phvs 55(7): 3336-3359)是在研究生物大分子結構和 功能關系中應用最為廣泛的一種計算模擬方法。分子動力學模擬是用 計算機模擬由原子核和電子所構成的多粒子體系中原子核的運動過 程，其中每一個原子核被視為在全部其他原子核和電子所提供的經驗 勢場作用下按牛頓定律運動，得到體系隨時間變化的結構信息和計算 體系的動力學或熱力學性質。盡管計算機技術的發展使動力學模擬時 間尺寸得到延伸，最初的模擬只涉及真空里的單個分子，比如原始的 牛胰島素抑制劑模擬只包含大約500個原子(McCammon，丄A., B. R. Gelin， et al. (1977). "Dynamics of folded proteins." Nature 267(5612): 585-590)，而今天模擬包含有104—106個原子的體系是很平常的，并 且，模擬的目標正從研究分子和超分子體系向細胞水平發展。目前已 經開始用分子動力學方法模擬蛋白質聚合物等復雜生物體系，如對乙 酰膽堿受體(Law, R.丄，R. H. Henchman, et al. (2005). "A gating mechanism proposed from a simulation of a human ot7 nicotinicacetylcholine receptor." Proc Natl Acad Sci U S A 102(19): 6813-6818 )、 ATP合酶(Dittrich, M.， S. Hayashi, et al. (2003). "On the mechanism of ATP hydrolysis in FTATPase." Biophvs J 85(4): 2253-2266)和核糖體等構象變化進行分子動力學模擬；另一方面，最 初的牛胰島素模擬時間尺度也只有9.2皮秒(1 ps = 10-12 s ),而現代的模擬時間尺度都是在10納秒(1 ns = 10-9 s)的數量級上(Xu, Y.， F.丄 Barrantes， et al. (2005). "Conformational dynamics of the nicotinic acetylcholine receptor channel: a 35-ns molecular dynamics simulation study." J Am Chem Soc 127(4): 1291-1299),甚至在1998年報道了對蛋白質折疊途徑的微秒級(1 = l(T6 s)的分子動力學模 擬(Heymarm， B. and H. GrubmOller (2000). "Dynamic force spectroscopy of molecular adhesion bonds," Phvs Rev Lett 84(26): 6126-6129)。然而盡管計算機技術的發展使得動力學模擬的時間尺寸 得到延伸，但是目前計算動力學模擬的主要挑戰仍然來自時間尺度的 巨大差異，例如我們所感興趣蛋白質的折疊和配體受體相互作用的時 間范圍從微秒到秒，而我們現在進行的模擬時間主要在納秒范圍。為了 在兩者之間架起橋梁，除了從根本上加速計算機技術的發展之外，發 展快速算法和建立新的模擬方法也十分必要。拉伸分子動力學方法 (Steered Molecular Dynamics ， SMD) (Grubmijller， H., B. Heymann， et al. (1996). "Ligand binding: molecular mechanics calculation of the streptavidin-biotin rupture force." Scisnc6 271(5251): 997-999; lsralewitz， B., S. Izrailev， et al. (1997). "Binding pathway of retinal to bacterio-opsin: a prediction by7molecular dynamics simulations." Bioohvs J 73(6): 2972-2979)才莫"l以 原子力顯樣t鏡(Atomic Force Microscope, AFM)單分子操作過程，在分 子動力學模擬過程中沿著給定方向施加一外力(或簡諧勢)于配體或蛋 白質某一部分，加速配體解離或結合(Shen， L,丄Shen, etal. (2003). "Steered molecular dynamics simulation on the binding of NNRTI to HIV畫1 RT." Biophvs J 84(6): 3547-3563; Xu， Y.，丄Shen, et al. (2003). "How does huperzine A enter and leave the binding gorge of acetylcholinesterase Steered molecular dynamics simulations." ^ Am Chem Soc 125(37): 11340-11349; Li， W.， H. Liu, et al. (2005). "Possible pathway(s) of testosterone egress from the active site of cytochrome P450 2B1: a steered molecular dynamics simulation." Drug Metab Disoos 33(7): 910-919; Li， W., H. Uu， et al. (2007). "Possible pathway(s) of metyrapone egress from the active site of cytochrome P450 3A4: a molecular dynamics simulation." Drua Metab Disoos 35(4): 689-96)或蛋白質構象變化的進程。
雖然，眾多拉伸分子動力學模擬應用的例子表明，拉伸分子動力學 模擬為動態研究配體小分子和受體生物大分子的結合或解離過程以及 蛋白質的力學性質提供一種有效可靠的方法，但是，任何一種方法都 不可能是完美無缺，拉伸分子動力學中拉伸速度與原子力顯微鏡實驗 相差甚遠、模擬過程中外力方向固定等這些都需要進一步改進。現已 經有人嘗試發展新的動力學模擬方法克服這些不足之處，例如新發展 的交互式動力學(Interactive Molecular Dynamics, IMD)中，通過分子圖 形的監測，研究者可以在模擬中根據需要不斷改變外力的方向、大小和 作用點(Rapaport， D. C. (1997). "Interactive molecular dynamics."Phvsica A 240(1-2): 246-254; Rapaport， D. C. (1997). "An introduction to interactive molecular-dynamics simulations." Computers in Phvsics "(4): 337-347; Grayson, P.， E. Tajkhorshid' et al. (2003). "Mechan舊ms of selectivity in channels and enzymes studied with interactive molecular dynamics." Biophvs J 85(1): 36~48)。雖然，新的方法在探索和測試配體分子可能的解離通道方面 可以起到積極的作用，但是它們不能精細和連續地模擬配體誘導受體 構象變化等過程，只是依靠研究人員的主觀猜測和人為控制，僅僅是 整個拉伸分子動力學模擬的一部分，必須結合傳統的拉伸分子動力學 做進一步的細致地模擬和檢驗的工作。這些方法只能起到為拉伸分子 動力學模擬做前期輔助的工作，對在拉伸分子動力學模擬開始時拉伸 方向的確定上提供幫助，而并不能替代它。
為了解決在拉伸分子動力學模擬中對初始拉伸方向的猜測和依 賴，同時可以更為客觀準確的找到合理的拉伸方向，盡量降低主觀性 帶來的局限性。我們提出了對拉伸方向進行優化的方法，運用基于信 息熵的多種群遺傳算法(李純蓮，王希誠，et al. (2004)."—種基于信息 熵的多種群遺傳算法."大連理工大學學才艮44(4): 549-593 )來優化拉伸 方向，實現精確而有連續完整的拉伸分子動力學模擬。
細胞色素P450 3A4是肝臟和小腸中含量最豐富的P450酶，也是 人體內最重要的藥物代謝酶之一 (Guengerich， F. P. (1999). "Cytochrome P-450 3A4: regulation and role in drug metabolism." Annu Rev Pharmacol Toxicol 39: 1-17)。但對各種亞型的P450的研 究都表明，這種蛋白結構存在多個可能的解離和結合通道(Cojocaru, V., P.丄Winn, et al. (2007). "The ins and outs of cytochrome P450s."BBA - Gen Subjects 1770(3): 390-401 ),是一種較為理想的研究拉伸 分子動力學模擬結果的對象。本發明通過對P450 3A4與曱吡酮的復合 物晶體結構(如圖1所示)做拉伸分子動力學模擬的比較和分析，在優化 拉伸方向后得到了比使用傳統拉伸動力學模擬更合理的途徑。
發明內容
為更好的實現拉伸分子動力學的模擬，從而達到更加合理的模擬 結果，改變在傳統的拉伸分子動力學模擬中拉伸方向一成不變的模式， 通過在模擬過程中優化拉伸方向，改善主觀選取的初始拉伸方向對模 擬結果帶來的影響。本發明的目的主要是提供一種優化拉伸分子動力 學中拉伸方向的方法，尤其是一種運用基于信息熵的多種群遺傳算法 的優化方法，可以在傳統的拉伸分子動力學基礎上在三維空間中搜索 和優化得到更適合的拉伸方向，通過實時調整拉伸方向進而達到更好 地研究分子構象變化一功能的目的。
為實現該目的，通過模仿自然界的遺傳和進化，釆用遺傳算法可 以自適應地達到全局最優，靈巧地找到最優的拉伸方向。我們在此基 礎上一方面加入信息熵來加快收縮搜索空間，提高計算效率；另一面， 為了提高在空間取樣的多樣性，避免"早熟"，我們又使用了多種群的 理論。這套基于信息熵的多種群遺傳算法(李純蓮，王希誠，et al. (2004). "一種基于信息熵的多種群遺傳算法."大連理工大學學報44(4): 549-593)為我們在拉伸分子動力學模擬中優化拉伸方向提供了良好的 理論保證。具體采用以下步驟
(a)在拉伸模擬的體系中建立優化的數學模型，考慮優化的目標 函數和約束函數，為得到最優化的拉伸方向提供優化模型。(b) 采用優化算法對上述模型進行優化，得到新的拉伸方向r'。(c) 用優化后的r'做為拉伸分子動力學模擬中的拉伸方向，繼續 動力學模擬，直至需要開始新的方向調整，對方程(l)重新進行方向 優化，得到最優方向r。如此循環，直至拉伸模擬結束，整個過程就 可以得到 一條優化拉伸方向后的運動軌跡，為配體的結合/解離等研究 提供更可靠性息和更合理的途徑。本發明的一個優選實施方式主要包括以下步驟l)考慮如下優化模型式中Ix7(r)-xJ(r)l表示配體在新的拉伸方向為r'的作用下，經 過一定的時間步后配體分子的移動距離；新的4立伸方向r'是初始拉伸 方向一和進動角0與章動角^的函數，其中，為保證沿原來方向一的 正半空間搜索，章動角^
(參見圖2)。2)采用遺傳算法優化上述問題。 一方面，整個模擬的系統是由 104-105個粒子(包括溶劑分子)組成，要考慮的自由度數目太多；另一方 面，由于在分子力場里既有共價鍵作用的鍵收縮振動勢能、鍵彎曲振 動勢能、二面角扭曲勢能等，又有非共價-建作用的靜電勢能和范德華 勢能等，要考慮的函數形式太繁雜，所以在如此復雜的條件下用數值 最優化方法很難求解，遺傳算法(Genetic Algorithm, GA)做為一種非數 值算法，通過模仿自然界的遺傳和進化，可以自適應地達到全局最優， 靈巧地找到最優的拉伸方向。max F(x)=《(r)-《(r)一 ；r S ^ S ;r3) 為確保遺傳進化的多樣性采用多種群策略。對于多種群遺傳算 法，要產生任意M個有相同搜索空間(即初始設計空間)的種群Z)(O)， 并求解如下優化問題<formula>formula see original document page 12</formula> (2)4) 為了加速空間的收縮，增加信息熵可以，提高搜索最優解的效率。 由信息熵原理，問題(2)可以轉換為一個帶有信息熵的優化模型<formula>formula see original document page 12</formula>(3)戶， 定義為問題(2)的最優解發生 在第y種群的概率。5) 將多目標優化問題轉化為單目標問題。用解多目標優化問題的加 權系數法，可以把問題(3)轉換成如下單目標問題<formula>formula see original document page 12</formula>其中a和l-a都是權系數。6) 采用最優保留策略，使算法可以更為有效地逼近全局最優解。當 最優種群的搜索空間已經縮減到一個很小的區間(給定的精度)時，中止 整個遺傳過程，即通過上述方法，我們就對拉伸方向運用了基于信息熵的多種群遺 傳算法的優化，為后續的拉伸模擬提供了更合理的方向。另外，本發明還涉及應用本發明上述方法，對拉伸分子動力學模 擬中的拉伸方向進行優化的裝置。即， 一種對拉伸分子動力學模擬中的拉伸方向進行優化的裝置，主要包括(a) 對模擬體系建立數學優化模型，進行數學優化的裝置；(b) 運用非數值的優化算法對上述優化模型進行優化，獲取新的 拉伸方向r'的裝置；(c) 用所得優化后的r'做為拉伸分子動力學模擬中的拉伸方向， 繼續動力學模擬，直至需要開始新的方向調整，重新進行方向優化， 得到最優方向r。直至拉伸模擬結束為止進行循環的裝置。本發明的所述裝置，優選為其特征在于所述進行數學優化的裝 置以如下式(1 )的模型進行優化<formula>formula see original document page 13</formula>式中，||x7(r)-xj(r)l表示配體在新的拉伸方向為r'的作用下，經 過一定的時間步后配體分子的移動距離；而新的拉伸方向r'是初始拉 伸方向 一和進動角0與章動角0的函數。本發明的所述裝置，優選為其特征在于所述獲取新的拉伸方向 r'的裝置所使用的非數值的優化算法為遺傳算法。200810035890.4說明書第9/15頁本發明的所述裝置，優選為其特征在于所述遺傳算法中采用多 種群優化、信息熵的優化、加權系數法優化和最優保留優化。本發明的所述裝置，優選為其特征在于所述多種群優化的模型為下式(2):<formula>formula see original document page 14</formula>(2)其中尸/x)表示適應值函數在第7'種群的最優值；所述信息熵的優化模型為下式(3):<formula>formula see original document page 14</formula>式中，H是信息熵；1，2，...，M)定義為問題(2)的最優解發生 在第y種群的概率；所述信息熵的加權系數法優化模型為下式(4):<formula>formula see original document page 14</formula>其中，a和l-a都是權系數。綜上所述，本發明包括首先，初始選取的拉伸方向做判斷，只有 當拉力達到一定的閾值時，開始對方向進行優化；然后，根據基于信 息熵的多種群遺傳算法，對拉伸方向在三維空間內進行搜索和優化，得到新的優化后的拉伸方向；最后，循環前面兩個步驟，直至拉伸模 擬結束。通過對拉伸方向的優化，在拉伸分子動力學模擬過程中搜索 合理的拉伸方向，改善傳統拉伸分子動力學模擬過程中拉伸方向單一 不變的模式，尋找更加合適的路徑和方式。本發明中發明者基于信息熵的多種群遺傳算法，在傳統的拉伸分 子動力學模擬的方法上，發展了對原來一成不變的拉伸方向的優化的 方法。在優化的過程中，運用的遺傳算法利用多種群策略和基于信息 熵的空間收縮技術，并釆用了最優保留策略。其中，多種群策略可以 確保遺傳進化的多樣性；而信息熵可以增加進化的目的性，加速空間 的收縮，提高搜索最優解的效率。我們的方法應用于研究曱吡酮分子 從細胞色素P450 3A4中解離的模擬中，根據和傳統的拉伸分子動力學 模擬結果比較，發現通過優化拉伸方向對改善解離途徑的模擬有很好 的效果，對改進傳統拉伸分子動力學模擬的結果具有重要意義和良好 的應用前景。
圖1為曱吡酮-P450 3A4復合物結構模型。其中黑色球狀模型為曱 吡酮分子，淺灰色網狀部分為螯合在蛋白內的亞鐵血紅素。圖2為在初始拉伸方向r的正半空間，拉伸方向r經過進動角令 和章動角e兩次變換后得到新的矢量方向r"的示意圖。圖3為相同的系統和條件下，優化拉伸方向后得到的Channel 3' 的拉伸方向(灰色)和原始的Channel 1 (深灰)以及Channel 3 (淺灰) 的拉伸方向的示意圖。圖4為相同的系統和條件下，優化拉伸方向后得到的Channel 3' 的解離軌跡(灰色)和原始的Channel 1 (深灰)以及Channel 3 (淺灰) 的解離軌跡的示意圖。
具體實施方式
基于信息熵的多種群遺傳算法優化拉伸分子動力學模擬中拉伸方 向的方法的建立主要涉及六個步驟1)建立優化模型醒F(x) = |《(r)-《(r)|(l)O他工 2式中||x;;『(r)-x)J(r)l表示配體在新的拉伸方向為r'的作用下，經 過一定的時間步后配體分子的移動距離；新的拉伸方向r'是初始拉伸 方向一和進動角0與章動角^的函數，其中，為保證沿原來方向一的 正半空間搜索，章動角0e[O，2/7i](參見圖2)。2)采用遺傳算法優化上述問題。對于已有的優化模型，需要考慮采用什么優化算法。 一方面，整 個模擬的系統是由104-105個粒子(包括溶劑分子)組成，要考慮的自由 度數目太多；另一方面，由于在分子力場里既有共價鍵作用的鍵收縮 振動勢能、鍵彎曲振動勢能、二面角扭曲勢能等，又有非共價鍵作用 的靜電勢能和范德華勢能等，要考慮的函數形式太繁雜，所以在如此復雜的條件下用數值最優化方法很難求解，遺傳算法做為一種非數值 算法，通過模仿自然界的遺傳和進化，可以自適應地達到全局最優， 靈巧地找到最優的拉伸方向。3) 為確保遺傳進化的多樣性采用多種群策略。為求解如下優化問題<formula>formula see original document page 17</formula> (2)其中巧(x)表示適應值函數在第y種群的最優值。對于多種群遺傳 算法，要產生任意M個有相同搜索空間(即初始設計空間)的種群D(O)， 由設計變量尺寸約束限定。這M個種群各自獨立進行遺傳操作，由于 遺傳演化的隨機性，它們在每代進化中的結果不盡相同，但是它們將 反應出有助于判斷最好解得信息，隨著逐代演化的進行，設計將逼近 最優解。運用這種多種群的策略，不僅在遺傳算法中保證了多樣性， 有利于找到全局最優解，避免過早收斂；而且，具備了粗粒度并行算 法的思想。4) 為了加速空間的收縮，增加信息熵可以，提高搜索最優解的效率。由信息熵原理，問題(2)可以轉換為一個帶有信息熵的優化模型<formula>formula see original document page 17</formula> (3)式中//是信息熵；乃(/、 1,2,…，均定義為問題(2)的最優解發生在 第j'種群的概率。5) 將多目標優化問題轉化為單目標問題。用解多目標優化問題的加權系數法，可以把問題(3)轉換成如下單 目標問題<formula>formula see original document page 18</formula>(4)其中a和1 - a都是權系數。問題(4)的解乃可以很容易的得到<formula>formula see original document page 18</formula>(5)式中"(l-")/" (6) ^為擬權系數。式(l-乃)就是改進遺傳算法中的空間收縮系數。當最優解落在第y個種群中，那么(1-/7/) = 0成立，它的搜索空間不再收縮。6) 采用最優保留策略，使算法可以更為有效地逼近全局最優解。 初始搜索空間既為設計空間D(O),在遺傳迭代時，每個種群的搜索空間根據下面的公式進行收縮。<formula>formula see original document page 19</formula>其中&(/0和&(/O分別是設計變量/在第《代的取值上界和下界； <(尺)是在第/個種群中最優個體的設計變量/的值。我們使用本實驗室已發表的文獻(Li， W., H. Liu， et al. (2007). "Possible pathway(s) of metyrapone egress from the active site of cytochrome P450 3A4: a molecular dynamics simulation." Drug Metab Disoos 35(4): 689-96)中的曱吡酮從細胞色素P450 3A4中解離的體系，運用本發明和傳統拉伸分子動力學的結果做了比較。在上述 文獻中， 一共提出了 3個可能的拉伸方向，分別對應3個可能存在的 不同解離通道，記為Channel 1， Channel 2和Channel3。其中沿方向2 拉伸模擬失敗，說明Channel 2不存在，剩下的兩個方向都解離模擬成 功，不過經過分析和對比，Channel 1明顯要優于Channel 3。我們分別選用不合理的方向3和失敗的方向2做為起始方向，進 行拉伸模擬和方向優化，分別得到兩條拉伸方向優化后的運動軌跡， 分別記為Channel3'和Channel 2'。如圖3(拉伸方向示意圖)和圖4(解 離軌跡示意圖)所示，雖然初始時刻，Channel 3'和Channel 3的方向 相同，可是4艮快經過基于信息熵的多種群遺傳算法的優化后，它的方 向大幅轉向Channel 1，其后根據圖3可以看出，Channel 3'的拉伸方向 經過多次優化后(其方向顯示為折線)，仍然整體上和Channel 1的拉 伸方向大致保持平行。由解離軌跡圖可以更加明顯地看出，Channel 3' 和Channel 1基本一致。此外，由原本失敗的方向2，經過不斷優化調 整，也找到了一個出口 ，并且和綜述性文獻(Cojocaru， V., P.丄Winn， etal. (2007). "The ins and outs of cytochrome P450s." BBA - Gen Subjects 1770(3): 390-401)所列出的一可能的出口中的一個是相同的。本發明中我們在使用Gromacs程序包 (Berendsen, H.丄C.， D. van der Spoel， et al. (1995). "GROMACS: a message-passing parallel molecular dynamics implementation." Comput Phvs Commun 91"-3): 43-56)，對拉伸動力學模擬的體系與參數和原始文 獻(U， W., H. IJu, et al. (2007). "Possible pathway(s) of metyrapone egress from the active site of cytochrome P450 3A4: a molecular dynamics simulation." Drug Metab Disuos 35(4): 689-696)完全一樣； 在用遺傳算法進行優化時，相關參數選取如下交叉率取為0.2-0.6, 優選取0.4，變異率為0.05-0.2，優選取O.l,種群數取為2-16，優選取 4，其中每個種群有4-16個，優選8個個體。以上對本發明的在模擬曱吡酮從細胞色素P450 3A4中解離的當前 優選的實施方式進行了說明。本發明不僅僅局限于以上實施例，我們 認為考察本文提出的對拉伸分子動力學模擬中拉伸方向的優化的方法 后將會對本領域技術人員提示其他的修改、變形和改變。因此，所有這些修改、變形和改變均認為落入由所附權利要求所限定的本發明的 保護范圍內。
權利要求
1. 一種對拉伸分子動力學模擬中拉伸方向優化的方法，主要包括以下步驟(a)對模擬體系建立數學優化模型的步驟；(b)運用非數值的優化算法對上述優化模型進行優化，得到新的拉伸方向rt的步驟；(c)用所得優化后的rt做為拉伸分子動力學模擬中的拉伸方向，繼續動力學模擬，直至需要開始新的方向調整，重新進行方向優化，得到最優方向rt′，如此循環，直至拉伸模擬結束的步驟。
2、 根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述數學優化模型 為如下式(1 )' 式中，|x7(r)-xg(r)l表示配體在新的拉伸方向為rf的作用下，經 過一定的時間步后配體分子的移動距離；而新的拉伸方向r'是初始拉 伸方向,和進動角0與章動角^的函數。
3、 根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述非數值的優化 算法為遺傳算法。
4、 根據權利要求3所述的方法，其特征在于所述遺傳算法中采 用多種群優化、信息熵的優化、加權系數法優化和最優保留優化。
5、 根據權利要求4所述的方法，其特征在于max F(x沖7(r)-《(r: 一；r S - ^ ;r所述多種群優化的模型為下式(2):min —F乂x)，y' = 1，2，.，"M ……(2)其中F/x)表示適應值函數在第y種群的最優值； 所述信息熵的優化;f莫型為下式(3):min - Z/^F(x)戶iA ……(3)min戶i戶i式中，/f是信息熵；乃(/= 1,2,...，M)定義為問題(2)的最優解發生 在第y種群的概率；所述信息熵的加權系數法優化模型為下式(4):min -(卜"g^F(x)-"J^ln;^)=i 乂=1其中，a和l-a都是權系數。
6、 一種對拉伸分子動力學模擬中的拉伸方向進行優化的裝置，主 要包括(a) 對模擬體系建立數學優化模型，進行數學優化的裝置；(b) 運用非數值的優化算法對上述優化模型進行優化，獲取新的 拉伸方向r'的裝置；(c)用所得優化后的rM故為拉伸分子動力學模擬中的拉伸方向， 繼續動力學模擬，直至需要開始新的方向調整，重新進行方向優化， 得到最優方向直至拉伸模擬結束為止進行循環的裝置。
7、 根據權利要求6所述的裝置，其特征在于所述進行數學優化的裝置以如下式(1 )的模型進行優化max F(X)-|《(r)-《'(r)!-……(1 ). 2式中，Ix;;『(r)-xJ(r)l表示配體在新的拉伸方向為r'的作用下，經 過一定的時間步后配體分子的移動距離；而新的拉伸方向r'是初始拉 伸方向,和進動角^與章動角0的函數。
8、 根據權利要求6所述的裝置，其特征在于所述獲取新的拉伸 方向r'的裝置所使用的非數值的優化算法為遺傳算法。
9、 根據權利要求8所述的裝置，其特征在于所述遺傳算法中采 用多種群優化、信息熵的優化、加權系數法優化和最優保留優化。
10、 根據權利要求9所述的裝置，其特征在于 所述多種群優化的模型為下式(2):min — 巧(x)J = 1 ，2，…,M ……(2)其中F/x)表示適應值函數在第_/種群的最優值； 所述信息熵的優化;漠型為下式(3):<formula>formula see original document page 5</formula>式中，//是信息熵；乃.(/= 1，2,..., M)定義為問題(2)的最優解發生在第y種群的概率；所述信息熵的加權系數法優化模型為下式(4):<formula>formula see original document page 5</formula>(4)其中，a和l-"都是權系數。
全文摘要
本發明提供一種通過對拉伸分子動力學中拉伸方向進行優化的方法，對我們分析配體與受體間的相互作用、配體誘導蛋白質的構象變化、配體和受體的選擇性結合與最優結合路徑的判定，都提供了支持。首先，初始選取的拉伸方向做判斷，只有當拉力達到一定的閾值時，開始對方向進行優化；然后，根據基于信息熵的多種群遺傳算法，對拉伸方向在三維空間內進行搜索和優化，得到新的優化后的拉伸方向；最后，循環前面兩個步驟，直至拉伸模擬結束。通過對拉伸方向的優化，在拉伸分子動力學模擬過程中搜索合理的拉伸方向，改善傳統拉伸分子動力學模擬過程中拉伸方向單一不變的模式，尋找更加合適的路徑和方式。
文檔編號G06F19/00GK101251866SQ200810035890
公開日2008年8月27日 申請日期2008年4月10日 優先權日2008年4月10日
發明者劉信力, 王希誠, 蔣華良 申請人:中國科學院上海藥物研究所;大連理工大學